PLASEBO: YALANCI TEDAVİNİN GERÇEK BİYOLOJİSİ VE KLİNİK ANLAMI
Prof. Dr. F. Cankat Tulunay
www.klinikfarmakoloji.com
Plasebo kavramı tıbbın en yanlış anlaşılan, ama aynı zamanda en öğretici konularından biridir. Çoğu zaman “içinde etkili madde olmayan ilaç” olarak tanımlanır. Ancak bu tanım hem eksiktir hem de yanıltıcıdır. Plasebo kelimesi Latince placere fiilinden türemiştir ve “hoşnut etmek” anlamına gelir. “Placebo” ise “hoşnut edeceğim” demektir. Bu köken bile plasebonun başlangıçtan itibaren farmakolojik bir etkiden çok, hastada bir beklenti ve anlam oluşturmayı ifade ettiğini gösterir.
Modern tıpta plasebo etkisi, yalnızca psikolojik bir yanılsama değil, ölçülebilir biyolojik değişikliklerle ilişkili gerçek bir klinik fenomendir. Placebo effect kavramı ilk kez sistematik olarak Henry K. Beecher tarafından tanımlanmış ve klinik çalışmaların ayrılmaz bir parçası haline gelmiştir (1). Ancak bugün geldiğimiz noktada plasebo etkisinin yalnızca “kontrol grubu fenomeni” olmadığı, doğrudan tedavi edici potansiyele sahip olduğu açıktır.
Plasebo etkisini açıklamak için üç temel mekanizma öne çıkar: beklenti, koşullanma ve nörobiyolojik yanıt. Beklenti, plasebo etkisinin en güçlü bileşenidir. Hasta iyileşeceğine inanırsa, bu inanç beyin düzeyinde gerçek değişiklikler oluşturur (2). Koşullanma ise daha önce etkili olmuş tedavilerin yeni durumlara genellenmesi ile ilgilidir ve klasik Pavlovyen mekanizmanın klinik karşılığıdır (3). Nörobiyolojik düzeyde ise plasebo etkisi sırasında endojen opioid sistemin aktive olduğu, dopamin salınımının arttığı ve özellikle prefrontal korteks ile ilişkili ağların devreye girdiği gösterilmiştir (4–6). Bununla birlikte, plasebo etkisinin nörobiyolojik temeli daha ayrıntılı incelendiğinde, bu sürecin birden fazla sistemin koordineli aktivasyonu ile ortaya çıktığı görülmektedir. Plasebo analjezisi sırasında endojen opioid sistemin aktive olduğu ve özellikle μ-opioid reseptörleri üzerinden endorfin salınımının arttığı gösterilmiştir (6). Bu etkinin nalokson ile kısmen bloke edilebilmesi, plasebo yanıtının gerçek bir nörokimyasal temele sahip olduğunu ortaya koymaktadır. Bunun yanında, özellikle Parkinson hastalarında yapılan çalışmalarda plasebo uygulaması sonrası striatumda dopamin salınımının arttığı ve bunun motor yanıt ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (4). Fonksiyonel görüntüleme çalışmaları, beklenti ile ilişkili olarak prefrontal korteks ve anterior singulat korteks aktivasyonunda artış olduğunu ortaya koymaktadır (5). Ayrıca periaqueductal gri madde ve rostral ventromedial medulla üzerinden inen ağrı inhibisyon sistemlerinin aktive olması, plasebo etkisinin spinal düzeyde bile ağrı iletimini modüle edebildiğini göstermektedir. Bu bulgular, plasebo etkisinin yalnızca psikolojik değil, çok katmanlı bir biyolojik organizasyon olduğunu açıkça ortaya koymaktadır. Plasebo yanıtının bireyler arasında farklılık göstermesi, bu etkinin genetik ve bireysel faktörlerle de ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Özellikle COMT (catechol-O-methyltransferase) gen polimorfizmlerinin dopamin metabolizmasını etkileyerek plasebo yanıtını modüle edebileceği gösterilmiştir (12). Bunun yanı sıra bireyin kişilik özellikleri, özellikle iyimserlik, telkine yatkınlık ve tedaviye olan güven düzeyi, plasebo etkisinin şiddetini belirleyen önemli faktörlerdir. Kültürel ve sosyal bağlam da bu süreci etkiler; toplumun ilaçlara yüklediği anlam, sağlık sistemine duyulan güven ve hekim otoritesi gibi unsurlar plasebo yanıtını güçlendirebilir veya zayıflatabilir. Ancak kritik nokta şudur: plasebo tek bir mekanizma ile açıklanamaz. Bu, çok katmanlı ve heterojen bir fenomendir.
