Bazı hastalar original ilaçlarının jenerik ilaçlarla değiştirildiğinde ayni etkiyi görmediklerinden şikayet ederler. Dünya çapında yapılan araştırmalarda bazı jenerik ilaçların etkisiz veya az etkili olduğu tesbit edilirken, original (brand name) ilaçlarında ülkeden ülkeye farklılıklar gösterdiği, biyoeşdeğer olmadıkları da gösterilmiştir. Yani ne her orijinal ilaç çok iyi, ne de her jenerik ilaç kötüdür.
Ayni aktif maddeyi, ayni dozda ihtiva eden ve kanda ayni sürede doruk noktasına erişen, doruk noktaya erişme zamanı benzer olan ve seri olarak kan düzeyleri ölçüldüğünde eğri altında kalan alanların %80-125 sınırları içinde eşit olması durumunda bu iki ilaca ‘BİYOEŞDEĞER’ ilaç deriz ve bunlar birbirlerinin yerine kullanılabilirler. Bu her zaman doğrumudur?
Biyoeşdeğerlik yanında jenerik ve original ilaçları değerlendirirken başka parametreleri de dikkate alırız. Bunlardan birisi ‘FARMASÖTİK EŞDEĞELİK’ tir. Ayni aktif maddeleri ayni dozaj formunda (tablet, kapsül, draje vs) ve ayni dozda ihtiva eden ilaçlar farmasötik eşdeğer kabul edilir. Farmasötik eşdeğerliği etkileyen birçok faktör vardır:
1. İnaktif (inert) maddelerdeki variasyonlar,
2. Dünyanın değişik yerlerinde yapılan imalatlar ve hammadelerin değişik ülkelerden temini: Bundan 20-30 sene önce hammadde imalatçıları genellikle ABD ve Batı Avrupa menşeli idi. Daha sonra özellikle Çin, Hindistan, Doğu Avrupa, uzak doğu ülkelerinin pazara girmesi özellikle jenerik imalatçıları daha ucuz olan bu ülkelerden hammadde temin etmeye itti. ‘National Association of Pharmaceutical Manufacturers’ başkanı Bob Milanese’e göre yukarıdaki ülkelerde imal edilen hammaddelerin ancak çok azı FDA standartlarını tutturabilmekte.
3. İmalatçıların tedarikçileri değiştirmesi: İlaç sağlık otoritesi tarafından kabul edildikten sonra bazı firmalar kullandıkları hammaddeleri değiştirebilir ve daha düşük kaliteli madde kullanabilirler. Büyük bir Alman hammade üreticisi bana şu soruyu sormuştu ‘sizin ülkenizdeki bazı firmalar başlangıçta en üst kalite hammaddeyi alıyorlar ama ilaç piyasaya çıktığında en ucuzunu istiyorlar’!
BİYOYARARLANIM:
‘BİYOLOJİK YARARLANIM’ terimi Türkiyede ilk defa tarafımdan 1976 yılında Klinik Farmakoloji Derneği tarafından düzenlenen ‘Antibiyotiklerin Klink Farmakolojisi’ simpozyumunda kullanılmış ve ayni sene yayınlanan simpozyum kitabında basılmış ve ilgilenenlere dağıtılmıştır. Biyolojik yararlanım terimi daha sonra Prof. Dr. Oğuz Kayaalp tarafından ‘BİYOYARARLANIM’ olarak önerilmiş ve terminoloji hepimiz tarafından kabul edilmiştir. 