PARASETAMOL ZARARLI MI?
Gebelikte Parasetamol (Asetaminofen) Kullanımı ve Çocuklarda Nörogelişimsel Bozukluklar: Kanıta Dayalı Bir Risk Değerlendirmesi
Chittaranjan Andrade, MD, J Clin Psychiatry 2025;86(4):25f16187
Özet
2025 yılında ABD yönetiminin gebelikte asetaminofen kullanımına ilişkin yaptığı açıklamalar ile FDA’nın etiket değişikliği sürecini başlatması, parasetamolün gebelikte güvenliği konusunu yeniden gündeme taşımıştır. Bu makale, parasetamol kullanımının otizm spektrum bozukluğu (OSB), dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ve entelektüel yetersizlik (ID) gibi nörogelişimsel bozukluklarla ilişkilendirildiği gözlemsel çalışmaların yöntemsel sınırlılıklarını irdelemekte; risk büyüklüğünü, confounding etkilerini, kardeş karşılaştırmalı analizlerin önemini ve alternatif açıklamaları değerlendirmektedir. İsveç ve Japonya’da yürütülen iki büyük nüfus temelli çalışma, gebelikte parasetamol kullanımının ayarlanmış hazard oranlarını minimal düzeyde artırdığını, ancak kardeş analizlerinde bu ilişkinin tamamen kaybolduğunu göstermektedir. Bulgular, parasetamolün riskin nedeni değil, altta yatan genetik ve çevresel faktörlerin bir göstergesi olduğunu düşündürmektedir. Parasetamol halen gebelikte en güvenli analjezik-antipiretik seçenektir ve klinik kararlar, kanıta dayalı bilgiye ve suçlayıcı olmayan bir ortak karar alma yaklaşımına dayanmalıdır.
Giriş
Asetaminofen (parasetamol), gebelikte en sık kullanılan analjezik ve antipiretik ilaçtır. Son yıllarda bazı gözlemsel çalışmalar, gebelikte asetaminofen kullanımının çocuklarda OSB, DEHB ve ID gibi nörogelişimsel bozukluklarla ilişkili olabileceğini öne sürmüştür. Bu bulguların ardından ABD Başkanı ve Sağlık Bakanlığı tarafından yapılan açıklamalar, konuyu bilimsel tartışmanın ötesine taşıyarak toplumsal ve politik bir mesele hâline getirmiştir.
FDA 2025 yılında asetaminofen ürünlerinde “gebelikte kullanım ile nörogelişimsel bozukluklar arasında olası ilişki” ifadesinin incelenmesi için etiket değişikliği süreci başlatmış; ancak aynı açıklamada nedensel bir ilişki kurulamadığını, verilerin çelişkili olduğunu ve konunun “devam eden bilimsel tartışmanın bir parçası" olduğunu vurgulamıştır.
Bu makalenin amacı, gebelikte asetaminofen kullanımına ilişkin risk tartışmasını bilimsel dayanaklarıyla birlikte ele alarak gözlemsel çalışmaların sınırlılıklarını, mutlak risk artışının büyüklüğünü, confounding etkilerini ve nedensellik iddialarının geçerliliğini değerlendirmektir.
Gebelikte Asetaminofen Kullanımının Yaygınlığı
Büyük doğum kohortlarının verileri, gebelikte parasetamol kullanımının yüksek prevalansına işaret etmektedir:
- MotherToBaby (ABD): %62
- First Baby Study (ABD): %42
- Danimarka Ulusal Doğum Kohortu: %56
- Japonya: %40
Bu veriler, dünya genelinde gebeliklerin yaklaşık yarısının parasetamole maruz kaldığını göstermektedir. Buna rağmen nörogelişimsel bozuklukların toplumdaki prevalansı düşük seyretmektedir; bu durum nedensellik iddialarını zayıflatan önemli bir gözlemdir.