Plasebo etkisinin en güçlü biçimde ortaya çıktığı alanların başında ağrı gelir. Plasebo analjezisi, en iyi çalışılmış klinik modellerden biridir ve birçok çalışmada anlamlı ağrı azalması sağladığı gösterilmiştir (2). Bu bağlamda özellikle migren, plasebo etkisinin en çarpıcı örneklerinden biridir. Migren çalışmalarında plasebo yanıt oranlarının %20–40 düzeyinde olduğu bildirilmiştir. Daha da dikkat çekici olan ise bazı migren ilaçlarının akut atak tedavisinde plaseboya göre belirgin üstünlük göstermemesidir (7). Bu durum, migren tedavisinde bağlamsal etkilerin son derece güçlü olduğunu ve farmakolojik etkinin çoğu zaman bu bağlamdan ayrı düşünülemeyeceğini göstermektedir. Migren, bu yönüyle plasebo etkisinin anlaşılması açısından adeta bir model hastalıktır.
Plasebo etkisi yalnızca ağrı ile sınırlı değildir. Parkinson disease hastalarında yapılan çalışmalar, plasebo uygulaması sonrası striatal dopamin salınımında artış olduğunu göstermiştir (4). Bu bulgu, plasebo etkisinin motor sistem üzerinde bile objektif ve ölçülebilir etkiler oluşturabileceğini ortaya koymaktadır. Depresyon çalışmalarında plasebo yanıt oranlarının %30–40 düzeyine ulaşabildiği bildirilmiştir (8). Bu oranlar, birçok farmakolojik tedavinin etkinliğine yaklaşmaktadır. Uyku alanında da benzer bir tablo söz konusudur. Özellikle insomnia hastalarında, yalnızca “uyku ilacı alındığı” inancı bile uyku kalitesinde belirgin düzelme sağlayabilmektedir (9).
Bu noktada kendi klinik gözlemimizi paylaşmak isterim. Gözlemsel bir uygulamamızda, göğüs cerrahisi sonrası ağrısı olan hastalara doktor “morfin verilmesini” söylediğinde hastaya nalokson uygulanmıştır. Nalokson, bilindiği gibi bir opioid antagonisti olup analjezik değil, aksine opioid etkisini bloke edebilecek bir ajandır. Buna rağmen hastaların ağrı skorlarında anlamlı azalma gözlenmiştir. Bu bulgu birkaç açıdan önemlidir. Öncelikle plasebo etkisinin zayıf bir etki olmadığını, uygun bağlamda güçlü analjeziklerle yarışabilecek düzeyde olabileceğini göstermektedir. İkinci olarak, klasik “plasebo analjezisi = endorfin salınımı” modelinin her durumda yeterli olmadığını düşündürmektedir. Çünkü teorik olarak endorfin etkisini bloke etmesi gereken bir ajan uygulanmasına rağmen analjezi oluşmuştur. Bu durum, beklenti etkisinin opioid sisteminden bağımsız yollarla analjezi oluşturabileceğini, naloksonun bağlama ve doza bağlı kompleks etkiler gösterebileceğini ve plasebo analjezinin heterojen bir fenomen olduğunu düşündürmektedir. Bu nedenle plasebo etkisini tek bir biyokimyasal mekanizmaya indirgemek doğru değildir.
