GABAPENTİNOİDLER: FAYDA VE ZARARLARI | Klinik Farmakoloji Dosyası

Şub

2024

Bilimsel Yazılar

Gabapentinoidler: terapötik bir inceleme

Akshay Athavale, Bridin Murnion

Avusturya Prescr 2023;46:80-5
12 Aralık 2023

ÖZET

Avustralya Terapötik Ürünler İdaresi'nin gabapentinoidlerin reçetelenmesi için onaylanmış endikasyonları dirençli fokal epilepsi ve nöropatik ağrıdır.

Gabapentinoidlerin onaylanmış endikasyonların dışında kullanımı yaygındır, ancak özellikle kronik spesifik olmayan sırt ağrısı ve radiküler olmayan bacak ağrısı için buna ilişkin kanıtlar sınırlıdır.

Gabapentinoidlerin bazı etkileri tıbbi olmayan kullanımlarını teşvik eder (örn. öfori, sedasyon, disinhibisyon). Yaygın tıbbi olmayan kullanım, kazara ve kasıtlı zehirlenme vakalarını artırmıştır.

Gabapentinoidlerin kronik kullanımıyla bağımlılık gelişebilir ve aniden kesilmesi yoksunluk semptomlarına neden olabilir. Devamlı kullanım endikasyonu net değilse, reçeteyi azaltmanın bir yolu olarak dozun kademeli olarak azaltılması tavsiye edilir.

Klinisyenler gabapentinoidleri reçete ederken endikasyonu, hasta özelliklerini ve zarar-fayda profilini dikkate almalıdır. Böbrek hastalığı olanlar gibi bazı kişilerin bu ilaçları kullanırken zarar görme riski daha yüksektir.

(Piyasada bulunan bazı gabapentinoidler): Pregabalin içeren ve reçete kapsamına alınan bazı ilaçlar: Alyese, Alond, Gerica, Gebbra, Lyrica, Nörafit, Neurober, Neurica, Pigus, Pagamax, Paden, Pagadin, Preplus, Pirebsil, Regapen, Snapline, Spesicor, Symra, Zenixa.

Gabapentin içeren ve reçete kapsamına alınan bazı ilaçlar: As-Gabapen, Eveptin, Gabaset, Gabatin, Gabenyl, Gabateva, Gemuda, Nepitin, Neruda, Neurontin, Onegaba.

Giriş

Gabapentinoidler, gabapentin ve pregabalinin kullanımı, 20 yıl önce onaylanmalarından bu yana arttı.1,2,3 Avustralya Terapötik Ürünler İdaresi (TGA) tarafından dirençli fokal (kısmi) epilepsi ve nöropatik ağrı için onaylanmıştır. Gabapentinoidlerin endikasyon dışı reçetelenmesi yaygındır. 2020'den 2021'e kadar, Farmasötik Faydalar Programı (PBS) kapsamında desteklenen çeşitli onaylı ve endikasyon dışı endikasyonlar için gabapentin ve pregabalin için 4 milyondan fazla reçete yazıldı.

Öfori, gabapentinoidlerin doza bağlı bir etkisidir ve insanların yaklaşık %10'unda görülür. Bu etki, başta pregabalin olmak üzere tıbbi olmayan kullanımın artmasından sorumlu olabilir.⁴^,⁵ Yaygın kullanım, akut toksisite, çoklu ilaç zehirlenmeleri ve bağımlılık gibi olumsuz etkilerin sıklığını artırdı.²^,⁶

Gabapentinoidlerin farmakolojisi

Gabapentinoidler, inhibitör nörotransmiter gama-aminobütirik asit (GABA) ile ilişkilidir, ancak GABA reseptörleri ile önemli ölçüde etkileşime girmezler. Gabapentinoidlerin nöronal uyarılabilirliği ve ateşlemeyi dolaylı olarak azaltan çok sayıda moleküler etkisi vardır.¹^,⁷^,⁸

Gabapentinoidler ağızdan verilir. Gabapentin doyurulabilir bir emilime sahiptir ve maksimum etki 2 ila 3 saat içinde ortaya çıkar. Pregabalin hızla emilir ve maksimum etki bir saat içinde ortaya çıkar. Her iki ilaç da çoğunlukla idrarla değişmeden atılır. Yarı ömürleri 5 ila 7 saattir ve böbrek fonksiyonlarının azalmasıyla birlikte artar.^1,8,10,

Gabapentinoidler için onaylanmış endikasyonlar

Gabapentinoidler, dirençli fokal epilepsili hastalarda yardımcı tedavi ve nöropatik ağrının tedavisi için TGA tarafından onaylanmıştır. Pregabalin yalnızca yetişkinlerde kullanım için onaylanmıştır.