1978 Yılında ROCHE’un desteği ile yazdığım ‘Biyorararlanım nedir’ isimli kitapçık yaygın olarak doktorlara dağıtılmış ve konu Türkiyede tartışılmaya başlanmıştır. Doğal olarak ilk tepki yerli ilaç sanayiinden gelmiş ve ‘biyoeşdeğerlik’ diye birşeyin yerli ilaç sanayiine büyük yük getireceğini ve buna gerek olmadığı ileri sürülmüştü. Klinik Farmakoloji Derneği olarak düzenlediğimiz onlarca simpozyum, panel, doktor ve eczacı toplantıları sonucu yerli sanayiin tüm engellemelerine ragmen konu Sağlık Bakanlığı tarafından ele alınmış ve 18 senelik çabamız sonucu 1994 yılnda yönetmelik yayınlanmıştır. Türkiyede ilk biyoeşdeğerlik çalışmaları Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji ABD da ben ve arkadaşlarım tarafından 8 biyoeşdeğerlik çalışması büyük bir ekiple (üç anesteziyolji uzmanı, 2 dahiliye uzmanı, 2 klinik farmakolog, 2 farmakolog) yapılmıştır. Örneğin tarafımızdan yapılan Augmentin-Amoklavin biyoeşdeğerlik raporu DEVA tarafından Avrupada ruhsat almak için çeşitli ülkelerde kullanılmıştır. Yine tarafımızdan yapılan fenbrobamat biyoeşdeğerlik çalışmasında yanlız Türkiyedeki ürünler karşılaştırlımamış, ilk defa bilimsel olarak fenbrobamat kinetiği yayınlanmıştır (Tulunay FC, Onaran HO, Ergün H, Ucar A, Usanmaz S, Embil K, Tulunay M , Pharmacokinetics of phenprobamate after oral administration to healthy subjects. Azneimittelforschung. 48 :1068-71, 1998). Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmalarının Türkiyede de yapılabilirliğinin tarafımızdan isbatı bazı yerli firmaları çok tedirgin etti ve araştımalarımız bazı çalışma arkadaşlarımız sayesinde zamanın İEGM Genel Müdürü Ecz. Kemalettin Akalın tarafından durduruldu (gerekçe: binada jenaratör olmasına rağmen, laboratuvarda portatif jeneratör olmaması!!!.. Kemallettin Akalın daha sonra Türkiye İlaç Sanayii Derneği genel sekreteri oldu!) ve çalışmaların Türkiyede yeniden başlaması oldukça uzun zaman aldı. Bu arada bazı firmaların İsviçrede yaptırdığı sahte biyoeşdeğerlik çalışmaları ortaya çıktı????…
Biyoyararlanımda genellikle oral yoldan alınan ilacın sistemik dolaşıma geçen kısmı, serum doruk noktası, doruk noktasına erişme zamanı ve ilaç kan düzeyinin eğri altında kalan alanı hesaplanır. Bir yerde ilacın bazı farmakokinetik özellikleri ile ilgili bilgi elde edilir. Biyoyararlanım bir çok faktör tarafından etkilenir.
Bu yazıda biyoyarlanım ve biyoeşdeğerliği etkileyen faktörler uzun boylu anlatılmayacaktır. Aktif maddenin kristal büyüklüğünden tutun, kullanılan yardımcı maddelerin kalitesine, imalat yerine ve hatta imalatı yapan işçinin kalitesine kadar yüzlerce factor bir ilacın biyoyararlanımını ve dolayısı ile iki preparatın biyoeşdeğerliğini değiştirebilir. Örneğin difenilhidantoin tabletlerde yardımcı maddelerde yapılan bir formülasyon değişikliği Avusturalyada epidemic difenilhidantoin zehirlenmelerine sebep olmuştur. Diğer taraftan Pentikainen ve ark., inceledikleri dört difenilhidantoin preparatının doruk plazma düzeylerinin süspansiyonla karşılaştırıldığında %25, 54, 68 ve 90 oranında farklılık gösterdiğini tesbit etmişlerdir (P.J. Pentikainen ve ark., Bioavailabilty of four brands of phenytoin tablets, Eur. J Clin Pharmacol, 9: 213-218, 1975). Basit bir medline taraması (www.pubmed.gov) ile bu örnekleri çoğaltabilirsiniz.
