MİGREN HASTALARI YİNE Mİ KANDIRILIYOR?

Bilimsel Yazılar

Prof. Dr. F. Cankat Tulunay, Avrupa Baş Ağrısı Federasyonu Kurucu ve yönetim kurulu üyesi (1990-2005), 2. Başkanı (1996-1998),  Türk Baş Ağrısı  Derneği kurucusu ve başkanı (1990-2011), International Consortium for Headache Guidelines üyesi (1997-2000), Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Baş Ağrısı Merkezi Kurucu üyesi

Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), erişkinlerde auralı veya aurasız migrenin akut tedavisi için ilk oral kalsitonin geni ile ilişkili peptid (CGRP) reseptör antagonisti olan Ubrelvy'i (ubrogepant ; Allergan ) onaylamıştır. Ruhsat verilmesinde Ubrelvy'nin etkinliğini, güvenliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendiren iki faz 3, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmalar ( ACHIEVE I ve ACHIEVE II ) rol oynamıştır. Her iki çalışmada da,ilaç alındıktan 2 saat sonra  baş ağrısı geçen hastaların yüzdesi, Ubrelvy ile tedavi edilen hastalarda plasebo alanlara göre anlamlı olarak daha fazla bulunmuştur. Yan etki yönünden ise en sık rastlanan reaksiyonlar bulantı ve uykusuzluk olmuştur.. 

BU İLAÇ NEDİR?

CGRP 30 sene önce keşfedilmiş 37 amino asitli bir nöropeptiddir.Alfa ve beta olmak üzere iki CGRP vardır. CGRP çok güçlü bir vazolilatör (damar genişletici) olup kalp- damar sistemi ve yara iyileşmesi (doku hasarı önleme) gibi bir çok fizyolojik ve patolojik durumda koruyucu yol oynar. CGRP nin artrit, cilt bozuklukları, diyabet ve obesite gibi bir çok durumdaki rolü henüz tam olarak bilinmemektedir. CGPR santral ve periferik sinir sisteminde yaygın olarak dağılmıştır. Beyinde özellikle nöropeptid sentezinin önemli bölgelerinden trigeminal gangliyon ve spinal  DRG (arka kök gangliyonları) de bulunmaktadır. Perivasküler sinirlerde bulunan CGRP vazodilatör (damar gevşetici) etki sebebi ile kalp-damar sisteminde önemli rol oynar. Perivasküler sinirler plazma CGRP’in ana kaynağıdır ve bazı hipertansiyon vakalarında CGRP eksikliği tesbit edilmiştir. Gebelik, bazı flushing sendromları, böbrek diyalizi, bazı kalp-damar bozukukları ve migren gibi durumlarda CGRP kana salıverilirse de genellikle plazma CGRP seviyesi düşüktür. Plazmadaki CGRP büyük ihtimalle perivasküler sistemden aşırı sızan peptiddir. Trigeminal sistemde yoğun perivasküler innervsyon olup migren ve subaraknoid kanama sırasında aşırı CGRP salıverildiği düşünülürse de bu konuda henüz kesin bir bilgi yoktur. Bir damar hastalığı olan Raynaud hastalığında CSRP iyileşmeye sebep olur, antagonistlerinin ise bu hastalıkta ne yapacağı bilinmemektedir. CGRP nin nöron dışı immün hücrelerde de (makrofaj, mononükleer hücreler gibi) yapılmaktadır. Bunların da kesin fonksiyonları bilinmemekle beraber damar (endotel) hasarını önlemekte önemli rolleri olduğu gösterilmiştir. CSRP nin ciltte de bulunduğu ve hasarlı cilt iyileşmesini sağladığı hakkında son senelerde ciddi araştırmalar gittikçe artmaktadır.

Yapılan bir çok araştırma CGPR’ın kalbi koruyucu etkisi olduğunu, kalp kası ve koroner damarlarda bulunduğunu göstermiştir. GCRP geni çıkartılmış farelerde iskemi/reperfüzyon  sonucu kalp kasında ciddi hasar ortaya çıkmaktadır. Benzer sonuçlar CGRP reseptöelerinin blokajı sonucu da ortaya çıkmıştır.