Otizm Prevalansındaki Artışın Gerçekliği
OSB prevalansında son 40 yılda görülen ~170 kat artış büyük ölçüde:
- Tanı kriterlerinin genişlemesi,
- Tanısal farkındalığın artması,
- Tarama programlarının yaygınlaşması,
- Kız çocuklarında artan tanı oranları,
- Tanımın infantile autism’den ASD’ye genişlemesi
gibi metodolojik faktörlerden kaynaklanmaktadır. Bu nedenle “otizm salgını” söylemi bilimsel zeminden yoksundur.
İki Büyük Popülasyon Temelli Çalışma: İsveç ve Japonya
1. İsveç Ulusal Kohort Çalışması (1995–2019)
- 2.48 milyon çocuk değerlendirilmiştir.
- Parasetamole maruz kalan çocuklarda OSB/DEHB/ID riskinde küçük artışlar görülmüştür (HR ≈ 1.05–1.07).
- Sibling (kardeş) analizlerinde tüm ilişkiler tamamen kaybolmuştur.
Bu bulgular, görülen ilişkinin ilacın etkisinden ziyade kardeşlerin paylaştığı genetik ve çevresel risk faktörlerinden kaynaklandığını düşündürmektedir.
2. Japonya Ulusal Kohortu (2005–2022)
- 217.602 çocuk incelenmiştir.
- Propensity-match analizleri küçük risk artışları bildirmiş olsa da,
- Kardeş analizlerinde istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamış,
- Tanı algoritmaları uygulandığında tüm ilişkiler kaybolmuştur.
Bu çalışma, metodolojik sorunlar nedeniyle ASD insidansının aşırı yüksek raporlandığı alt analizler içerse de, daha güvenilir ölçütlere göre ilişki bulunmamaktadır.
Mutlak Risk Artışının Çok Küçük Olması
İsveç verilerine göre ayarlanmış mutlak risk artışları:
- OSB: %0.09 (≈ 1/1.100)
- DEHB: %0.21 (≈ 1/475)
- ID: %0.04 (≈ 1/2.500)
Bu oranlar, güçlü bir risk faktöründen beklenen büyüklüklerin çok altındadır.
Confounding: Asıl Risk Asetaminofen Değil, Endikasyondur
Parasetamol ihtiyacını doğuran klinik durumlar (ateş, enfeksiyon, inflamasyon, ağrı, migren):
- NDD riskini artırabilen,
- Genetik yatkınlıkla ilişkili,
- Sosyoekonomik stresörlerle ilişkili durumlardır.
Dolayısıyla asetaminofen, riskin nedeni değil, riskin biyolojik ve çevresel yükünü gösteren bir belirteç olabilir.
E-value hesaplamaları, çok zayıf bir confounder’ın bile HR değerini 1.00’a indirebileceğini göstermektedir.
Kardeş Analizlerinin Gösterdiği: Paylaşılan Genetik + Ortak Çevre
Her iki çalışma da kardeş karşılaştırmalarında riskin tamamen kaybolduğunu göstermiştir. Bu bulgu güçlüdür; çünkü: Asetaminofen kullanımı ile NDD arasındaki ilişki,
ilacın etkisinden değil, paylaşılan genetik risk ve ortak çevresel faktörlerden kaynaklanmaktadır.
Anne–Baba Kullanımlarının Gebelik Dışı Dönemlerde de Riskle İlişkili Olması
- Parasetamolün doğum sonrası kullanımının DEHB ile ilişkili olması,
- Babanın gebelik öncesi parasetamol kullanımının benzer risk artışı göstermesi,
ilacın değil, ailesel genetik riskin ve NDD ile ilişkili fenotiplerin belirleyici olduğunu düşündürür.
Diğer Analjeziklerle Benzer Risk Artışı
İsveç çalışması:
- Aspirin
- NSAID’ler
- Opioidler
- Antimigren ilaçlar
hepsinin OSB/DEHB riskini benzer büyüklükte artırdığını göstermiştir.
Bu durum, ilacın değil:
✔ maternal hastalığın kendisinin
✔ inflamatuvar süreçlerin
risk yarattığını göstermektedir.