BİYOEŞDEĞERLİK:
Farmasötik eşdeğer olan iki müstahzarın aynı molar dozda verilişinden sonra biyoyararlanımlarının hem etkinlik hem güvenlik bakımından aynı olmasıdır. Biyoeşdeğerlik, jenerik bir ürün çıkartıldığında mutlak surette yapılması gereken bir araştırmadır. Her ne hikmetse Sağlık Bakanlığı çıkarttığı birtakım yönetmelik ve genelgelerle işi sulandırarak, bazı firmalara büyük ticari avantaj sağlar hale geldi. 19/1/2005 tarihli ve 25705 sayılı Resmî Gazete’de yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğinde Jenerik Tıbbi Ürün: Etkin maddeler açısından orijinal tıbbi ürün ile aynı kalitatif ve kantitatif terkibe ve aynı farmasötik forma sahip olan ve orijinal tıbbi ürün ile biyoeşdeğerliliği uygun biyoyararlanım çalışmaları ile kanıtlanmış tıbbi ürünü (Bir etkin maddenin farklı tuzları, esterleri, eterleri, izomerleri, enantiomerleri, izomer karışımları, kompleksleri veya türevleri güvenlik ve/veya etkinlik ile ilgili özellikleri açısından önemli ölçüde farklılık göstermediği sürece aynı etkin madde olarak değerlendirilir.)” …. Bakanlık tarafından uygun görülmesi halinde, emniyet, güvenlik ve kaliteyi etkilememek koşuluyla ürün bazında sayılan bu analiz, test ve kontrollerin bazılarından vazgeçilebilir.”….. Deveye sormuşlar boynun neden eğri diye, o da nerem doğru ki demiş. Dünyanın hangi ülkesinde bakanlık kararı ile analiz, test ve kontrolların bazılarından vaz geçilir? !!.. Hangi firmaların hangi ürünlerinde ‘önemli fark göstemediği’ için bazı testlerden vazgeçildiği mutlak kamuoyuna açıklanmalıdır. Difenil hidantoinin sodium tuzu yerine bazını verin bakalım neler olacak??.. R-naproksen ile S-naproksen arasında fark var mı? Piyasada satılan naproksenlerdeki S ve R isomer oranları nedir? S ve R naproksen biyoeşdeğerlik çalışmalarında birbirinden ayırd edilmez ve biyoeşdeğer çıkarlar, fakat klinik olarak eşdeğer değillerdir. Çünki R-naproksen, S formundan 20-30 kat daha az etkildir. Şimdiye kadar bunu inceleyen kimse çıktı mı?
Türkiyede çok bilgili birçok farmasötik teknoloji uzmanının neden hayati bir konu olan biyoyararlanım-biyoeşdeğerlik konusunda suskun kaldıklarını anlamak çok zor. Bakanlıkta danışmanlık yapan sayın komisyon üyeleri diyorki ‘efervesan tabletler solüsyon haline geçtiği için biyoyararlanımları tamdır’. Bu tabii onların yüksek bilimsel görüşleri olabilir ama bilimsel literatür maalesef onları desteklemiyor. Chen ve ark. yaptıkları çalışmada (M.-L. Chen , A. B. Straughn, N. Sadrieh, M. Meyer, P. J. Faustino, A. B. Ciavarella, B. Meibohm, C. R. Yates, A. S. Hussain, A Modern View of Excipient Effects on Bioequivalence: Case Study of Sorbitol, Journals Pharmaceutical Research, 24: 73-80, 2007) solüsyon halindeki 150 mg ranitidin veya 50 mg metoprol formülasyonuna yardımcı madde olarak sorbitol veya sukroz konulduğunda sorbitollü formda sukrozlu formüle göre ranitidinin doruk düzeyi %50, eğri altındaki alan (AUC) %45 azalmış, benzer şekilde sorbitol metoprololün doruk düzeyini %23 azaltmıştır. Sorbitolün ranitidinin absorbsiyonunu azaltıcı etkisi doza bağlı bulunmuştur… Birileri Türkiyede benzeri olmayan ve formülasyonları kendilerinden menkul ilaç üretecek ve TİTCK da bazı testlerden firmalar lehine vaz geçecek!!!.. Ne için???
Bu konuda binlerce örnek vermek çok kolay ama bunları kim anlayacak? Sağlık Bakanlığı isterse bir yönetmelikle maden suyunu ağrı kesici veya kanser ilacı olarak lanse edebilir, ne demişler ağanın eli tutulmaz.. genelge yayınlama yetkiside, yönetmelik çıkartma yetkiside nasıl olsa sizde… bize laf söylemek düşmez ama ne yaparsın bu bilime kendimizi adamışız birkere.. keşke bizde 4-5 seferde doçentlik alsaydık veya Türkiyede TUS’u kazanamayıp hayatımızda görmediğimiz ve yurt dışına hiç çıkmadığımız halde Baküde ihtisa başlayıp bazı mevkilere gelseydik…!!!
