PARASETAMOL VE OTİZİM İLİŞKİSİ
Prof. Dr. F. Cankat Tulunay
www.klinikfarmakoloji.com
Özet
Parasetamol (asetaminofen), gebelikte en sık kullanılan analjezik ve antipiretiklerden biridir. Son yıllarda, prenatal ve erken çocukluk dönemi parasetamol maruziyeti ile otizm spektrum bozukluğu (OSB) arasındaki olası ilişki dikkat çekmektedir. Bu makalede, büyük kohortlar, biyobelirteç temelli çalışmalar, meta-analizler, deneysel veriler, güncel politika tartışmaları ve kılavuz görüşleri ışığında kanıtlar değerlendirilmiştir. Bulgular arasında bazı çalışmalarda pozitif ilişki bildirilmiş olmakla birlikte, güçlü metodolojiye sahip kardeş-kontrol analizleri bu ilişkinin nedenselliğini doğrulamamaktadır. Sonuç olarak, mevcut veriler ihtiyatlı olunmasını gerektirse de nedensellik kanıtlanmamıştır. Klinik uygulamada parasetamol mecbur kalındığında, gebelikte ateş ve ağrı yönetiminde en düşük doz ve en kısa süre ile kullanılmaya devam edilmelidir.
Giriş
Otizm spektrum bozukluğu (OSB), heterojen etiyolojiye sahip, sosyal iletişimde güçlük ve tekrarlayıcı davranışlarla karakterize nörogelişimsel bir bozukluktur. Prevalansı dünya genelinde artmaktadır. Etiyolojide genetik yatkınlıkla birlikte prenatal çevresel faktörler de araştırılmaktadır.
Parasetamolün Tarihçesi: Parasetamol (asetaminofen), ilk kez 1877’de Harmon Northrop Morse tarafından p-aminofenolden sentezlenmiştir [11]. Klinik kullanımı ise 1893’te başlamış, ancak kısa süre sonra fenacetin ve asetilsalisilik asidin gölgesinde kalmıştır [12]. Daha sonra anlaşılmıştır ki, fenacetinin analjezik ve antipiretik etkisinden sorumlu olan aktif metaboliti aslında parasetamoldür [13]. Fenacetin uzun süre yaygın kullanılmış, fakat nefrotoksisite ve karsinojenite riskleri nedeniyle 20. yüzyıl ortalarında piyasadan çekilmiştir. Bunun ardından parasetamol güvenli bir alternatif olarak öne çıkmış ve 1950’lerden itibaren geniş çapta kullanılmaya başlanmıştır [12,14]. Günümüzde parasetamol, analjezik ve antipiretik olarak tüm dünyada en çok kullanılan ilaçlardan biri olup, gebelikte de NSAİİ ve aspirine göre daha güvenli kabul edilmektedir [15].
Bununla birlikte, son yıllarda prenatal parasetamol maruziyeti ile OSB arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalar dikkat çekmektedir.
Yöntem
Bu derlemede, 2018–2025 yılları arasında yayınlanan büyük kohort çalışmaları, biyobelirteç temelli prospektif çalışmalar, sistematik derlemeler, deneysel veriler, güncel politika tartışmaları ve klinik kılavuz açıklamaları incelenmiştir.
Bulgular
Kohort Çalışmaları
Ahlqvist ve ark., 2024 (JAMA): İsveç’te 2.48 milyon doğumu kapsayan kardeş-kontrollü çalışmada, gebelikte parasetamol kullanımı ile OSB, DEHB veya entelektüel engel arasında nedensel ilişki saptanmamıştır [1].
Biyobelirteç Temelli Çalışmalar
Ji ve ark., 2019 (JAMA Psychiatry): Doğum kordon kanında parasetamol metabolitleri ölçülmüş, yüksek düzeylerde OSB ve DEHB riskinde artış olduğu saptanmıştır [2].
Baker ve ark., 2020 (JAMA Pediatrics): Mekonyumda parasetamol varlığı saptanan çocuklarda DEHB riskinin arttığı bildirilmiştir [3].
Epidemiyolojik Kanıtlar
Birçok epidemiyolojik çalışma, gebelikte parasetamol kullanımının çocuklarda nörogelişimsel bozukluk riskini %20–30 oranında artırabileceğini öne sürmüştür.
2025 yılında Mount Sinai ve Harvard gruplarının yürüttüğü Navigation Guide sistematik değerlendirmesi, prenatal parasetamol maruziyetinin OSB ve DEHB riskini artırabileceğini, ayrıca doz-yanıt ilişkisi bulunduğunu göstermiştir [6].
2021’de Avrupa’da 73.000’den fazla çocuk üzerinde yapılan meta-analiz, prenatal parasetamol maruziyetinin OSB semptomlarını %19, DEHB semptomlarını %21 oranında artırabileceğini saptamıştır [4].
Masarwa ve ark., 2018: Sistematik derlemede OSB için rölatif risk ~1.19, DEHB için ~1.34 bulunmuştur [5].
Deneysel Bulgular
Hayvan modelleri ve laboratuvar çalışmalarında parasetamolün, beyin gelişimini olumsuz etkileyebilecek mekanizmaları tetikleyebileceği öne sürülmüştür. Bunlar arasında oksidatif stres ve glutatyon metabolizması bozukluğu, endokrin sistem etkilenmeleri ve nöroinflamasyon yer almaktadır [7,8].