Refrakter fokal epilepsi

Gabapentinoidler dirençli fokal epilepside etkili yardımcı tedavilerdir;¹¹^,¹² ancak , bu endikasyon için yalnızca gabapentin PBS tarafından sübvansiy edilmektedir. Kısa süreli çalışmalarda hem gabapentin hem de pregabalin, plaseboya kıyasla nöbet sıklığını %50 azalttı. Mevcut veriler, ilaç monoterapisini destekleyecek veriler yoktur.¹¹^,¹²

Etkili antiepileptik dozlar günlük 150 ila 600 mg pregabalin¹¹ ve günlük 600 ila 1800 mg gabapentindir.¹²

Nöropatik ağrı

Avustralya'da gabapentinoidler nöropatik ağrı için onaylanmıştır, ancak dirençli nöropatik ağrı için yalnızca PBS devlet tarafından ödenmektedir. Bazı ülkelerde nöropatik ağrı tedavisinde gabapentinoidler ilk basamak ilacı olarak kullanılmaktadır.¹

Nöropatik bacak ağrısı (varsayılan siyatik radiküler ağrı) için 2017 yılında yapılan bir pregabalin denemesi, plaseboya kıyasla pregabalin (günde 150 ila 600 mg) alanlarda ağrı açısından bir fark bulamadı ve 8 hafta boyunca pregabalin grubunda daha fazla yan etki görüldü.¹³

Postherpetik nevralji veya diyabetik nöropati için gabapentinin 2017'de yapılan sistematik bir incelemesi, gabapentinin (günde 1800 - 3600 mg) plasebodan daha etkili olduğunu buldu.¹⁰ Gabapentinin analjezik olduğuna dair kanıtlar diğer nöropatik ağrı koşullarındaki etkisi çok sınırlıydı.¹⁰

Postherpetik nevralji, diyabetik nöropati ve karışık veya travma sonrası nöropati için pregabalinin 2019'da yapılan benzer bir sistematik incelemesi, pregabalinin (günde 300 ila 600 mg) plaseboya göre daha etkili olduğunu buldu.¹⁴ ¹⁴ Pregabalinin diğer nöropatik ağrı koşullarındaki analjezik etkisine ilişkin kanıtlar çok sınırlıydı.

Gabapentinoidlerin endikasyon dışı kullanımları

Gabapentinoidler, onaylanmış endikasyonların dışındaki birçok durum için reçete edilmektedir ve buna 'endikasyon dışı' kullanım adı verilmektedir (Kutu 1).

Kutu 1 Gabapentinoidlerin endikasyon dışı kullanımları¹^,¹⁵

akut ameliyat sonrası ağrı
alkol kullanım bozukluğu
alkol yoksunluğu
anksiyete bozuklukları
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu
bipolar bozukluk
kronik spesifik olmayan sırt ağrısı
fibromiyalji
baş ağrısı
opioid tasarrufu
Uyku bozuklukları (örn. huzursuz bacak sendromu, uykuda/uyanıklıkta periyodik uzuv hareketleri)
kaşıntı

Opioid tasarrufu

Gabapentinoidler, büyük olasılıkla artan opioid bağlantılı zararlara yanıt olarak, birçok ağrı sendromu için giderek daha fazla etiket dışı reçete edilmektedir; ancak bunların kullanımını destekleyen kanıtlar sınırlıdır.