‘Biyoyararlanım /Biyoeşdeğerlik Tespit ve Değerlendirme Komisyonu” tarafından alınan prensip kararı gereğince; iki farklı firmanın aynı formülasyonu kullanarak farklı üretim yerlerinde üretilmiş farklı ürünleri için, aynı invivo biyoeşdeğerlik çalışmasının sunulması Biyoyararlanım/Biyoeşdeğerlik açısından uygun görülmüştür. Ancak “Know-How” olarak alınan ürünün orijinal ürün ve in vivo biyoeşdeğerlik çalışmasında kullanılan bioseri ile karşılaştırmalı in vitro çözünme çalışmalarının gönderilmesi gerekmektedir.’ Bu ifadeyi anlayabilenler beri gelsin! İki ayrı firma A etken maddeli jenerik ilacı çıkartacak ve her ikiside farklı fabrikalarda ilaçlarını imal edecekler. Buraya kadar tamam, bundan sonrası tam bir felaket ve bu prensip kararını alanların amaçlarını açıklamaları lazım. Yani bir firma biyoeşdeğerlik çalışması yapacak, diğer firma onun sonuçlarını kullanacak ve ruhsat alacak??? Hangi enayi firma sonuçlarını diğerine verecek? İki firma masrafları paylaşacaklar mı? Iki firma ayni makina ve ayni işçileri mi kullanıyor?.. Bunun daha kolayı var Türkiyede her aktif madde için tek bir biyoeşdeğerlik yeterdir ve ayni formülasyonu kullanan jenerik ürünlerin ilaçlarının kalitesini göstermesine gerek yoktur diyin olup bitsin… Biz diyoruz ki tablet makinasına konulan kaydırıcının miktarı bile biyoyararlanımı değiştirir, ilim-bilim bunu söylüyor, bakanlık diyorki biz ilime-bilime bakmayız flim böyle diyor. Nasıl olsa istediği genelgeyi yayınlar…. Genelge yayınlarken birazda ne dediklerini anlatabilseler daha iyi olacak!.. ‘Ancak “Know-How” olarak alınan ürünün orijinal ürün ve in vivo biyoeşdeğerlik çalışmasında kullanılan biyoseri ile karşılaştırmalı in vitro çözünme çalışmalarının gönderilmesi gerekmektedir’ Bir ürün nasıl know-how olarak alınır? Bizler maalesef TİTCK nun yüksek bilimsel tanımlamalarını anlamaktan aciz olduğumuz için kusurumuza bakılmasın, bu ifadeleri anlayanlar lütfen Türkçe olarak bize de anlatsınlar…
Zamanın İEGM Dr. Mahmut Tokaç 12. Haziran 2009 da bir gazeteye verdiği demeçte: ‘Eşdeğer Ürün” tanımı; Sağlık Bakanlığınca 22 Eylül 2007 tarih ve 26651 sayılı Resmi Gazete'de yayımlanan Beşeri İlaçların Fiyatlandırılması Hakkında Tebliğ’de “Etkin madde/maddeler, farmasötik form ve birim hammadde miktarı aynı olan ürünler” olarak yapılmış ve devamında “MR, SR, XR, CR, efervesan, kullanıma hazır şırınga, kullanıma hazır kalem, kullanıma hazır kartuş gibi yeni teknolojili olan formlar, tablet, kaplı tablet, draje gibi solid formlar, ampul, flakon gibi enjektabl formlar veya süspansiyon, şurup gibi likit formlara benzer farmasötik formlar, gruplandırılması bakanlıkça belirlenmek üzere aynı farmasötik formlar olarak değerlendirilir' şeklinde ifade ile benzer formların da eşdeğer olarak kabul edilebileceği açılımı sağlanmıştır.’ demektedir. Hadi bakalım bunuda analayabilirseniz anlayın. Bu tebliğ sonucu ortaya çıkan EFERVESAN TABLETLERDE BİYOYARARLANIM VE BİYOEŞDEĞERLİĞE GEREK YOKTUR! Bu genelge hangi bilimsel verilere dayanarak çıkartıldı ve hangi firmalara çıkar sağladı ve yüzlerce efervesan müstahzar ruhsat aldı fakat herne sebepse bir kısmı piyasaya çıkmadı. Antibiyotikten antipsikotiklere, Alzheimer ilaçlarından antidiyabetiklere, osteoporoz ilaçlarından antiepileptiklere kadar birçok ilacın efervesan tabletleri hiçbir in vitro , invivo teste gerek duyulmadan, sorumsuzca kullanıma sunuldu. Bazılarının benzerleri hiçbir ülkede yok… (efervesan tablet için bakınız http://www.amerilabtech.com/docs/EffervescentTablets&KeyFacts.pdf) Epilepsi tedavisinde ilaç kan düzeyinin ne kadar önemli olduğunu TUS ta sıfır çekenler bile biliyorlar. İşin diğer garip bir yönü bu efervesan müstahzarların neredeyse tamamının farmakokinetik verileri normal tabletlerle ayni ve çoğu original ilacın bilgilerinden ‘copy-paste’ yapılmış. Ne ruhsat komisyonları ve nede BE/BY komisyonları bunların farkına varmamış, üstüne üstlük bazılarına original ilaçtan bile daha fazla fiyat takdir edilmiş… İşte size efervesan tabletlerdeki aktif maddelere bazı örnekler … SEFTİBUTENE, SEFDİNİR, SEFPROZİL, ROSUVASTATİN, DESLORATADİN , PIOGLITAZON, MEMANTİN, ALENDRONAT, LEVETRİRASETAM, METFORMİN, RISPERIDON, OLANZAPIN, REPAGLINID….
FDA, biyoeşdeğerlik yanında, ilaçları terapötik eşdeğerliklerine göre ‘A’ ve ‘B’ gruplarına ayırmakta. A kodlu ilaçlar terapötik eşdeğer olup biyoeşdeğerlik problemleri yoktur, B grubu ilaçlar terapötik eşdeğer ve biyoeşdeğer ilaç değildir. Prednizon, estrojen tablet, levodopa ve fenitoin gibi ilaçları B kodu alırsa çok ciddi klinik ve biyoeşdeğerlik problemleri ortaya çıkar. Hiç merak etmeyin Türkiyedeki ilaçların tümü A grubunda (J)… (FDA biyoyararlanım rehberi için bakınız www.fda.org)
İLAÇLARIN BİRBİRLERİNİN YERİNE KULLANILABİLMESİ
Teorik olarak orijinal ilaçla biyoeşdeğer olan jenerik ilaçlar birbirlerinin yerine kullanılabilirler. Bu sav her zaman doğru değildir. Bu günki konseptlere göre biyoeşdeğerlik sınır %80-125 dir. ABD leri dahil çeşitliülkelerde özellikle dar terapötik sınırlı ilaçlar için bu oranı %90-105-110 sınırına çekmek için çalışmalar yapılmaktadır. Bu günki konsepte göre jenerik bir ilaç orijinal ilaçla karşılaştırıldığında maksimum serum düzeyi, maksimum serum düzeyine erişme süresi ve eğri altında kalan alanlar %80-125 sınırları içinde ise iki ilaç eşdeğer olarak kabul edilir. Yani jenerik ilaçlarda ilaçların kan düzeyinde %45 farklılık olabilir. Bu marj çok geniştir. A ve B jenerik antiepileptik ilaçların serum düzeyleri orijinal Tegretol’e göre A %80, B %125 olsun. Etkili bir antiepileptik tedavi sağlamak için Tegretolün serum düzeyi 4-12 mcg/ml dir. Serum düzeyi 12 mcg/ml üstüne çıktığında toksisite, 4 mcg/ml altına indiğinde epileptik nöbet görülür. Hastada A ilacı ile yaptığınız tedavide diyelimki 10 mcg/ml serum düzeyi sağladınız ve hastanın epileptik nöbetleri kontrol altına alındı. Daha sonra herhangi bir sebeple hasta A ilacındaki dozda B ilacını aldı ve serum düzeyi 14.5 mcg/ml ye çıktı ve çok ciddi toksisite ortaya çıktı. Bu olayın tersinde de B ilacından A ya geçerse hasta nöbet geçirecektir. Bunun sorumlusu kimdir… DEMEKKİ HER BİYOEŞDEĞER İLAÇ TERAPÖTİK VEYA KLİNİK OLARAK EŞDEĞER DEĞİLDİR… Bu özellikle ‘dar terapöik indeksli, ‘’narrow therapeutic drugs’’, DTİ, NTI’ ilaçlar için çok büyük önem taşır ve bu gruptaki ilaçlar ayrı bir dikkat ve özen ister.