MİGREN VE CGRP

Migren nöbetleri sırasında beyin damarlarında CGRP seviyesi artar ve insanlara i.v. CGRP zerk edilirse migren benzeri baş ağrısına sebep olur. Bu sebeple CGRP antagonistleri migren ağrılarında etkili bir ajandır (!!!!). Miyokard infarktüsü ve sepsis sırasında da plazma CGRP kalbi korumak için yükselir. Özellikle periferik damarlarda vazospazm olan Reynaul hastalığında CGRP verilmesi periferik damarlarda genişlemeye sebep olur ve yara iyileşmesine sebep olur, CGRP antagonistleri ise aksi yönde etki eder yani hastalığı şiddetlendirir. Migren fizyopatolojisindeki teorilerden birisi trigeminal duyu nöronlarında migren nöbeti sırasında damarlarda genişleme ve nörojenik inflamasyon gelişmesidir. Bu sebeple hastalara CGRP antaonisti verilirse migren nöbetleri iyileşir!!!.. Merck firması tarafından geliştirilen TELCAGEPANT önce migrende koruyucu tedavi için denedi ve Faz III çalışmasında karaciğer hasarına sebep olduğu için araştırma durduruldu ise de ilaç sanayii benzer molekülleri sentez etmeye devam etti.

FDA tarafından ilk onaylanan CGRP monoklonal antikoru Amgen-Novartis’in erenumab’ı (AİMOVİG) dır. Bu ilaç ayda 1 kere cilt altına 70-140 mg zerkedilmekte ve aylık nöbet sayısında 1 veya 2 gün azalmaya sebep olmakta ve senelik 6.900 dolar bedele sebep olmakta. Bu sebeple İngiltere de NICE bu ilacın bedelinin ödenmemesine karar verdi. Ayda 1 nöbetin önlenme maliyeti 3.300 TL! Bu da hastaların ancak % 16-18’inde (plasebodan fark) ortaya çıkmakta…

Ruhsat alan ikinci monoklonal antikor  TEVA firmasının fremanezumab (AJOVY) dır. Bu ilaç ta ayda 15-20 nöbet geçiren hastalarda ancak 1-3 nöbeti hastaların bir kısmında önlemekte.. NICE kutusu 750 dolar olan bu ilaç için kararını Nisan 2020 de verecek.

FDA tarafından onaylanan 3. Proflaktik CGRP monoklonal antikor Lilly firmasının ait galcanezumab (EMGALİTY) dir. Bu da ayda 1-2 nöbeti önlemek için 500-600 dolara satılmakta. NICE önümüzdeki ay bu ilaç hakkında geri ödenip ödenmemesi hakkında karar verecek.

FDA in onay verdiği son ilaç ALLERGAN  firmasına ait CGRP antagonisti ubrogepant (UBRELVY) diğerlerinden farklı olarak akut migren nöbetlerinin tedavisi için ruhsat almıştır. ABD de henüz fiyatı açıklanmayan bu ilacın ayda 8 migren nöbetine kadar kullanılması tavsiye ediliyorsa da etkisi şüpheli olup henüz tüm yan etkileri bilinmemekte. Akut migren tedavisinde henüz ruhsat almamış Rimegepant, BHV-3500 gibi ilaçlar da pastadan paylarını almak için beklemekte (bu ilacın 75 mg’ı ile 650 mg’ı arasında etkenlik yönünden fark bulunamamıştır). Ubrelvy’nin FDA onayından geçen prospektüsüne göre 50 ve 100 mg dozlar arasında etki yönünden anlamlı bir fark yoktur. İlaç alanların ancak %7.4 (50 mg)-%9.4 (100 mg) sinde ağrı tam olarak geçmiştir. Plasebodan farklı olarak hastaların ancak %10-12 sinde ağrı hafiflemiştir. Her ne hikmet ise hastaların %98 inde hemen hiçbir yan etki gözlenmemiştir (!). Migren konusunda dünyadaki en önemli uzmanlardan birisi olan Tfelt Hansen:’’İstatistiksel olarak anlamlı olmalarına rağmen bu ilaçlar ve plasebo arasındaki küçük farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu şüphelidir. Anlamlılığın gösterisi olan P değerleri denemeye katılan hasta sayısı ile ilgilidir. Büyük klinik çalışmalarda klinik olarak anlamlı olmayan küçük farklılıklar istatistiksel olarak anlamlılığa ulaşabilir. Hastaların ve doktorların araştırma sonuçlarının klinik değerlendirmesi için aktif ilaç ile plasebo arasındaki farkın yüzde değerini yani TERAPÖTİK KAZANCIN değerlendirilmesi ve bu değerin güven aralığı ile belirtilmesidir.( Örneğin aktif ilaç hastaların %15’inde plasebp %9’unda etkili ise tedavi kazancı %6 (+3-%10) dır. Yüz hastadan altı tanesi bu tedaviden fayda görmüştür.). Klinik olarak ilacın etkisini değerlendirmek için kullanılan diğer bir ölçüt NNT dir (number needed to treat, tedavi için gerekli hasta sayısı).  Örneğin rimegepant ın %95 güvenlik sınırı %0.5-%9 dur. NNT basitçe terapötik kazancın karşıtıdır (reciprocal). Bu örnekte NNT 1/0.05 veya 20 dir. Bu bir kişinin 2 saatte ağrısız sonuca ulaşabilmesi için 25 kişinin 75 mg rimegepant ile tedavi edilmesi gerektiğini gösterir (NNT ne kadar küçükse ilaç o kadar etkilidir, NNT büyükse ilaç etkisizleşir). Ubrogepant ve rimegepant ‘ın triptanlardan ve basit ağrı kesicilerden çok daha az etkili açıkça görülmektedir. Triptanlara göre güvenlik ve tolerans avantajları tamamen spekülatif olup sadece migrenlilerin çok az kısmı için işe yarar (The Emperor’s New Gepants: Are the Effects of the New Oral CGRP Antagonists Clinically Meaningful? Peer Tfelt-Hansen, MD, DMSc; Elizabeth Loder, MD, MPH, Headache 2 019;59:113 -117 )