Akut postoperatif ağrı için perioperatif gabapentinoid kullanımını (gabapentinoid kullanmamaya karşı) değerlendiren 281 randomize kontrollü çalışmanın (RKÇ) 2020 sistematik incelemesinde, gabapentinoidlerin klinik olarak anlamlı bir analjezik etkisi bulunamadı. Opioidden kaçınma etkisi küçüktü ve anlamlı değildi ve görme bozukluğu ve baş dönmesi gibi daha fazla olumsuz etki ortaya çıktı.¹⁶

Kronik bel ağrısında gabapentinoid kullanımını değerlendiren, analjezik veya opioid koruyucu etkiye dair çok az kanıtın görüldüğü 8 RKÇ'nin 2017 yılındaki sistematik incelemesinde de benzer sonuçlar bulunmuştur(17). Antikonvülzanları (gabapentinoidler dahil) plaseboyla karşılaştıran 2018 tarihli 9 RKÇ'nin sistematik incelemesi, gabapentinoidlerin bel ağrısı ve lomber radiküler ağrı için etkisiz olduğunu ve opioidlerle kombine edildiğinde advers olay riskini artırdığını bildirdi (18)

Huzursuz bacak sendromu

Gabapentin ve pregabalin huzursuz bacak sendromu semptomlarını iyileştirebilir. Huzursuz bacak sendromu için kullanılan çeşitli ilaçlarla ilgili 35 çalışmanın 2017'de yapılan bir meta-analizi, pregabalin ve gabapentin enacarbil*'nin eşit derecede etkili olduğunu öne gösterdi. Deneme verileri tedavinin 52 haftaya kadar devam edebileceğini gösteriyor.¹⁹

Huzursuz bacak sendromu için etkili dozlar değişiklik gösterir; pregabalin için genellikle bölünmüş dozlar halinde günde 150 ila 450 mg'dır.¹⁹ Gabapentin için etkili doz, bölünmüş dozlar halinde günde 1200 ila 3600 mg olabilir. .²⁰

Kaşıntı

Gabapentinoidler, üremik ve nöropatik veya nörojenik kaşıntı dahil olmak üzere çeşitli etiyolojilere bağlı kronik kaşıntıların tedavisinde etkilidir.^15,21

Başta böbrek yetmezliği olmak üzere kronik böbrek hastalığı (KBH) olan kişilerde dozun önemli ölçüde azaltılması gerekir. Periton diyalizi alan son dönem böbrek hastalığı olan kişiler için, gece 100 mg gabapentin veya gece 25 mg pregabalin etkili bir başlangıç dozu olabilir. Hemodiyalizdeki kişiler için hemodiyalizden sonra doz sıklığı haftada 3 defaya düşürülebilir ve bu durumda ilaç neredeyse anında etki sağlayabilir.¹⁵

Alkol kullanımına bağlı bozukluklar

Alkol bağımlılığına karşı antikonvülsanlarla ilgili 2014 yılında yapılan sistematik bir inceleme, gabapentinin etkili olmadığını, ancak çok az kişinin gabapentinoid kullandığını ortaya çıkardı, bu nedenle bir sonuca varmak mümkün değildi.²² 2020 yılında 16 hafta boyunca yapılan küçük, çift kör, plasebo kontrollü RKÇ'de, günde 1200 mg gabapentin, alkolden uzak durmayı etkili bir şekilde destekledi ve özellikle ciddi yoksunluk semptomları olan kişiler için ağır alkol kullanımına dönüşü önledi.²³

Fibromiyalji

Gabapentinoidler Avustralya'da fibromiyalji tedavisi için onaylanmamıştır ancak yaygın olarak kullanılmaktadır.²⁴ Fibromiyalji ağrısı için gabapentin üzerine 2017'de yapılan sistematik bir incelemede, gabapentinlerin karşılaştırıldığı yalnızca bir araştırma bulundu. Hastaların bildirdiği ağrı için plasebo ile gabapentin karşılaştırdı ve gabapentinleri faydası hakkında kullanımını destekleyecek iyi bir kanıt bulunamadı.²⁴ 44 RKÇ'nin 2022 tarihli bir meta-analizi, pregabalinin Günlük 450 mg, fibromiyalji etki anketindeki hernekadar etkili bulunuysa da istenmeyen etkilerde doza bağlı bir artışla ilişkilendirildi. Gabapentinin fibromiyaljideki faydasına ilişkin herhangi bir sonuca varmak için yeterli veri yoktu.²⁵

