Son zamanlara Sağlık Bakanlığı İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü ve İlaç Danışma Kurul’ları tarihi kararlar alıyorlar. Ümit ederiz ki bu gidiş böyle devam eder ve hastaların ve sosyal sigorta kurumlarının kanını emen tüm ilaçlar gözden geçirilir.
İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü’nün 5 Kasım 2004 günü yayınladığı tebliğ ile nihayet CELEBREX’in hükümdarlığına son verildi. Celebrex'in prospektüsüne ve kutusuna bu ilacın kardiyovasküler toksisitesinin yazılması koşulu getirildi.
Eminiz ki Pfizer yetkilileri sizler bu satırları okurken bir taraftan Sağlık Bakanlığı’nı iknaya (!) uğraşırken, diğer taraftan da New York’tan talimat beklemedeler.
İster inanın ister inanmayın Türkiye’nin aldığı bu onurlu karar diğer ülkelere de örnek teşkil edecektir. Yine eminiz ki her zaman olduğu gibi, Pfizer "bu kararın bilimsel temeli olmadığını ve ilaçlarının kardiyovasküler emniyetinin milyonlarca kişi üzerinde yapılan çalışmalarla kanıtlandığını ileri sürecek" ve “..1998 yılında onaylandığından bu yana, Celebrex, milyonlarca hasta tarafından kullanılmıştır ve süresi dört yıla ulaşan kapsamlı klinik çalışmalarda, kalp ve damar sistemindeki güvenilirliği açısından risk artışını gösteren herhangi bir bulguya rastlanmamıştır..." diyecektir. Hiç bir ülkede böyle bir uyarı olmadığını söyleyecek.
Diğer taraftan da basın bülteni dağıtarak (Pfizer ABD, 18 Ekim 2004) 2005 yılında başlatacağı araştırma ile CELEBREX’in kardiyovasküler riskinin araştırılacağını söyleyecek.
Hani ilacınız çok emniyetli idi? Ölenler beraberinde haşere ilacı mı, yoksa fare zehiri mi içerek ölüyorlar? Bu arada dikkati çekici en önemli nokta bütün dünyada bu ilaçlarla ilgili ölümler ortaya çıkarken Türkiye’de hiç bir ölümün bildirilmemesi!. Acaba ölümler Sağlık Bakanlığı yerine başka merkezlere mi bildiriliyor?
Geçen yazımızda koksiblerin kardiyovasküler yan etkileri hakkında ciddi referanslardan örnekler vermiştik. Tüm literatürü bu sütuna sığdırmak olası değil. İsteyenler bu yayınları kolaylıkla medline’dan edinebilirler. Gelelim resmi belgelere.
Geçen hafta Kanada Sağlık Bakanlığı CELEBREX’e ait 14 ölüm bildirdi. Buna verilen yanıt ise; bunun klinik araştırma ile tespit edilmediği gibi gülünç bir yanıttı.
İster klinik araştırma, ister epidemiyolojik araştırma, isterse spontan rapor olsun, insanlar CELEBREX ile ölüyor. Acaba Pfizer’i kaç ölüm tatmin edecek? Elimizde yerine kullanılabilecek yüzlerce ilaç varken neden göz göre göre bu ölümlere göz yumalım?
Kanada’da ölümler bu sene mi ortaya çıktı? Hayır. Kanada Sağlık Bakanlığı 2000 yılında Celebrex’in birinci yılını değerlendirdiğinde 6 ölümle karşılaşmıştı. (Canadian Adverse Reaction Newsletter, Vol.10, No:2, 2000).
Bunlardan birisi 37 yaşında, diğeri 43 yaşında idi. Yani ölüm iddia edildiği gibi yalnız yaşlılarda olmuyordu. Yan etkiler 6 ölümle sınırlı değildi. Yan etki gösteren hastaların 4’ünde mide-barsak sistemi kanaması dahil çeşitli Gİ yan etkiler, yüzde 8’inde kalp yetmezliği, miyokard infarktüsü ve tansiyon bozuklukları gibi ciddi yan etkiler görülmüştü.
