FAZ 3 ÇALIŞMALARI İLE GERÇEK YAŞAM VERİLERİ ARASINDAKİ FARKLAR

KLİNİK ARAŞTIRMALAR VE GERÇEK YAŞAM VERİLERİ ARASINDAKİ FARKLAR

Prof. Dr. F. Cankat Tulunay

Günümüzün en büyük paradokslarından birisi bir ilacın randomize kontrollü Faz 3 çalışmalarında son derece etkili ve güvenli görünürken gerçek hayata çıktığında aynı başarıyı göstermememsi, hatta bazen ölüme varan ciddi zararların ortaya çıkmasıdır. Aslında bugün modern ilaç tartışmalarının, guideline(rehber) savaşlarının, sağlık ekonomisinin ve farmakovijilans krizlerinin merkezinde tam da bu problem vardır: Klinik araştırmalarda görülen dünya ile gerçek hayatta yaşanan dünya aynı değildir.

Faz 3 çalışmaları modern ilaç geliştirme sisteminin temel taşıdır. Ruhsatlandırma kararları büyük ölçüde bu çalışmalar üzerinden verilir. Ancak Faz 3 çalışmaları ne kadar güçlü görünürse görünsün, çoğu zaman gerçek yaşamdaki ilaç kullanımını tam olarak temsil etmez. Çünkü Faz 3 çalışmaları sıkı kontrollü çalışmalardır, gerçek hayat ise kontrolsüzdür.

Faz 3, bir ilacın etkinlik ve güvenliğinin onay öncesinde geniş hasta gruplarında test edildiği aşamadır. Faz 3 randomize kontrollü çalışmalar tedavi etkinliği ve güvenliği için altın standart olmakla birlikte her zaman uygulanabilir değildir; pahalıdır, uzun solukludur ve genelleştirilebilirlik açısından sınırlı kalabilir. Randomizasyon, körleme, önceden tanımlanmış sonlanım noktaları ve protokole bağlı takip, Faz 3 çalışmalarına güçlü bir iç geçerlilik kazandırır. Ancak bu güçlü iç geçerlilik her zaman doğru cevabı vermez.

Real World Data, yani gerçek yaşam verisi, rutin klinik pratik sırasında üretilen verilerdir. Bu verilerin kaynakları arasında elektronik sağlık kayıtları, sigorta ve ödeme talep veritabanları, hastalık kayıtları, hasta kayıt sistemleri, biyobankalar, giyilebilir cihazlar, hasta bildirimleri ve bazı durumlarda sosyal medya veya dijital sağlık uygulamalarından gelen veriler yer alır. Real World Evidence ise bu verilerden uygun metodolojiyle üretilen klinik kanıttır. Gerçek yaşam verisi, rutin klinik pratikten elde edildiği için hasta bildirimleri, yaşam kalitesi, hastaneye yatışlar, tedaviyi bırakma oranları, maliyetler ve uzun dönem sonuçlar gibi geniş kapsamlı çıktıları daha uzun süreler boyunca yansıtabilir. Klinik çalışmalar ise önceden tanımlanmış değerlendirme noktalarında, protokole bağlı olarak veri toplar.

Faz 3 çalışmalarının en temel sınırlılığı, çalışmaya alınan hastaların gerçek dünyayı temsil etmemesidir. Faz 3 çalışmalarında hastalar titizlikle seçilir. Çok yaşlılar dışlanır. Böbrek yetmezliği olanlar dışlanır. Karaciğer hastaları dışlanır. Birden fazla hastalığı olanlar dışlanır. Çok ilaç kullananlar dışlanır. Gebeler dışlanır. Psikiyatrik hastalar dışlanır. Uyum sorunu olanlar dışlanır. Eşlik eden böbrek, karaciğer ve kardiyak hastalıklar, polifarmasi, ileri yaş, gebelik ve emzirme, kontrolsüz psikiyatrik hastalıklar, aktif otoimmün hastalıklar ve organ yetmezlikleri çoğu zaman dışlanma kriterleri arasında yer alır. Sonuçta ortaya “ideal hasta” çıkar. Ama gerçek hayatta böyle hastalar neredeyse yoktur.

Gerçek yaşamda hekim 82 yaşında, diyabetli, hipertansif, böbrek fonksiyonları bozuk, sekiz ilaç kullanan, hafif demansı olan ve ilaçlarını düzensiz alan bir hastayla karşılaşabilir. Ve işte gerçek tıp burada başlar. Faz 3 çalışmalarında hasta takibi son derece sıkıdır. Hastalar sürekli aranır, kontrol edilir, laboratuvarları izlenir. Tedaviye uyum yüksektir. Yan etkiler yakından takip edilir. Gerçek hayatta ise hastalar ilaçlarını unutabilir, yanlış kullanabilir, internetten etkilenebilir, başka doktorlardan başka ilaçlar alabilir veya tedaviyi sessizce bırakabilir.

Avustralya’da ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarını kapsayan gerçek yaşam çalışmasında hastaların medyan yaşı 71 di. Bu hastalar içinden immün kontrol noktası inhibitörü (kanser hücrelerinin bağışıklık sisteminden saklanmak için kullandığı "fren mekanizmalarını" bloke eden ilaçlardır) klinik çalışmalarının temel uygunluk kriterlerini karşılayanlar yalnızca yaklaşık üçte bir oranındaydı; yani gerçek dünyanın üçte ikisi bu çalışmalara hiç alınmıyordu. İmmün kontrol noktası inhibitörü klinik çalışmalarına çoğunlukla performans durumu iyi ve komorbiditesi az olan hastalar alınırken, azalmış fonksiyonel rezerve sahip ya da otoimmün hastalık ve organ yetmezliği gibi yaşa bağlı komorbiditeleri olan yaşlı hastalar dışarıda bırakıldı. Bu durum, bu ilaçların genel yaşlı kanser hastası popülasyonu için geçerli kanıt tabanını göstermeyeceği aşikardır.