Plasebo etkisinin en çarpıcı yönlerinden biri, ilacın fiziksel özelliklerinin klinik sonucu değiştirebilmesidir. İlacın rengi, büyüklüğü, şekli, kapsül veya tablet olması ve enjeksiyon şeklinde verilmesi, hastanın tedaviye verdiği yanıtı belirgin şekilde etkileyebilir. Enjeksiyonlar genellikle tabletlerden daha güçlü algılanır ve daha yüksek plasebo etkisi oluşturur. Kapsüller tabletlerden daha etkili olarak algılanabilir. Büyük tabletler ve çok küçük tabletler daha güçlü izlenim bırakabilir. Renk de önemli bir faktördür; kırmızı ve sarı tonları daha uyarıcı, mavi ve yeşil tonları daha sedatif olarak algılanır (10). Bu etkiler farmakolojik değil, bilişsel ve kültürel temellidir. Bu nedenle hasta ilaca değil, ilacın temsil ettiği anlama cevap verir.
HER İLAÇ AYNI ZAMANDA BİR PLASEBODUR
Bu noktada klinik pratikte sık gözlenen önemli bir olguya dikkat çekmek gerekir. Özellikle kronik ağrı hastalarında, aynı etken maddeyi ve aynı dozu içeren bir ilacın etkisinin zamanla azaldığı ifade edildiğinde, aynı etken maddeyi içeren farklı bir marka (brand name) ilaca geçildiğinde etkinliğin yeniden ortaya çıkabildiği sıkça gözlenmektedir. Farmakolojik açıdan değişen hiçbir şey olmamasına rağmen klinik yanıtın değişmesi, ilacın yalnızca içerdiği molekül ile değil, hasta tarafından ona yüklenen anlam ile de ilişkili olduğunu göstermektedir. İlacın ismi, görünümü, daha önceki deneyimler ve hekimin ilacı sunuş biçimi, tedavi yanıtını doğrudan etkileyebilmektedir. Bu gözlem, şu önemli gerçeği ortaya koymaktadır: Her ilaç aynı zamanda bir plasebodur. Yani her farmakolojik tedavi, kendi spesifik etkisinin yanı sıra güçlü bir bağlamsal ve beklentiye bağlı etki de taşır. Bu nedenle klinik etkinlik, yalnızca etken madde ile değil, tedavinin nasıl sunulduğu ile birlikte değerlendirilmelidir.
Tedavinin kim tarafından ve hangi ortamda verildiği de sonucu belirgin şekilde değiştirir. Daha yüksek otoriteye sahip bir sağlık profesyoneli tarafından verilen tedavi, daha güçlü beklenti oluşturabilir. Aynı şekilde hastane ortamı, poliklinik ortamına göre daha ciddi ve daha etkili bir tedavi algısı yaratır. Beyaz önlük, monitörler, serumlar ve tıbbi cihazlar tedavinin bir parçasıdır ve çoğu zaman ilacın kendisi kadar etkilidir.
Plasebonun karşıtı olarak kabul edilen nocebo effect de klinik açıdan son derece önemlidir. Negatif beklentiler, gerçek ve ölçülebilir yan etkilere yol açabilir (11). Bu durum, hekim-hasta iletişiminin tedavi üzerindeki belirleyici rolünü bir kez daha göstermektedir. Özellikle hastaya yan etkilerin vurgulu şekilde anlatılması, bu yan etkilerin gerçekten ortaya çıkmasına neden olabilmektedir. Klinik çalışmalarda plasebo grubunda bile baş ağrısı, mide bulantısı ve halsizlik gibi yan etkilerin yüksek oranlarda bildirildiği bilinmektedir. Statin kullanan hastalarda görülen kas ağrılarının önemli bir kısmının nocebo etkisi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (13). Benzer şekilde kemoterapi almadan önce yalnızca beklenti nedeniyle bulantı ve kusma gelişen hastalar, nocebo etkisinin en çarpıcı örneklerinden biridir. Bu durum, hekimin kullandığı dilin ve iletişim biçiminin doğrudan biyolojik sonuçlar doğurabileceğini açıkça göstermektedir.