ÇEŞİTLİ MİGREN İLAÇLARININ 2 SAATEKİ AĞRISIZ HASTA ORANI (TERAPÖTİK KAZANÇ) (Tfelt Hansen, 2019)

UBROGEPANT                 %6-9

RIMEGEPANT                   %5-8

PARASETAMOL                %8

ASPİRİN                             %13

DİKLOFENAK                    %14

SUMATRİPTAN                %16-21

ELETRİPTAN                    %26

RİZATRİPTAN                   %32

TECAGEPANT                  %17

AKUT MİGREN  NÖBETLERİNDE FAZ 3 ÇALIŞMALARI (en yüksek dozlar)/ Firma bilgisi

İLAÇ                               UBRELVY                 ZYDIS ODT                        REYVO   

                          

ARAŞTIRMA                  ACHIEVE1                303                SPARTAN          SAMURAİ

2024 BEKLENEN

SATIŞ MİLYON $            302                             897                                           317     

DOZ                             100 mg                       75 mg                    200 mg          200 mg 

                 

2 saatte ağrısız

hasta yüzdesi         9.4             10.3                  17.5                  16.

Ubrelvy: CGRP antagonisti, ZYDIS ODY: CGRP antagonist, REYVOW: 5-HT1F agonist

 

Bütün bu bulgular CGRP nin vücutta çok önemli rolleri olduğunu ve bunun etkilerinin UBRELVY gibi ilaçlarla önlenmesinin özellikle uzun vade de ne gibi yan etkiler çıkartacağı bilinmemekte, bekle-gör politikası uygulanarak belki binlerce kişinin zarar görmesine yol açılacaktır. CGRP nin henüz vücuttaki rolleri tam olarak bilinmemesine rağmen kan basıncından, kalp fonksiyonlarına kadar birçok olayda önemli rolü olduğu bilinmekte. Buna rağmen bu ilaçlarla CGRP’nin etkilerinin hemen hemen hiçbir yan etki ortaya çıkartmadığını iddia etmek ancak ilaç sanayiinin yapacağı bir iştir. Her ne kadar ilaç firmalarının paralı yandaşları bu ilaçları göklere çıkartsa da ilaçların yetki kadar etkisi olmadığı ve bu ilaçların migrenlileri iyileştirmekten çok ilaç firmalarını zengin edeceği çok açıktır. İlaçlar henüz Türkiye de piyasaya çıkmadan ilaç firmaları bunların reklamlarını çeşitli kongre ve simpozyumlarda yapmakta ve doktorlar için beyin yıkama kampanyalarına başlamışlardır. Yakında basın ve TV lerde de bunları meth eden yazı ve programları görmeye hazır olun! SGK gibi parası bol kurumlara tavsiye edilir!!!!!

Bu konuda daha fazla bilgi için:

Handbook of Clinical Neurology, vol.138, 2016

https://www.sciencedirect.com/topics/psychology/calcitonin-gene-related-peptide