SGLT2 inhibitörleri bu açıdan çok öğretici bir örnektir. SGLT2 inhibitörü böbrek sonuç çalışmalarına dahil edilen hastalar, gerçek dünya kronik böbrek hastalığı popülasyonunun yalnızca küçük bir bölümünü, bazı analizlerde yaklaşık yüzde 0,9 ile yüzde 8’ini temsil etmektedir. Tüm çalışmalarda deneme katılımcıları gerçek dünya kronik böbrek hastalığı popülasyonuna kıyasla 9-14 yıl daha gençti ve daha ileri evre kronik böbrek hastalığı ile daha yüksek albüminüri düzeylerine sahipti. Bu durum klinik çalışmada elde edilen sonucun, gerçek dünyadaki tüm kronik böbrek hastalarına doğrudan ve aynı güçte aktarılmasının ne kadar problemli olabileceğini gösterir.

Bu noktada efficacy ile effectiveness arasındaki fark son derece önemlidir. Efficacy, yani etkinlik, ideal koşullarda kontrollü ortamda ölçülen etkiyi tanımlar. Effectiveness, yani etkililik ise günlük klinik pratikte gözlemlenen gerçek etkiyi ifade eder. Bu ikisi aynı şey değildir. Klinik çalışmada ilaç ücretsiz verilir, hasta sürekli izlenir, takip ziyaretleri düzenlidir, protokol dışı sapmalar engellenir ve hasta tedaviye daha iyi uyum gösterir. Gerçek dünyada ise maliyet, yan etkiler, enjeksiyon korkusu, hasta eğitiminin yetersizliği, ilaçların erişilebilirliği, sosyal koşullar, polifarmasi ve psikolojik faktörler ilacın performansını belirler.

Bazı ilaçlar Faz 3 çalışmalarında olağanüstü görünür; fakat gerçek yaşamda etkileri dramatik biçimde düşer. Örneğin diyabet tedavisinde bazı ilaçlar klinik çalışmalarda HbA1c’yi mükemmel düşürebilir. Ancak gerçek hayatta maliyet, bulantı, enjeksiyon korkusu, tedaviye uyumsuzluk, sosyal faktörler ve düzenli takip eksikliği nedeniyle başarı oranı belirgin biçimde azalabilir. Bazı ilaçlar ise tam tersine gerçek yaşamda daha başarılı görünebilir. Çünkü klinik araştırmaların dışladığı bazı hasta grupları ilaca beklenenden daha iyi yanıt verebilir. Bu nedenle Faz 3 çalışmaları bize kontrollü ortamın gerçeğini gösterirken, gerçek yaşam verileri ilacın toplumdaki gerçek performansını göstermeye çalışır. Gerçek dünyada etkinlik ilaç uyumu sorunları, önerilen dozaj ve uygulama protokolünden sapmalar, eşlik eden ilaçların etkileşimleri, hastanın yaşam tarzı faktörleri, takip süreksizliği, maliyet, sigorta kapsamı ve sağlık hizmetine erişim gibi faktörlere bağlı olarak azalır. Klinik çalışmanın steril ortamı ile gerçek hayatın dağınık gerçekliği arasındaki fark burada belirginleşir.

Ancak Faz 3 çalışmaları ile gerçek yaşam verileri arasındaki asıl dramatik fark güvenlilik alanında ortaya çıkar. Çünkü nadir yan etkiler Faz 3 çalışmalarında çoğu zaman görülemez. Bir Faz 3 çalışmasına birkaç bin hasta alınır. Ama bazı yan etkiler 10 binde bir, 50 binde bir veya 100 binde bir ortaya çıkar. Bu nedenle gerçek tehlike çoğu zaman ilaç piyasaya çıktıktan sonra anlaşılır. Modern farmakoloji tarihindeki en büyük skandalların çoğu aslında Faz 3 sonrası dönemde ortaya çıktı.

Vioxx bunun en ünlü örneklerinden biridir. Rofecoxib, yani Vioxx, Faz 3 çalışmalarında son derece başarılı bir nonsteroid antiinflamatuvar ilaç gibi görünüyordu. Gastrointestinal yan etkileri azaltılmıştı ve “daha güvenli ağrı kesici” olarak pazarlandı. VIGOR çalışması, rofecoxib’in naproksen ile kıyaslandığında daha az gastrointestinal komplikasyona yol açtığını gösterdi; ancak beklenmedik biçimde rofecoxib kullanan hastaların daha fazla miyokard enfarktüsü geçirdiğini de ortaya koydu. Bu bulgu ciddi bir güvenlik sorununun erken sinyali olmasına rağmen satışlar güçlü kalmaya devam etti. Düşük riskli, bilinen kardiyovasküler hastalığı olmayan kolon polip çalışmasından elde edilen bulgulara göre her 1000 hastada fazladan ciddi kardiyovasküler olay görülebileceği tartışıldı; bu oran, rofecoxib’e atfedilebilecek on binlerce ciddi advers olaya işaret ediyordu. Gözlemsel çalışmalar ve kümülatif meta-analizler, rofecoxib’in pazardan çekilmesinin daha önce gerçekleşmesi gerektiğine işaret etti. Sonuç olarak 5 yıllık gerçek dünya kullanımı ve milyonlarca reçetenin ardından rofecoxib 30 Eylül 2004’te global pazardan gönüllü olarak çekildi, firma milyonlarca dolar ceza ödedi ama olan ölenlere oldu. Bu dava, klinik çalışmaların uzun vadeli kardiyovasküler riskleri yakalayamayabileceğini gösteren paradigmatik örnek olarak tıp tarihine geçti.