Plasebo konusu bilimsel olduğu kadar etik açıdan da son derece karmaşıktır. En temel sorun, plasebo kullanımının çoğu zaman hastayı bilinçli olarak yanıltmayı içermesidir. Bu durum, otonomi, doğruluk ve bilgilendirilmiş onam gibi temel etik ilkelerle çelişir. World Medical Association tarafından yayımlanan Declaration of Helsinki, plasebo kullanımını belirli sınırlar içine almıştır. Buna göre etkin bir tedavi mevcutsa plasebo kullanımı sınırlıdır ve hastaya zarar verilmemesi esastır. CIOMS ve ICH rehberleri de benzer şekilde plasebo kullanımını düzenlemektedir.
Plasebo tedavi aracı olarak kullanılabilir mi?
Plasebo yalnızca bir araştırma aracı mıdır, yoksa doğrudan tedavi amacıyla kullanılabilir mi? Bu soru, plasebo tartışmasının en kritik ve en rahatsız edici noktasını oluşturur. Klasik tıp yaklaşımı plaseboyu klinik araştırmaların bir parçası olarak kabul ederken, günlük klinik pratikte kullanımına temkinli yaklaşır. Ancak gerçek klinik yaşam bu kadar net değildir.
Günümüzde Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan anket çalışmaları, hekimlerin önemli bir kısmının klinik pratikte plasebo benzeri yaklaşımlara başvurduğunu göstermektedir. Bu kullanım çoğu zaman doğrudan inert maddeler şeklinde değil, “impure placebo” olarak adlandırılan uygulamalar biçiminde ortaya çıkar. Örneğin vitaminler, düşük etkili analjezikler veya belirli bir endikasyon için uygun olmayan ilaçlar, hastanın beklentisini yönetmek veya güçlü farmakolojik tedavi gerektirmeyen durumlarda semptomları kontrol etmek amacıyla kullanılabilmektedir. Buna karşılık tamamen etkisiz maddelerin (örneğin şeker tabletleri veya salin) hastaya bilgi verilmeden uygulanması, günümüzde ciddi etik sorunlar nedeniyle oldukça sınırlıdır.
Amerikan Tabipler Birliği (AMA) bu konuda açık bir tutum sergilemektedir. Hastanın bilgisi dışında plasebo kullanımı aldatıcı bir uygulama olarak kabul edilmekte ve hekim-hasta güven ilişkisini zedeleyebileceği için önerilmemektedir. Bununla birlikte son yıllarda dikkat çeken önemli bir gelişme, “açık etiketli plasebo” yaklaşımıdır. Bu yöntemde hastaya verilen tedavinin plasebo olduğu açıkça belirtilmekte, ancak yine de bu uygulamanın klinik fayda sağlayabileceği ifade edilmektedir. İlginç olan, bu tür şeffaf uygulamaların bile bazı durumlarda anlamlı klinik yanıt oluşturabilmesidir. Bu bulgu, plasebo etkisinin yalnızca aldatmaya bağlı olmadığını, beklenti ve anlamın kendisinin tedavi edici olabileceğini göstermektedir.
Kronik uykusuzluk şikâyeti olan bir hastaya, sana yeni bir uyku ilacı veriyorum diyerek hastaya özel hazırlanmış vitamin tabletleri kullanılmış ve hastada belirgin klinik düzelme gözlenmiştir. Bu durum özellikle bağımlılık potansiyeli yüksek ilaçlar (örneğin benzodiazepinler veya sedatif-hipnotikler) söz konusu olduğunda plasebonun alternatif bir yaklaşım olarak düşünülebileceğini akla getirmektedir.
Burada temel soru şudur: Bir hastayı iyileştirmek için onu yanıltmak kabul edilebilir mi? Bu sorunun kesin bir cevabı yoktur. Ancak modern etik yaklaşım, plaseboyu tamamen reddetmek yerine, onun etkisini anlamayı ve mümkün olduğunca şeffaf biçimde kullanmayı önermektedir. Özellikle açık etiketli plasebo uygulamaları, bu açıdan önemli bir ara çözüm sunmaktadır.