Anksiyete bozuklukları

Birleşik Krallık'taki bazı yönergeler anksiyete tedavisi için pregabalini önermektedir ancak destekleyici veriler kısa denemelerle sınırlıdır (ortalama süre 7,3 hafta).²⁶ Bu veriler pregabalinin anksiyete içn kullanımı desteklemiyor. Anksiyetenin kronik bir durum olması ve benzodiazepinlere benzer şekilde pregabalinin anksiyolitik etkilerinin zamanla azalması nedeniyle anksiyete için pregabalin kullanılması uygun değildir.²⁶ Pregabalin kısa süreli tedavi için etkili olabilir,kaygıyı ortadan kaldırabilir ancak daha uzun vadeli etkililik ve yanetkilere ilişkin çalışmalara ihtiyaç vardır.

Gabapentinoidlerin tıbbi olmayan kullanımı

Gabapentinoidler karaborsadan veya internetten kolayca temin edilebilir hale geldi.⁴ Tıbbi olmayan kullanımlarının artmasından doza bağlı öforik etkileri sorumlu olabilir. ⁴^,⁵ Diğer potansiyel olarak arzu edilen etkiler arasında sedasyon, disinhibisyon, rahatlama ve halüsinasyonlar yer alır.⁵,²⁸^. İnsanlar gabapentinoidleri diğer uyuşturuculardan (ör. alkol, opioidler) yoksunluk semptomlarını hafifletmek için kullanabilir.²⁷

Gabapentinoidler sıklıkla alkol, benzodiazepinler, esrar, opioidler, zolpidem ve zopiklon gibi diğer sedatif veya hipnotik ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır. Pregabalin hızlı başlaması nedeniyle gabapentinden daha popülerdir.⁴^,²⁹ Gabapentinoidlerin tıbbi olmayan kullanımı en sık opioid kullanım bozukluğu olan kişilerde görülür ve bu durum onların hastalık ve ölüm riskini artırır.³⁰

Kanıtlar, gabapentinin bağımlı kullanım riskinin pregabalinden daha düşük olduğunu gösteriyor.²⁹ Özellikle opioid kullanım bozukluğu olmak üzere madde kullanım bozukluğu (veya daha önce böyle bir hastalık geçmişi) olan kişiler , gabapentinoidlere karşı tolerans ve bağımlı kullanım geliştirme riski daha yüksektir.⁵^,²⁹

Yüksek riskli popülasyonlarda gabapentinoid kullanımı

Hamileler, KBH hastaları ve yaşlılar da dahil olmak üzere bazı kişilerde gabapentinoid kullanımından kaynaklanan olumsuz etki riski daha yüksektir.

Hamile insanlar

Gebelikte güvenlik verileri sınırlı olduğundan gebelik sırasında gabapentinoidlerden kaçınılmalıdır. Pregabaline maruz kalan gebeliklerde konjenital malformasyon oranları (%3,3 ila %7,7), maruz kalmayan gebeliklere (%3,3) göre daha yüksektir.³¹ Pregabaline maruz kalan 2700 gebelikte, pregabaline maruz kalan gebeliklerin %5,9'unda konjenital malformasyonlar rapor edilirken, buna maruz kalmayan gebeliklerde bu oran %4,1'dir.³²^,³³ Diğer çalışmalar bu bulguları doğrulamamıştır ve riskte artış olmadığını öne sürmektedir; ancak bunların tümü ya yeterince güçlü olmayan ya da gözlemsel çalışmalardı.³¹^,³⁴

Gabapentin kullanımı için, birkaç bin gebelik üzerinde 2020 yılında yapılan büyük popülasyona dayalı bir kohort çalışması, kardiyak malformasyon riskinde hafif bir artış dışında, ilk trimesterdeki maruziyet ile majör malformasyon arasında anlamlı bir ilişki bulamadı. Hamilelik sırasında herhangi bir zamanda maruziyet, bebeklerin gebelik yaşına göre küçük doğma riskini artırdı. Birinci veya üçüncü trimesterde maruz kalma, erken doğum ve yenidoğan yoğun bakıma yatış riskini artırdı.³⁵