Benzer şekilde troglitazon ağır hepatotoksisite nedeniyle piyasadan çekildi. Cerivastatin ölümcül rabdomiyoliz vakaları nedeniyle geri çekildi. Cisapride ciddi aritmiler nedeniyle kayboldu. Terfenadine QT uzaması ve ciddi aritmi riski nedeniyle tarihe karıştı. Bütün bu örnekler aynı gerçeği gösteriyordu: Faz 3 çalışmaları her şeyi göstermez.

SGLT2 inhibitörleriyle (Jardiance, Forxiga, Invokana, Steglatro) ilişkili Fournier gangreni de gerçek yaşam verilerinin önemini gösteren nadir fakat çok ciddi bir güvenlilik örneğidir. Fournier gangreni, nadir fakat ciddi bir advers etki olarak büyük ölçekli farmakovijilans raporlama sistemlerinden elde edilen gerçek dünya verisiyle tanımlandı. Bu durum FDA’nın SGLT2 inhibitörlerine yönelik güvenlik uyarısı yayımlamasına yol açtı. Bu ciddi komplikasyon hiçbir Faz 3 çalışmasında belirgin biçimde gün yüzüne çıkmamıştı. Çünkü Faz 3 çalışmaları nadir fakat ölümcül olabilecek bazı riskleri saptamak için çoğu zaman yeterli hasta sayısına ve takip süresine sahip değildir.

Vitamin infüzyonları da klinik çalışma ortamı ile gerçek dünya arasındaki güvenlik farkını anlamak için öğretici bir örnektir. Kontrollü klinik ortamda steril koşullar sağlanabilir; ancak gerçek hayatta özellikle wellness klinikleri, medikal spa merkezleri veya denetimi zayıf uygulama alanlarında bu koşullar her zaman sağlanmayabilir ve hastaların ölümüne sebep olabilir.

Takip süresi farkı da kritik bir konudur. Faz 3 çalışmalar genellikle 1-5 yıllık takip süreleri içerir. Gerçek dünyada ise hastalar yıllarca hatta on yıllarca ilaç kullanabilir. Bu fark iki açıdan kritiktir: uzun vadeli yan etkiler ve uzun vadeli etkinliğin azalması. İlaç direnci, tolerans, geç başlayan toksisiteler, kümülatif organ hasarı ve yıllar içinde gelişen klinik sonuçlar kısa süreli Faz 3 çalışmalarında görülmeyebilir. Vioxx örneğinde kardiyovasküler riskin belirginleşmesi zaman içinde daha görünür hale gelmişti; standart çalışma sürelerinin sınırına dayanan riskler ancak post-marketing gözlem ve gerçek dünya kullanımında daha net anlaşılabildi.

Piyasaya çıktıktan 6 yıl veya daha uzun süre sonra yasaklanan ya da geri çekilen ilaçlar, klinik araştırmalar ile gerçek yaşam arasındaki uçurumu dramatik biçimde göstermiştir. Yakın zamanların en güzel örneği Viozz tur. 1999 da piyasaya çıkan ilaç binlerce ölüme sebep olduktan sonra 2024 de piyasadan çekilmiştir.

Fenfluramine uzun yıllar obezite tedavisinde kullanıldı. Özellikle “Fen-Phen” kombinasyonu 1990’larda büyük popülerlik kazandı. Ancak zaman içinde kalp kapak hastalıkları ve pulmoner hipertansiyon vakaları ortaya çıkmaya başladı. ve ilaç yaklaşık 24 yıl kullanım sonrası piyasadan çekildi. Terfenadine ilk popüler non-sedatif antihistaminiklerden biriydi. 1980’lerin ortasında piyasaya çıktı ve yıllarca güvenl kabul edildi ve 13 yı sonra ciddi ilaç etkileşimleri sebei ile yasaklandı. Astemizole benzer şekilde yıllarca kullanılan bir antihistaminikti, 11 sene sonra yasaklandı. Sibutramine uzun yıllar obezite tedavisinde kullanıldıktan sonra kardiyovasküler risk artışı nedeniyle 13 yıl sonra kullanımdan çekildi. Pergolide Parkinson hastalığında kullanılan dopamin agonistlerinden biriydi. Uzun yıllar etkili bir tedavi olarak kabul edildi 19 yıl sonra geri çekildi. Cisapride gastrointestinal motiliteyi artıran popüler bir ajandı. 7 yıl sonra birçok ülkede piyasadan çekildi.