Sonuç olarak plasebo, doğru kullanıldığında klinik fayda sağlayabilecek bir araçtır; ancak bu kullanımın sınırları net çizilmelidir. Plasebo, etkili tedavinin yerine geçmemeli, hastaya zarar vermemeli ve mümkün olduğunca şeffaflık ilkesine uygun şekilde uygulanmalıdır. Aksi takdirde plasebo, tedavi edici bir araç olmaktan çıkıp, tıbbın temelini oluşturan güven ilişkisini zedeleyen bir uygulamaya dönüşebilir.
Bu nedenle modern yaklaşım, plaseboyu tamamen reddetmek değil, onu etik sınırlar içinde anlamak ve yönetmektir. Açık etiketli plasebo çalışmaları, hastaya plasebo olduğu açıkça söylenmesine rağmen klinik fayda sağlanabildiğini göstermiştir. Bu bulgu, plasebo etkisinin yalnızca aldatmaya bağlı olmadığını, anlam ve beklentinin kendisinin tedavi edici olabileceğini ortaya koymaktadır.
Sonuç olarak plasebo, tıbbın en rahatsız edici ama aynı zamanda en öğretici kavramlarından biridir. Bu kavram bize şunu öğretir: tedavi yalnızca molekülden ibaret değildir. Beklenti, anlam, bağlam ve iletişim en az ilaç kadar güçlüdür. Ve bazen, hiçbir şey vermediğimizi düşündüğümüz anda bile tedavi ediyor olabiliriz.
KAYNAKLAR
1. Beecher HK. The powerful placebo. JAMA. 1955;159(17):1602–1606.
2. Price DD, Finniss DG, Benedetti F. A comprehensive review of the placebo effect: recent advances and current thought. Annu Rev Psychol. 2008;59:565–590.
3. Pavlov IP. Conditioned Reflexes: An Investigation of the Physiological Activity of the Cerebral Cortex. Oxford: Oxford University Press; 1927.
4. de la Fuente-Fernández R, Ruth TJ, Sossi V, Schulzer M, Calne DB, Stoessl AJ. Expectation and dopamine release: mechanism of the placebo effect in Parkinson’s disease. Science. 2001;293(5532):1164–1166.
5. Wager TD, Rilling JK, Smith EE, Sokolik A, Casey KL, Davidson RJ, et al. Placebo-induced changes in fMRI in the anticipation and experience of pain. Science. 2004;303(5661):1162–1167.
6. Levine JD, Gordon NC, Fields HL. The mechanism of placebo analgesia. Lancet. 1978;2(8091):654–657.
7. Tulunay FC. Migren nöbetlerinde tanı ve tedavi. Available from: http://www.klinikfarmakoloji.com/aci-ilac/migren-nobetlerinde-tani-ve-tedavi
8. Kirsch I, Moore TJ, Scoboria A, Nicholls SS. The emperor’s new drugs: an analysis of antidepressant medication data submitted to the U.S. Food and Drug Administration. Prev Treat. 2002;5(1):23a.
9. Perlis ML, Smith MT, Andrews PJ, Orff H, Giles DE. Beta/Gamma EEG activity in patients with primary and secondary insomnia and good sleeper controls. Sleep Med Rev. 2005;9(5):381–389.
10. de Craen AJ, Roos PJ, de Vries AL, Kleijnen J. Effect of colour of drugs: systematic review of perceived effect of drugs and of their effectiveness. BMJ. 1996;313(7072):1624–1626.
11. Häuser W, Hansen E, Enck P. Nocebo phenomena in medicine: their relevance in everyday clinical practice. Dtsch Arztebl Int. 2012;109(26):459–465.
12. Hall KT, Lembo AJ, Kirsch I, Ziogas DC, Douaiher J, Jensen KB, et al. Catechol-O-methyltransferase val158met polymorphism predicts placebo effect in irritable bowel syndrome. PLoS One. 2012;7(10):e48135.
13. Colloca L, Barsky AJ. Placebo and nocebo effects. N Engl J Med. 2020;382(6):554–561.
Not: Bu makalenin hazırlanmasında AI desteği alınmıştır.