Böbrek hastalığı olan kişiler

Gabapentinoidler ağırlıklı olarak böbrekler yoluyla atıldığından, akut veya kronik böbrek hastalığı olan kişilerde dikkatli başlangıç dozları ve dikkatli doz ayarlamaları gereklidir. Kreatinin klerensi 30 mL/dakikanın altında olduğunda hem gabapentinin hem de pregabalinin yarı ömrü uzar.⁸

Kronik böbrek hastalığı olan kişiler için, gabapentine günde 300 mg veya daha fazla dozda veya pregabaline günde 75 mg veya daha fazla dozda başlanması, ciddi yan etkiler nedeniyle daha yüksek oranda hastaneye yatışla ilişkilidir.³⁶ ³⁷ Böbrek yetmezliği olan kişiler için daha yüksek dozlarda gabapentinoid, zihinsel durum değişikliği, düşme ve kırık gibi daha yüksek risklerle ilişkilendirilir.

Yaşlı insanlar

Yaşlı insanlarda gabapentinoidlerin olumsuz etkilerinin görülme sıklığı artabilir,¹ ancak bu mutlaka yalnızca yaşla ilgili değildir.³⁸ Nöropatik ağrısı olan yaşlı kişilerde pregabalinin etkinliği ve güvenliği üzerine 2010 yılında yapılan 11 çalışmanın analizi, doza bağlı yan etki riski buldu.³⁹Klinisyenler pregabalini yaşlılarda analjezi için yalnızca etkili en düşük dozda kullanmalı ve yan etkileri minimum düzeyde tutmalıdır.

Böbrek fonksiyonları azalmış yaşlı kişiler ilaç birikimi ve toksisite riski altında olabilir.³⁹^,⁴⁰ Çoklu ilaç kullanımı aynı zamanda olumsuz etki riskini de artırır.⁴¹

Gabapentinoidlerin olumsuz etkileri

Gabapentinoidler nispeten güvenli ilaçlar olarak algılansa da ciddi zararlarla ilişkilendirilmektedir.¹⁴ Gabapentinoidlerin diğer sedatif ilaçlarla kombine edilmesi yan etki riskini artırır.

Gabapentinoidler merkezi etkili ilaçlardır ve en sık görülen yan etkiler (yetişkinlerin %30'a kadarında) sedasyon ve baş dönmesidir.¹⁰^,14 Diğer yaygın olumsuz etkiler şunlardır:

pregabalin için - mide bulantısı, kusma, baş ağrısı, bağırsak rahatsızlığı, diplopi, dizartri, vertigo
gabapentin için—vertigo.⁴²

2019 yılında yapılan, nüfusa dayalı geniş bir kohort çalışması, gabapentinoid kullanımının artan intihar davranışı ve intihar riski, kasıtsız aşırı doz ve ciddi yaralanmalarla ilişkili olduğunu gösterdi.⁴³

Gabapentinoid toksisitesi

Gabapentinoidlerden kaynaklanan toksisite, engelleyici etkilerinden dolayı merkezi sinir sistemi depresyonu (uyuşukluktan komaya kadar değişen) olarak ortaya çıkar ve diğer sedatif ilaçların eş zamanlı kullanımıyla daha da kötüleşir.

Avustralya'da son 20 yılda kazara ve kasıtlı gabapentinoid zehirlenmesinin görülme sıklığı önemli ölçüde arttı.²^,,6 2012'den 2017'ye kadar, pregabalin toksisitesi olan kişilerin ambulansa başvurma sayısında on kat artış oldu ve bu durum, pregabalinin reçetelenmesi ve tıbbi olmayan kullanımının artmasıyla aynı zamana denk geldi.