Bir başka önemli nokta da şudur: Bu ilaçların çoğu piyasaya çıktıklarında yalnızca “iyi ilaç” olarak değil, bazen “devrim” olarak sunulmuştu. Vioxx daha güvenli NSAİİ, Fen-Phen mucize zayıflama çözümü, sibutramine modern obezite tedavisi, terfenadine sedasyon yapmayan antihistaminik olarak tanıtılmıştı. Bir ilacın gerçek hikâyesi çoğu zaman ruhsat aldığı gün değil, milyonlarca insan tarafından yıllarca kullanıldıktan sonra yazılmaya başlar.

Piyasaya çıktıktan sonra 2. Nesillerde yan etki sebebi ile yasaklanan ilaçlar.Bazı ilaçların zararlarının yalnızca ilacı kullanan bireylerde değil, onların çocuklarında hatta bazen sonraki kuşaklarda ortaya çıkabilmesidir. Bu konudaki en dramatik örnek hiç kuşkusuz Thalidomide’dir. 1950’lerin sonunda sedatif ve gebelik bulantısı tedavisi için yaygın biçimde kullanıldı. Başlangıçta son derece güvenli olduğu düşünülüyordu; hatta barbitüratlardan daha emniyetli bir alternatif gibi sunulmuştu. Ancak kısa süre sonra binlerce bebekte fokomeli ve ciddi ekstremite malformasyonları ortaya çıktı. Anneler ilacı kullanmıştı; fakat felaket çocuklarda ortaya çıkmıştı. Modern ilaç düzenleme sistemlerini kökten değiştiren olaylardan biri budur. Thalidomide ayrıca daha sonra immünomodülatör etkileri nedeniyle yeniden kullanılmaya başlandı; ancak bugün bile son derece sıkı gebelik önleme programlarıyla verilmektedir. Diethylstilbestrol yani DES (dietilstilbestrol), ikinci nesil etkilerin en klasik örneklerinden biridir. 1940’lardan itibaren düşükleri önlemek amacıyla milyonlarca gebeye verildi. Uzun yıllar güvenli sanıldı. Ancak yıllar sonra, bu kadınların kız çocuklarında nadir görülen clear cell vajinal adenokarsinom geliştiği fark edildi. Ayrıca: infertilite, uterus anomalileri, ektopik gebelik,  sontan abortus, servikal anomaliler gibi ciddi sorunlar görüldü. Valproic acid da modern dönemde çok önemli bir örnektir. Valproat yıllarca epilepsi ve bipolar bozukluk tedavisinde yaygın kullanıldı. Ancak zaman içinde intrauterin maruziyetin, nöral tüp defektleri, otizm spektrum bozukluğu, bilişsel gelişim geriliği, düşük IQ, dikkat bozukluğu iskini artırdığı ortaya çıktı. Isotretinoin güçlü bir akne ilacıydı ve dermatolojide devrim yarattı. Ancak gebelikte kullanıldığında ciddi kraniofasiyal anomaliler, kardiyak defektler ve merkezi sinir sistemi malformasyonları yaptığı anlaşıldı. Bu nedenle çok sıkı gebelik önleme programları geliştirildi. İlacın etkisi anne üzerinde değil, doğrudan sonraki nesilde ortaya çıkıyordu. Bazı kemoterapötikler ve immünsüpresif ilaçlar da yalnızca fetus üzerinde değil, germ hücreleri üzerinden sonraki kuşaklarda genetik ve epigenetik etkiler yaratma potansiyeli nedeniyle tartışılmaktadır.

Modern epigenetik araştırmalar, bazı ilaçların yalnızca DNA’yı değil, gen ekspresyonunu düzenleyen mekanizmaları da etkileyebileceğini göstermektedir. Bu nedenle artık toksisite yalnızca “ilacı kullanan kişide oluşan yan etki” olarak değerlendirilmiyor. Bazen gerçek etki yıllar sonra çocuklarda, hatta torunlarda ortaya çıkabiliyor.

Uyum, yani compliance, Faz 3 çalışmaları ile gerçek hayat arasındaki en büyük farklardan biridir. Klinik çalışmalarda hastalar sıkı takip altında, hatırlatıcılarla, araştırmacı desteğiyle ve çoğu zaman ücretsiz ilaç teminiyle ilaçlarını alır. Gerçek hayatta ise hastalar ilaçlarını bırakabilir, doz atlayabilir, maliyet nedeniyle kullanamayabilir, yan etkiler nedeniyle tedaviyi sürdüremeyebilir veya başka tedavilerle karıştırabilir. Gerçek dünya karşılaştırmalarında bazı GLP-1 reseptör agonisti kullanan hastaların SGLT2 inhibitörü kullananlara kıyasla tedaviyi daha fazla bıraktığı bildirilmiştir. Bunun yanı sıra GLP-1 kullananlarda daha fazla hastane yatışı bildiren gerçek dünya analizleri de bulunmaktadır. Gerçek dünyada ilaç uyumsuzluğunun nedenleri arasında yan etkilerin klinik çalışmalarda daha iyi yönetilmiş olması, hasta eğitiminin ve takibin daha zayıf olması, maliyet ve sigorta kapsamı sorunları, polifarmasinin ilaç yönetimini güçleştirmesi, yaşam tarzı ve psikososyal faktörlerin ilaç kullanımını olumsuz etkilemesi yer alır.