DTİ ilaçların mediyan letal dozları (LD50) ve Mediyan effektif dozları (ED50) arasındaki oran iki mislinden azdır veya minimum toksik kan düzeyi ile minimum efektif kan düzeyi arasındaki fark 2 mislinden azdır. Bu ilaçları emniyetli ve etkili kullanabilmek için serum düzeylerinin çok dikkatli titre edilmesi ve hastanın yakın takibi gerekir. Jenerik muadilden kaçınılması gereken bazı ilaçlar:Fenitoin, karbazapin, valproat, digoksin, kumadin, reserpin, teofilin, difilin, aminofilin, esterifiye östojenler, siklosporin, lityum, gliburid, kolşisin, klorpromazin,kinidin, bazı amitriptilin preparatları, uzun etkili potasyum tabletleri, fluoksimsteron, bazı prometazin tablet ve suppozituarlar, klozapin.. Aşağıdaki tabloda görüldüğü gibi bu ilaçlarda kişiler arasında %20-51 gibi çok büyük farklılık, kişilerin kendi içlerinde ise %20 ye varan farklılıklar vardır. Yani ilaç serum düzeyleri kişiden kişiye büyük farklılık gösterir.
%Coefficient variation
İlaç İntersubject İntrasubject
Karbamazepin 38 14-15
Konjuge östrojen 42 14-15
Digoksin 52 14-15
Levotiroksin sodyum 20 <20
Fenitoin sodyum 51 10=15
Teofilin gecikmiş salınım 31 14-15
Warfarin sodyum 20 <20
(L.Z.Benet. Relevance of Pharmacokinetics in Narrow Therapeutic Index Drugs.
ransplantation Proceedings, 31, 1642-1644 (1999)
Bazı ilaçlar rafta bozulabildiği için firmalar ilaca formülündeki dozdan daha fazla aktif madde koyabilirler (excess dose) ve bu ilaçlar imal edildikten kısa süre sonra kullanılırsa hastada toksik etkilere sebep olabilir. Bazen jenerik ikame serum ilaç seviyesinin değişikliğine sebep olabilir ve bu değişiklikler ciddi yan etkilere veya yetersiz tedaviye neden olabilir. Özellikle kronik hastalığı olan kişilerde jenerik ilaçlar sık değiştirildiğinde çok ciddi problemler ortaya çıkabilir. Bu bakımdan hiperetansiyon, epilepsi, diyabet, sss hastalıkları gibi durumlarda tedaviye ayni ilaç ile devam edilmelidir.
Bütün dünyada jenerik ilaçlar genellikle orijinal ilaçlardan %30-90 daha ucuzdur. Türkiyede ise jenerik ilaçların çoğu orijinal ilaçlarla ayni fiyatta ve hatta bazı ilaçlarda orijinalinden de pahalıdır. Bunu açıklayacak, Türk mantığı dışında!!!, ekonomik bir model henüz keşfedilmiş değildir!!! Orijinali dururken ayni fiyata veya daha pahalıya jeneriğini alanlar herhaLde ülke sevgisinden bunu yapmakta!!!
Biyoeşdeğerlik problemi yalnız jenerik ilaçlarda değil, orijinal ilaçlarda da mevcuttur. Başta söylediğimiz gibi ilaçların biyoyararlanımlarını etkileyen faktörler orijinal ilaçlar için de geçerlidir. Eğer çok uluslu bir firma Türkiyede yerli üretim yapıyorsa o ilacının ilk ruhsat aldığı ülkedeki ile biyoeşdeğer olduğunu göstermek zorundadır ve birçok ülke bunu ister. Türkiye ise çok uluslu şirketlere büyük bir avantaj sağlayıp onlardan bu testleri istemez .. İngilterede OLMCS kalite grubu tarafından yaptırılan bir araştırmada (Davidson AG, A Multinational Survey of the Quality of Carbamazepine Tablets, 21: 2167-2186, 1995) 19 ülkede 34 karbamazapin preparatına ait 86 ürün test edilmiş jenerik ve orijinal ürünlerin çoğunun biyoeşdeğerlik kriterlerine uymadığı görülmüştür. Bu da farklı ülkelerde üretilen orijinal ilaçlarda da problem olduğunu gösterir.