Retrospektif bir çalışma, 2000 ile 2020 yılları arasında gabapentinoid nedeniyle 887 ölümün gerçekleştiğini bildirdi. Vakaların %93'ünde pregabalin ve %73'ünde gabapentin tanımlandı. Ölümlerin büyük çoğunluğu (%81) kaza sonucu gerçekleşti. Neredeyse tüm kişilerde başka uyuşturucular da tespit edildi; en yaygın olarak opioidler (%90), sedatif veya hipnotikler (%77) ve antidepresanlar (%60).⁴⁴

Gabapentinoid yoksunluğu

Gabapentinoid yoksunluk belirtileri ilacın kesilmesinden 12 saat ila 7 gün sonra ortaya çıkabilir. En yaygın belirti ve semptomlar Kutu 2'de listelenmiştir.⁴⁵^,⁴⁶

Kutu 2 Gabapentinoid yoksunluğunun belirti ve semptomları ⁴⁵^,⁴⁶

Gabapentinoid yoksunluğunun belirtileri

ajitasyon, kafa karışıklığı ve yönelim bozukluğu
terleme, salya akması
taşikardi, hipertansiyon
dizartri, tremor, miyoklonus, asterixis, akatizi, nöbet, status epileptikus
davranış bozukluğu, katatoni, psikoz
baş ağrısı

kaygı,
Gastrointestinal rahatsızlık, bulantı, kusma, ishal
titreme
uykusuzluk, yorgunluk

Hamilelik sırasında annenin gabapentinoid kullanımından sonra yenidoğanın yoksunluk durumu da rapor edilmiştir.⁴⁷

Gabapentinoid yoksunluğuna ilişkin yayınlanmış sınırlı vaka raporları ve vaka serileri vardır ve bu durum şiddetini abartabilir. NSW Health'in alkol ve diğer uyuşturuculardan yoksunluğun yönetimine ilişkin klinik kılavuzu, gabapentinoid alan tüm kişilerde yoksunluğu sınırlamak için dozun azaltılmasını şiddetle tavsiye etmektedir.⁴⁵ Kullanım miktarı ve süresine göre, dozun kademeli olarak azaltılması en etkili strateji olabilir ve ya 5 ila 7 gün boyunca yatarak tedavi ortamında ya da 4 ila 6 hafta boyunca aşamalı olarak ayaktan tedavi olarak gerçekleştirilebilir (örn. dozu %20 oranında azaltın). %) durdurulana kadar haftalık aralıklarla).⁴⁵

Yoksunluk semptomları için genellikle basit semptomatik tedavi gerekir.

Zararın en aza indirilmesi

Özellikle gabapentinoidlere yönelik zararı en aza indirme stratejilerine ilişkin sınırlı kanıt bulunmaktadır. Gabapentinoid tedavisinin endikasyonu belirsiz olduğunda, özellikle de advers olay riski olduğunda, ilacın kullanılmaması gerekir. Reçete yazma kuralları karar vermeye yardımcı olabilir.⁴⁸ Özellikle yüksek dozlarda ve uzun süreli (4 haftadan fazla) tedavi uygulandığında, yoksunluk riskinin dikkate alınması önemlidir.

Gerçek zamanlı reçete izleme programları, bağımlılık yaratan ilaçların kullanımını izlemeyi ve yönetmeyi amaçlamaktadır. Reçete izleme programlarının güçlü olduğu bölgeler, daha zayıf programlara sahip bölgelere kıyasla ilaç zehirlenmesinden kaynaklanan ölümlerin daha az olmasıyla ilişkilendirilmiştir.⁴⁹

Çözüm

Gabapentinoidlerin kullanımı (tıbbi olmayan kullanım dahil) son 20 yılda artmıştır. Klinisyenler gabapentinoidlerin sınırlı onaylı endikasyonları hakkında bilgi sahibi olmalıdır. Bu ilaçlarıendikasyon dışı olarak reçete ederken dikkatli olunmalıdır çünkü ciddi yan etkiler (ölüm dahil), bağımlılığın gelişmesi ve aniden bırakma durumunda yoksunluk belirtileri gibi önemli riskler vardır. Gabapentinoid alan tüm kişiler, yoksunluğu önlemek için günler veya haftalar boyunca doz azaltılarak tedavi edilmelidir.

References