Hasta bildirilen sonuçlar, yani patient-reported outcomes, Faz 3 çalışmalarında çoğu zaman yeterince merkeze alınmaz. Gerçek yaşam verisi, hasta bildirimi, yaşam kalitesi, hastaneye yatışlar, iş gücü kaybı, günlük yaşam fonksiyonları ve maliyetler gibi geniş kapsamlı çıktıları daha uzun süreler boyunca yakalayabilir. Klinik çalışmalar ise önceden tanımlanmış protokol odaklı değerlendirme noktalarına dayanır. Bir kanser ilacı klinik çalışmada tümör yanıtını iyileştirirken gerçek dünyada hastanın yorgunluk, ağrı ve günlük fonksiyon bozukluğunu daha kötü etkileyebilir. Bu fark klinik çalışmalarda nadiren yeterince ölçülür. Oysa hasta açısından yalnızca tümörün küçülmesi değil, nasıl yaşadığı, ne kadar yorulduğu, ne kadar ağrı çektiği, günlük yaşamını ne ölçüde sürdürebildiği ve tedavinin kendisini ne kadar hasta hissettirdiği de önemlidir.

İmmün kontrol noktası inhibitörleri, yani pembrolizumab, nivolumab ve benzeri ilaçlar, Faz 3 çalışmaları ile gerçek dünya arasındaki farkı gösteren önemli örneklerden biridir. KEYNOTE ve CheckMate serisi çalışmalarda pembrolizumab ve nivolumab akciğer kanserinde dramatik yanıt oranları göstermiş, medyan genel sağkalımı klinik çalışma popülasyonlarında önemli ölçüde uzatmıştır. Ancak gerçek dünyada tablo her zaman aynı değildir. Gerçek dünya hastalarında immün kontrol noktası inhibitörü alanların medyan genel sağkalımı bazı analizlerde birinci basamak tedavide klinik çalışma rakamlarından daha düşük, ikinci basamakta ise daha da düşük bulunmuştur. Pivotal Faz 3 çalışmalarında kullanılan kriterleri karşılayan yalnızca sınırlı bir “çalışmaya uygun” hasta grubu tedaviye daha fazla eğilimli olmakla birlikte gerçek dünyadaki yanıt oranları daha düşük kalabilmektedir. Bunun nedenleri açıktır: gerçek dünya hastalarının yaşı daha yüksektir, komorbiditesi fazladır, performans durumu daha kötüdür, organ fonksiyonları daha sınırlıdır ve steroid kullanımı gibi faktörler immünoterapi etkinliğini olumsuz etkileyebilir.

Antidepresanlar klinik çalışmaların gerçek sonuçlarla uyumsuzluğunun yalnızca hasta popülasyonundan değil, verinin seçici sunumundan da kaynaklanabileceğini gösterir. Antidepresanlara ilişkin FDA kayıtlarının sistematik incelemeleri, olumsuz sonuçlu çalışmaların bir bölümünün yayımlanmadığını, yayımlananların ise daha çok olumlu çalışmalar olduğunu ortaya koymuştur. Bunun sonucunda literatürde görülen etki büyüklükleri gerçeği ciddi ölçüde abartmıştır. Psikiyatri alanında klinik çalışmalar çoğu zaman ağır intihar riski olan hastaları, madde bağımlılarını ve kompleks psikiyatrik tabloları dışlar. Oysa gerçek hayatta psikiyatri hastaları tam da bu karmaşık gruplardan oluşur. Bu nedenle gerçek yaşam verileri ile klinik araştırmalar arasındaki fark özellikle psikiyatride çok belirgin hale gelir.

Opioid krizi de Faz 3 ile gerçek yaşam arasındaki uçurumun dramatik örneklerinden biridir. Klinik araştırmalar ve agresif pazarlama opioidlerin bağımlılık riskini küçümsedi. Ancak gerçek hayatta milyonlarca insan bağımlı hale geldi. Purdue ve benzeri şirketlerin sunduğu kontrollü araştırma dünyası ile Amerika sokaklarındaki opioid felaketi arasında korkunç bir fark vardı. Burada sorun yalnızca ilacın farmakolojisi değil, pazarlama, reçeteleme kültürü, ağrının “beşinci vital bulgu” gibi sunulması, hekimlerin baskılanması ve bağımlılık riskinin sistematik biçimde küçümsenmesiydi.

GLP-1 agonistleri konusunda da benzer bir süreç yaşanıyor. Klinik çalışmalarda kilo kaybı ve kardiyometabolik yararlar son derece etkileyici görünmektedir. Ancak gerçek yaşamda gastrointestinal intolerans, uzun dönem uyum problemleri, maliyet, kas kaybı, psikolojik etkiler, estetik amaçlı kötüye kullanım, tedavi bırakıldığında kilo geri alımı ve sosyal medya aracılığıyla yaygınlaşan kontrolsüz kullanım giderek daha fazla tartışılmaktadır. GLP-1 ilaçları klinik olarak önemli ilaçlardır; ancak gerçek dünyadaki kullanım örüntüsü yalnızca diyabet veya obezite tedavisiyle sınırlı kalmamakta, estetik ve yaşam tarzı tıbbının da parçası haline gelmektedir. Bu da Faz 3 çalışmalarda öngörülmeyen yeni kullanım biçimleri ve riskler doğurabilir.