Parasetamolden Kaçınmanın Mantıksız ve Zararlı Olması
- Ateşin tedavi edilmemesi intrauterin riskleri artırabilir.
- NSAID veya opioid kullanımı parasetamolden çok daha tehlikelidir.
- Kadınların suçlanması ve gereksiz kaygı oluşturulması ciddi bir etik sorundur.
Asetaminofen Yasaklanırsa NDD Oranları Düşer mi?
- İlişki nedensel değildir.
- Tedavi edilmeyen ateş ve ağrı fetal riski artırır.
- Alternatif ilaçlar daha risklidir.
- Çoklu risk faktörleri tek bir faktörün çıkarılmasını anlamsız kılar.
Sonuç
Mevcut kanıtlar, gebelikte asetaminofen kullanımının çocuklarda nörogelişimsel bozukluk riskini çok küçük düzeyde ve nedensellikten uzak şekilde artırdığına işaret etmektedir. Kardeş karşılaştırmaları, confounding analizleri ve mutlak risk büyüklüğü, parasetamolün riskin nedeni değil, riskin bir belirteci olduğunu düşündürmektedir.
Parasetamol hâlen gebelikte en güvenli analjezik ve antipiretik ilaçtır. Klinik uygulamalar, bilgiye dayalı ortak karar alma, dengeli risk değerlendirmesi ve suçlayıcı olmayan bir yaklaşım ile yürütülmelidir.
Eylül 2025’te FDA, gebelikte parasetamol (asetaminofen) kullanımına ilişkin yeni bir güvenlik bilgilendirmesi yayımladı. Ajans, bazı gözlemsel çalışmalarda gebelikte parasetamol kullanımının otizm spektrum bozukluğu (OSB) ve dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) gibi nörogelişimsel bozukluklarla “olası bir ilişki” gösterdiğine dair bulgular nedeniyle, ilaç etiketlerinde bu hususa yer verilmesi için süreç başlattığını duyurdu.
Ancak FDA, mevcut kanıtların yorumlanmasında son derece önemli birkaç noktaya özellikle dikkat çekti:
- Mevcut veriler nedensel bir ilişki göstermemektedir.
Gözlemsel çalışmalar ciddi karıştırıcı (confounder) etkenleri dışlayamamaktadır ve bugüne kadarki veri birikimi, gebelikte parasetamol kullanımının doğrudan OSB veya DEHB’ye yol açtığını göstermemektedir. - Karıştırıcı faktörler büyük bir sınırlılık oluşturmaktadır.
Anne adayında ateş, enfeksiyon, inflamasyon, genetik yatkınlıklar ve eşzamanlı ilaç kullanımı (örneğin NSAİİ’ler, opioidler) bildirilen risk artışlarını açıklayabilecek önemli değişkenlerdir. - Geniş ve iyi kontrol edilmiş çalışmalar ilişkileri zayıflatmaktadır.
Yüksek kaliteli kohort çalışmalarının yanı sıra özellikle kardeş karşılaştırmalı tasarımlar, rapor edilen risk artışlarını belirgin şekilde azaltmakta veya tamamen ortadan kaldırmaktadır. - Tıbbi meslek örgütleri klinik uygulama önerilerini değiştirmemiştir.
Kadın doğum, pediatri ve klinik farmakoloji dernekleri mevcut kanıtların, gebelikte parasetamol kullanımına ilişkin mevcut klinik rehberleri değiştirmeye yetecek düzeyde olmadığını vurgulamaya devam etmektedir. - Klinik öneriler aynen geçerlidir:
- Parasetamol, gebelikte ateş ve ağrı tedavisi için hâlâ ilk tercih edilen ilaçtır.
- Kullanım “en düşük etkili doz ve en kısa süre” prensiplerine uygun olmalıdır.
- Gebelikte herhangi bir ilaç kullanılmadan önce bir sağlık profesyoneline danışılması önerilmektedir.