Kanada Sağlık Bakanlığı 2002 yılında yeni bir rapor yayınladı (Canadian Adverse Reaction Newsletter, Vol.12, No: 2, 2002) ve COX-2 inhibitörlerinin (Vioxx ve Celebrex) kardiyovasküler ve serebrovasküler yan etkilerine dikkat çekti ve 12 Ekim 2001’den sonra 1 sene içinde bildirilen kardiyovasküler yan etkileri yayınladı. Rakamlar incelendiğinde VIOXX, CELEBREX yanında çok masum kalıyor!
Kanada Sağlık Bakanlığı 2002 yılında aynen bu hafta bizim Sağlık Bakanlığı’nın aldığı kararı alıyor ve diyor ki: “COX-2 inhibitörlerinin muhtemel kardiyovasküler risklerini tayin etmek için daha ileri araştırmalara ihtiyaç vardır. O zamana kadar bu ilaçlar KARDİYOVASKÜLER RAHATSIZLIĞI BULUNAN HASTALARDA ÇOK DİKKATLİ KULLANILMALIDIR. BU İLAÇLAR KULLANILDIĞINDA İLAÇLARIN FAYDA-ZARARLARI ÇOK DİKKATLİ DEĞERLENDİRİLMELİDİR....
Reaksiyon tipi Celecoxib Rofecoxib
Kan basıncı artışı 20 21
Konjestif kalp yetmezliği 7 17
Miyokard infarktüsü 8 9
Angina – 2
Kalp hızı ve ritim bozukluğu 24 20
Serebrovasküler kanama 9 9
Serebrovasküler olay, pıhtı ile 1 –
Tromboembolik olay 8 –
Perikardiyal effüzyon 1 –
Endokardit 1 –
Aortik anevrizma yırtılması 1 –
Vaskülit 3 –
ÖLÜM 7 9
Ayni tarihlerde ve daha sonra Sağlık Bakanlığı’na yaptığımız benzer müracaatlar ise sümen altı edildi!.
Gelelim Fransa’ya... Nedense Fransa Celebrex’in analjezik etkisini kabul etmiyor. Herhalde Fransızların ağrı sistemleri bizden farklı! Fransızlarda analjezik etki ortaya çıkartmayan bu ilaç ciddi yan etkiler çıkartıyor.
Fransa Sağlık Bakanlığı diyor ki:” Mevcut sonuçlar COX-2 inhibitörlerinin diğer NSAID’lere anlamlı bir üstünlük göstermediğini ortaya koyuyor...Komplike ülser yönünden CELEBREX ibuprofen ve diklofenaktan farksız, yani hiç bir üstünlüğü yok.” (sahi neden biz bu ilaçları kullanmaya başladık??!).
Aspirin kullananlarda CELEBREX’in GIK yan etkileri 4 misli artıyor.Herhalde hastalara sormamız gerekecek; "aspirinle beraber COX-2 inhibitörü kullanıp mide kanamasından mı, yoksa aspirinsiz olarak infarktüsten mi ölmek istersiniz?" Bilindiği gibi hasta tercihi ilaç kullanımında çok önem kazanıyor!.
Ölümler yalnız ABD ve Kanada’da değildi. Altı aydan kısa sürede (31 Aralık 2001-10 Mayıs 2002)Fransada CELEBREX kullanan 17 kişi hayatını kaybetti. Daha sonra ölüm sayısı 72 ye çıktı ve bunlardan 67 tanesi analiz edildi.
Ölüm sonuçları:
Gastro intestinal nedene bağlı ölüm 20
Hemorajik perforasyon 3
Ülser 6
Kanama 11
Kardiyovasküler ölüm 13
Kalp yetmezliği 3
Akut akciğer ödemi 3
Miyokard infarktüsü 7
Serebrovasküler ölüm 11
Renal yetmezliğe bağlı ölüm 5
İmmüno-allerjik ölüm 5
Hematolojik ölüm 4
Hepatik ölüm 2
Nekrotizan erruption ölüm 1
Nedeni bilinmeyen ölüm 6
Yapılan analizlerde bu ölümlerden 41 tanesinden CELEBREX’in sorumlu olduğunu ve Fransa’da Celebrex kullanan her 1 milyon kişiden 21’inin ÖLDÜĞÜNÜ ortaya kondu.