Bir başka önemli sorun da Faz 3 çalışmalarının sponsor bağımlılığıdır. Modern ilaç araştırmalarının büyük bölümü ilaç firmaları tarafından finanse edilir. Bu durum hasta seçimini, çalışma dizaynını, comparator seçimini, sonlanım noktalarını, veri analizini ve yayın stratejisini etkileyebilir. Bazı çalışmalar gerçek hayatta kullanılmayacak kadar ideal koşullar yaratır. Yoğun hasta eğitimi, ücretsiz ilaç erişimi, sık kontrol, uzman merkezler ve yüksek motivasyonlu hasta grupları gerçek yaşamın doğal koşullarını bozabilir. Buna bazen trial effect denir. Hastalar yalnızca çalışmaya dahil oldukları için bile daha iyi sonuç gösterebilir. Araştırma ortamındaki ilgi, takip ve disiplin, ilacın gerçek farmakolojik etkisinden bağımsız olarak sonuçları iyileştirebilir.

Bir başka büyük problem surrogate endpoint (vekilsonlanım) kültürüdür. Bazı ilaçlar HbA1c’yi düşürür, LDL’yi düşürür, tümörü küçültür veya biyobelirteçleri değiştirir; ama gerçek klinik yarar sağlamayabilir. İnsan ömrünü uzatmak, yaşam kalitesini artırmak, hastaneye yatışları azaltmak ve mortaliteyi düşürmek yerine laboratuvar sayılarını düzeltmek modern ilaç geliştirme sisteminin en büyük eleştirilerinden biridir. Aduhelm tartışması bunun modern örneklerinden biri oldu. Amiloid plaklarını azaltmak gerçek klinik fayda anlamına geliyor muydu? Bu soru hâlâ modern nöroloji ve ilaç düzenleme tarihinin en tartışmalı sorularından biridir.

İşte bu nedenle gerçek yaşam verisi modern tıpta giderek daha önemli hale geldi. Elektronik sağlık kayıtları, sigorta verileri, ulusal kayıt sistemleri, farmakovijilans ağları, gerçek yaşam kohortları, hastalık kayıtları ve hasta bildirim sistemleri ilaçların gerçek etkilerini anlamada kritik rol oynuyor. Çünkü gerçek yaşam verileri bize kontrollü laboratuvar dünyasını değil, gerçek insanları gösteriyor.

Gerçek yaşam verileri belirli alt gruplarda öngörülmeyen etkinlik veya güvenlik farklılıklarını da ortaya çıkarabilir. Yaşlılar, çoklu hastalığı olanlar, etnik azınlıklar, gebeler, böbrek ve karaciğer yetmezliği olanlar, çocuklar, immünsüprese hastalar veya psikiyatrik komorbiditesi olanlar klinik çalışmalarda yeterince temsil edilmeyebilir. Gerçek dünya, bu grupların tedaviye nasıl yanıt verdiğini anlamak için vazgeçilmezdir. Maliyet ve kaynak kullanımı da gerçek yaşam verileriyle daha iyi ölçülür. Hastaneye yatış süreleri, acil başvuruları, gereksiz tetkikler, iş gücü kaybı ve toplam sağlık harcamaları gerçek hayatta ortaya çıkar. Nadir hastalıklar açısından da kayıtlar veya gözlemsel veri setlerinden elde edilen gerçek dünya kanıtları, deneme katılımı açısından zorluk teşkil eden hastalıkların tedavisine ilişkin önemli bilgiler sağlayabilir.

Ama gerçek yaşam verisi her derde deva değildir; kendine has ciddi kısıtlamaları vardır. Randomizasyon yoktur bias yüksektir, confounding çok fazladır. Hasta grupları heterojendir, veri kalitesi değişkendir, hatalı kodlama, eksik kayıtlar, standartlaşmamış tanımlar ve ölçülemeyen karıştırıcılar analizi güçleştirir.

Seçim yanlılığı gerçek yaşam verilerinin en temel sorunlarından biridir. Belirli ilaçları tercih eden hekimler veya hastalar sistematik biçimde farklı olabilir. Daha ağır hastaların bir ilaca, daha hafif hastaların başka bir ilaca yönlendirilmesi sonuçları bozar. Ölçülemez karıştırıcılar da önemli bir problemdir. Gerçek dünya çalışmalarında diyabet süresi, glisemik kontrol, beden kitle indeksi, sigara içme durumu, böbrek fonksiyonu, sosyoekonomik durum, beslenme alışkanlıkları ve fiziksel aktivite gibi önemli klinik değişkenler idari talep verilerinden her zaman elde edilemeyebilir. Veri kalitesi sorunları, hatalı kodlama, eksik kayıtlar ve standartlaşmamış tanımlar analizi güçleştirir. Nedensellik kurmak da zordur. Gerçek yaşam verisi ilişki gösterebilir; ancak nedensellik kurmak için randomizasyon ya da çok güçlü metodolojik tasarımlar gerekir.

Gerçek yaşam kanıtı çalışmaları, zayıf replikasyon ve genelleştirilebilirlik sorunlarını ve analitik süreçteki fikir birliği eksikliğini de ortaya koymaktadır. Bu durum, klinik çalışmalar ile gerçek dünya popülasyonları arasındaki çeviriye izin veren mekanizmaların hâlâ tam olarak anlaşılamadığını göstermektedir. Bu nedenle modern metodolojide trial emulation, yani randomize klinik çalışmayı gerçek yaşam verisiyle taklit etme yaklaşımı önem kazanmıştır. RCT-DUPLICATE gibi girişimler, randomize çalışmaların protokollerini gerçek yaşam veri setlerinde mümkün olduğunca taklit ederek, gerçek yaşam kanıtının hangi koşullarda güvenilir nedensel çıkarım sağlayabileceğini anlamaya çalışmaktadır.