Kılavuz ve Konsensus Görüşleri
Bauer ve ark., 2021 (Nat Rev Endocrinol): Prenatal parasetamol kullanımında ihtiyat çağrısı yapmıştır [7].
ACOG, 2021: Nedensellik kanıtlanmamış olup, parasetamolün gebelikte ateş ve ağrı tedavisinde en uygun seçenek olmaya devam ettiği belirtilmiştir [9].
SMFM, 2025: Mevcut kanıtların kesin olmadığını, parasetamolün uygun şekilde kullanımının güvenli olduğunu vurgulamıştır [10].
Güncel Tartışmalar ve Politika Yansımaları
2025 yılında Wall Street Journal ve MedPage Today kaynaklı haberlerde, ABD Sağlık ve İnsan Hizmetleri (HHS) Bakanı Robert F. Kennedy Jr.’ın yayımlamayı planladığı bir raporda, gebelikte asetaminofen (Tylenol) kullanımının otizmle olası bağlantısına değinileceği bildirilmiştir [16]. Aynı raporda, düşük folat düzeyleri ile ilişkiler ve folinik asit (leukovorin) kullanımının otizm belirtilerinde potansiyel faydaları tartışılmaktadır. Ancak bu konudaki çalışmaların küçük örneklemli ve çelişkili olduğu vurgulanmıştır.
Uzman görüşleri, otizmin tek bir çevresel faktörle açıklanamayacak kadar karmaşık bir bozukluk olduğuna dikkat çekmektedir. Epidemiyolojik kanıtlar da bu tabloyu desteklemektedir: yedi büyük ölçekli çalışmadan yalnızca biri anlamlı ilişki bulurken, altısı ilişki göstermemiştir [16]. İsveç’te 2024’te yapılan kardeş-kontrol analizleri de parasetamol ile nörogelişimsel bozukluklar arasında nedensel bağ kurmamıştır.
Toplumsal ve klinik yansıma: SMFM, gebelikte parasetamol kullanımının ateş ve ağrı tedavisinde halen uygun olduğunu, çünkü tedavi edilmemiş ateşin düşük, doğum defektleri ve erken doğum riskini artırdığını hatırlatmıştır [16]. Kurum ayrıca, mevcut literatürün nedensellik göstermediğini ve kanıtların "inconclusive" (yetersiz/kararsız) olduğunu vurgulamıştır.
Tartışma
Çalışmaların bulguları çelişkilidir. Biyobelirteç temelli çalışmalar objektif ölçüm avantajı ile ilişkiyi desteklerken, büyük örneklemli kardeş-kontrol çalışmaları nedensellik lehine bulgu sunmamaktadır. Meta-analizler %20–30 düzeyinde risk artışı bildirse de, ateş ve enfeksiyon gibi parasetamol kullanımına neden olan durumlar bağımsız olarak OSB riskini etkileyebilir. Politika düzeyindeki güncel tartışmalar (ör. HHS rapor hazırlığı) bu konunun toplumsal yankısını artırmaktadır. Klinik açıdan, parasetamol halen gebelikte analjezik-antipiretik olarak önerilmektedir.
Sonuç
Mevcut kanıtlar, prenatal parasetamol maruziyeti ile OSB arasındaki ilişkinin kesin olmadığını, ancak dikkat çekici olduğunu göstermektedir. Nedensellik kanıtlanmamıştır. Gebelikte parasetamol, hekim önerisi ile, en düşük doz ve en kısa süre yaklaşımıyla, mecbur kalındığında kullanılabilir. Daha büyük biyobelirteç temelli ve aile-içi karşılaştırmalı çalışmalar bu konuda daha net sonuçlar sağlayacaktır.
Kaynaklar
1. Ahlqvist VH, Sjöqvist H, Dalman C, et al. JAMA. 2024;331(14):1205–1214.
2. Ji Y, Azuine RE, Zhang Y, et al. JAMA Psychiatry. 2019;76(8):834–842.
3. Baker BH, Lugo-Candelas C, Wu H, et al. JAMA Pediatr. 2020;174(11):1073–1081.
4. Alemany S, Avella-García C, Liew Z, et al. Eur J Epidemiol. 2021;36:993–1004.
5. Masarwa R, Levine H, Gorelik E, et al. Am J Epidemiol. 2018;187(8):1817–1827.
6. Prada D, Ritz B, Bauer AZ, et al. Environ Health. 2025;24:56.
7. Bauer AZ, Kriebel D, Herbert MR, et al. Nat Rev Endocrinol. 2021;17:757–766.
8. Andrade C. J Clin Psychiatry. 2021;82(2):21f13939.
9. ACOG. Response to Consensus Statement on Paracetamol Use During Pregnancy. 2021.
10. SMFM. Statement on Acetaminophen Use During Pregnancy and Autism. 2025.
11. Morse HN. Ber Dtsch Chem Ges. 1878;11:232–233.
12. Prescott LF. Am J Ther. 2000;7(2):143–147.
13. Brodie BB, Axelrod J. J Pharmacol Exp Ther. 1948;94(1):29–38.
14. Graham GG, Scott KF. Am J Ther. 2005;12(1):46–55.
15. WHO. Paracetamol: WHO Model List of Essential Medicines. 2019.
16. George J. RFK Jr. to Link Tylenol in Pregnancy to Autism, Report Says. MedPage Today. Sept 5, 2025.