Fransız Sağlık Bakanlığı 1 Temmuz 2004’de bir basın bülteni yayınlandı. “Celebrex ve Vioxx’a yalnız osteoartrit ve romatoid artritin semptomatik tedavisi için ruhsat verilmiştir. Piyasaya çıktığı günden AFSSAPS tarafından beri izlenen bu ilaçlar yan etki yönünden diğer NSAID’lerden avantajlı değildir. Gastro intestinal, kardiyovasküler ve cilt yan etkileri için yeni bilgiler istenecektir (Agence Française de Securite Sanitaire des Produits de Sante, Réévaluation et nouvelles conditions d'emploi des coxibs ) .
Fransa ayrıca Avrupa İlaç Birliği’ne (EMEA) başvurarak bu ilaçların emniyetinin yeniden değerlendirilmesini istedi..
Fransa hastalarını ve doktorlarını bu ilaçlar konusunda ciddi bir şekilde uyarmıştır. Yan etkiler : Kardiyak arrest (kalp durması), aritmi,fibrilasyon, kalp bloğu, hasta sinüs sendromu gibi ritm bozuklukları..serebrovasküler olaylar, inme, geçici iskemik atak..pulmoner emboli, derin ven trombozu,kol ve bacaklarda emboliler, periferik iskemi..(Mise au point sur la sécurité d’emploi des coxibs (inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2, (http://agmed.sante.gouv.fr/htm/10/coxibs/coxib1.pdf )
Dünyanın öbür ucundaki Avusturalya da olaya el koydu. Avusturalya ve Yeni Zellanda ilaç kontrolu yönünden dünyanın en ciddi ülkelerinden. «Australian Adverse Drug Reactions Bulletin (Volume 22, Number 4, August 2003)» de CELEBREX ve VIOXX’un ciddi gastrointestinal yan etkileri yayınlandı.
Celecoxib ve rofecoxib ile oluşan peptik ülser veya GI kanama
Celecoxib Rofecoxib
Üst GI ülser 100 hasta/sene 2 2
Total bildiri 3315 637
Total peptik ülser 101 31
Risk faktörlü 84 31
Risk faktörsüz 16 -
Total GI kanama 250 56
Risk faktörlü 234 51
Risk faktörsüz 16 5
Görüldüğü gibi artık mızrak çuvala sığmamaktadır. Olaylar Türkiye’de bile ört bas edilememektedir.
Not :
1.Kimler halen bu ilaçların avukatlığını yapmakta ve karşılığında ne almaktadırlar ?
2.Daha önceki bakan, genel müdür ve komisyon üyeleri acaba biraz üzülüyorlar mı ?
3.Bu güne kadar ölenlerin ve bundan sonra öleceklerin hesabını kim verecek ?
4.Emekli Sandığı bütün bunlara rağmen bu ilaçların bedelini ödeyecek mi? Belki de emeklilerin ölümleri kurumu kara geçirecektir????!!!
5. Kanada Sağlık Bakanlığı’nın kullandığı referanslar:
1.Vioxx, rofecoxib tablets [product monograph]. Kirkland (QC): Merck Frosst Canada; 2001 Sept 7.
2. Celebrex, celecoxib capsules [product monograph]. Mississauga (ON): Searle Canada; 2000 Mar 6.
3. Mobicox, meloxicam tablets [product monograph]. Burlington (ON): Boehringer Ingelheim Canada; 2001 Nov 1.
4. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286(8):954-9.
5. Belton O, Byrne D, Kearney D, Leahy A, Fitzgerald DJ. Cyclooxygenase -1 and -2 -dependent prostacyclin formation in patients with atherosclerosis. Circulation 2000;102:840-
6. Cardiovascular events and COX-2 inhibitors [letters]. JAMA 2001;286(22):2808-13.
7. Zhao SZ, Reynolds MW, Lefkowith J, Whelton A, Arellano FM. A comparison of renal related adverse drug reactions between rofecoxib and celecoxib, based on the World Health Organization/Uppsala Monitoring Centre Safety Database. Clin Therapeutics 2001;23(9):1478-91.
8. McMorran M, Morawiecka I. Celecoxib (Celebrex): 1 year later. Can Adverse Drug React Newsl 2000;10(2):1-3. [Also in CMAJ 2000;162(7):1044-6
Prof. Dr. f. Cankat Tulunay
Klinik Farmakoloji Derneği Başkanı
e-posta: tulunay@dialup.ankara.edu.tr