Düzenleyici çerçevede gerçek dünya verisinin rolü giderek artmaktadır. Gerçek dünya kanıtının tıbbi ürün geliştirme, piyasa sonrası gözetim, düzenleyici kararlar ve klinik kılavuz geliştirmedeki uygulamaları yaygınlaşmaktadır. FDA ve EMA son yıllarda RWE’nin onay süreçlerine, etiket genişletmelerine ve güvenlik izlemlerine dahil edilmesine ilişkin çerçeveler yayımlamaktadır. 2025-2026 itibarıyla klinik çalışmalarda yenilik yapan şirketlerin önemli bir bölümü merkeziyetsiz çalışmalar, pragmatik çalışmalar veya gerçek dünya kanıtı üretimine odaklanmaktadır. Bu süreçte randomize kontrollü çalışmayı taklit eden gerçek dünya veri analizleri, iki kaynak arasındaki köprü olarak giderek daha fazla kullanılmaktadır.

Bu gün için modern tıbbın en büyük sorularından biri ‘’Bir ilaç gerçekten işe yarıyor mu, yoksa yalnızca klinik araştırma dünyasında mı işe yarıyor?’’

Kaynaklar

1. Franklin JM, Patorno E, Desai RJ, Glynn RJ, Martin D, Quinto K, et al. Emulating randomized clinical trials with nonrandomized real-world evidence studies: first results from the RCT DUPLICATE Initiative. Circulation. 2021;143(10):1002-1013. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051718.
2. Wang SV, Schneeweiss S, RCT-DUPLICATE Initiative investigators. Emulation of randomized clinical trials with nonrandomized database analyses: results of 32 clinical trials. JAMA. 2023;329(16):1376-1385. doi:10.1001/jama.2023.4221.
3. Sherman RE, Anderson SA, Dal Pan GJ, Gray GW, Gross T, Hunter NL, et al. Real-world evidence — what is it and what can it tell us? N Engl J Med. 2016;375(23):2293-2297. doi:10.1056/NEJMsb1609216.
4. U.S. Food and Drug Administration. Framework for FDA’s Real-World Evidence Program. Silver Spring, MD: FDA; 2018.
5. U.S. Food and Drug Administration. Real-World Evidence. FDA guidance and program materials. Updated guidance documents and framework publications.
6. European Medicines Agency. Data Analysis and Real World Interrogation Network (DARWIN EU): real-world evidence for regulatory decision-making. Amsterdam: EMA.
7. Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet. 2004;364(9450):2021-2029. doi:10.1016/S0140-6736(04)17514-4.
8. Topol EJ. Failing the public health — rofecoxib, Merck, and the FDA. N Engl J Med. 2004;351(17):1707-1709. doi:10.1056/NEJMp048286.
9. Merck & Co. Merck announces voluntary worldwide withdrawal of VIOXX. Company announcement and regulatory archive. 30 September 2004.
10. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000;343(21):1520-1528. doi:10.1056/NEJM200011233432103.
11. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med. 2005;352(11):1092-1102. doi:10.1056/NEJMoa050493.
12. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-2128. doi:10.1056/NEJMoa1504720.
13. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):323-334. doi:10.1056/NEJMoa1515920.
14. U.S. Food and Drug Administration. FDA warns about rare occurrences of a serious infection of the genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes. FDA Drug Safety Communication. 29 August 2018.
15. Bersoff-Matcha SJ, Chamberlain C, Cao C, Kortepeter C, Chong WH. Fournier gangrene associated with sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors: a review of spontaneous postmarketing cases. Ann Intern Med. 2019;170(11):764-769. doi:10.7326/M19-0085.
16. Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med. 2008;358(3):252-260. doi:10.1056/NEJMsa065779.
17. Melander H, Ahlqvist-Rastad J, Meijer G, Beermann B. Evidence b(i)ased medicine — selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ. 2003;326(7400):1171-1173. doi:10.1136/bmj.326.7400.1171.
18. Ross JS, Madigan D, Hill KP, Egilman DS, Wang Y, Krumholz HM. Pooled analysis of rofecoxib placebo-controlled clinical trial data: lessons for postmarket pharmaceutical safety surveillance. Arch Intern Med. 2009;169(21):1976-1985. doi:10.1001/archinternmed.2009.394.
19. Downing NS, Aminawung JA, Shah ND, Krumholz HM, Ross JS. Clinical trial evidence supporting FDA approval of novel therapeutic agents, 2005–2012. JAMA. 2014;311(4):368-377. doi:10.1001/jama.2013.282034.
20. Concato J, Corrigan-Curay J. Real-world evidence — where are we now? N Engl J Med. 2022;386(18):1680-1682. doi:10.1056/NEJMp2200089.
21. Bartlett CH, Mardekian J, Cotter M, Huang X, Zhang Z, Parrinello CM, et al. Concordance of real-world versus conventional progression-free survival from a phase 3 trial in metastatic breast cancer. PLoS One. 2020;15(4):e0231176. doi:10.1371/journal.pone.0231176.
22. Eichler HG, Koenig F, Arlett P, Enzmann H, Humphreys A, Pétavy F, et al. Are novel, nonrandomized analytic methods fit for decision making? The need for prospective, controlled and transparent validation. Clin Pharmacol Ther. 2020;107(4):773-779. doi:10.1002/cpt.1638.
23. Hernán MA, Robins JM. Using big data to emulate a target trial when a randomized trial is not available. Am J Epidemiol. 2016;183(8):758-764. doi:10.1093/aje/kwv254.
24. Hernán MA, Robins JM. Causal Inference: What If. Boca Raton: Chapman & Hall/CRC; 2020.
25. Blonde L, Khunti K, Harris SB, Meizinger C, Skolnik NS. Interpretation and impact of real-world clinical data for the practicing clinician. Adv Ther. 2018;35(11):1763-1774. doi:10.1007/s12325-018-0805-y.
26. Booth CM, Tannock IF. Randomised controlled trials and population-based observational research: partners in the evolution of medical evidence. Br J Cancer. 2014;110(3):551-555. doi:10.1038/bjc.2013.725.
27. Sargent DJ, George SL. Clinical trials data versus real world data: the need for a complementary approach. J Clin Oncol. 2018;36(35):3423-3425.
28. Khozin S, Blumenthal GM, Pazdur R. Real-world data for clinical evidence generation in oncology. J Natl Cancer Inst. 2017;109(11):djx187. doi:10.1093/jnci/djx187.
29. Booth CM, Karim S, Mackillop WJ. Real-world data: towards achieving the achievable in cancer care. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(5):312-325. doi:10.1038/s41571-019-0167-7.
30. Lee CH, Shah M, Walker P, et al. Generalizability of immune checkpoint inhibitor trials to real-world patients with advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2022;165:84-91.
31. Prowell TM, Theoret MR, Pazdur R. Seamless oncology-drug development. N Engl J Med. 2016;374(21):2001-2003. doi:10.1056/NEJMp1603747.
32. Moore TJ, Furberg CD. Development times, clinical testing, postmarket follow-up, and safety risks for the new drugs approved by the US Food and Drug Administration. JAMA Intern Med. 2014;174(1):90-95. doi:10.1001/jamainternmed.2013.11813.
33. Lasser KE, Allen PD, Woolhandler SJ, Himmelstein DU, Wolfe SM, Bor DH. Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications. JAMA. 2002;287(17):2215-2220. doi:10.1001/jama.287.17.2215.
34. Graham DJ, Campen D, Hui R, Spence M, Cheetham C, Levy G, et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclooxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet. 2005;365(9458):475-481. doi:10.1016/S0140-6736(05)17864-7.
35. U.S. Food and Drug Administration. Compounded drug products that are essentially copies of commercially available drugs under Section 503A of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act: guidance and safety communications relevant to sterile compounded products.
36. U.S. Food and Drug Administration. Compounding risk alerts and reports concerning insanitary conditions, sterile products, and patient infections linked to compounded preparations.
37. Golder S, Loke YK, Wright K, Norman G. Reporting of adverse events in published and unpublished studies of health care interventions: a systematic review. PLoS Med. 2016;13(9):e1002127. doi:10.1371/journal.pmed.1002127.
38. Ioannidis JPA. Why most published research findings are false. PLoS Med. 2005;2(8):e124. doi:10.1371/journal.pmed.0020124.
39. Ioannidis JPA. Evidence-based medicine has been hijacked: a report to David Sackett. J Clin Epidemiol. 2016;73:82-86. doi:10.1016/j.jclinepi.2016.02.012.
40. Prasad V, Cifu A. Ending Medical Reversal: Improving Outcomes, Saving Lives. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 2015.
41. Prasad V, Kim C, Burotto M, Vandross A. The strength of association between surrogate end points and survival in oncology: a systematic review. JAMA Intern Med. 2015;175(8):1389-1398. doi:10.1001/jamainternmed.2015.2829.
42. Gyawali B, Hey SP, Kesselheim AS. Assessment of the clinical benefit of cancer drugs receiving accelerated approval. JAMA Intern Med. 2019;179(7):906-913. doi:10.1001/jamainternmed.2019.0462.
43. U.S. Food and Drug Administration. FDA’s decision to approve Aduhelm (aducanumab) for Alzheimer’s disease and related accelerated approval documentation. 2021.
44. Alexander GC, Emerson S, Kesselheim AS. Evaluation of aducanumab for Alzheimer disease: scientific evidence and regulatory review involving efficacy, safety, and futility. JAMA. 2021;325(17):1717-1718. doi:10.1001/jama.2021.3854.
45. Liu KA, DiPietro Mager NA. Women’s involvement in clinical trials: historical perspective and future implications. Pharm Pract (Granada). 2016;14(1):708. doi:10.18549/PharmPract.2016.01.708.
46. Van Spall HGC, Toren A, Kiss A, Fowler RA. Eligibility criteria of randomized controlled trials published in high-impact general medical journals: a systematic sampling review. JAMA. 2007;297(11):1233-1240. doi:10.1001/jama.297.11.1233.
47. Rothwell PM. External validity of randomised controlled trials: “to whom do the results of this trial apply?” Lancet. 2005;365(9453):82-93. doi:10.1016/S0140-6736(04)17670-8.
48. Califf RM, Robb MA, Bindman AB, Briggs JP, Collins FS, Conway PH, et al. Transforming evidence generation to support health and health care decisions. N Engl J Med. 2016;375(24):2395-2400. doi:10.1056/NEJMsb1610128.
49. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. Real-World Evidence Generation and Evaluation of Therapeutics: Proceedings of a Workshop. Washington, DC: National Academies Press; 2017.
50. NICE. Real-world evidence framework. London: National Institute for Health and Care Excellence; 2022, with subsequent updates.

Not: Bu yazıda AI desteği alınmıştır