Yapılan bir çok çalışmada antiepileptik ilaçların orijinalleri ile jenerikleri değiştirildiğinde ciddi problemler ortaya çıktığı gözlenmiştir. Değişik antiepileptiklerde tekrar orijinal ilaca dönüş oranı %12.9-20 arasındadır (Andermann F, Duh MS, Gosselin A, Paradis PE. (2007) Compulsory generic switching of antiepileptic drugs; high switchback rates to branded compounds compared with other drug classes. Epilepsia 48:464–469). Özellikle jenerik ilaçların birbirleri ile ikamesi ciddi ‘breakthrough’ nöbetlere ve yan etkilere sebep olabilir. Bu sebeple Amerika Tıp Birliği ve Amerika Nöroloji Derneği jenerik ikameyi tavsiye etmemekte (Meir Bialer1, Kamal K. Midha, Generic products of antiepileptic drugs: A perspective on bioequivalence and interchangeability, Epilepsia, 51: 941-950, 2010; Berg MJ. What’s the problem with generic antiepileptic drugs? Neurology 68:1245–1246. 2007; Berg MJ, Gross RA, Haskins LS, Zingaro WM, Tomaszewski KJ. Generic substitution in the treatment of epilepsy: patient and physician perception. Epilepsy Behav 13:693–699. 2008; Berg MJ, Gross RA, Tomaszewski KJ, Zingaro WM, Haskins LS. Generic substitution in the treatment of epilepsy: case evidence of breakthrough seizures. Neurology 71:525–530. 2008; American Medical Association. (2002) Featured Report; Generic Drugs (A-02). http://www.ama.-assn.org/ama/pub/category/print/15279.html ; Crawford P, Feely M, Guberman A, Kramer G. Are there potential problems with generic substitution of antiepileptic drug:? a review of issues Seizure 15:165–176. 2006; Kramer G, Schneble H, Wolf P; Ad-hoc-Kommission der Deutschen Sekton der Internationalen Liga Gegen Epilepsie. Risken der neuen Aut-idem-Regelung fur die Behandlung mit Antiepileptika. Akt Neuerol 29:115–122. 2002, Hendeles L, Hochhaus G, Kazerounian S, Generic and alternative brand-name pharmaceutical equivalents: Select with caution, Am J Hosp Pharm, 1993; 50:2, 323-329; Mikati M, Bassett N, Schachter S, Double-blind randomized study comparing brand-name and generic phenytoin monotherapy, Epilepsia, 1992; 33:2, 359-364.;Oles KS, Penry JK, Smith LD, Anderson RL, Dean, JC, Riela AR, Therapeutic bioequivalency study of brand name versus generic carbamazepine, Neurology, 1992, 42:6, 1147-52). Wilner 301 nörolog ile yaptığı anket çalışmasında nörologların %67.8’i jenerik ilaca değiştirdiklerinde hastalarında nöbet geliştiğini, 163 nörolog (%56) jeneriklerde yan etkilerin daha fazla görüldüğünü, nörologların %81.6 sı FDA biyoeşdeğerlik kriterlerinin yeterli olmadığını bildirmişlerdir (Wilner AN, Therapeutic equivalency of generic antiepileptic drugs: results of a survey, Epilepsi Behav 5:995-998, 2004)
Türkiyede BY/BE bazı firmaları memnun etnek için kuşa döndürülürken, insan sağlığına kıymet veren ülkelerde göz damlaları ve topikal korkikosteroidler için bile biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik istenmekte ve yapılmakta (Stoughton RB, Are generic formulations equivalent to trade name topical glucocorticoids? Arch Derm, 1987; 123:9, 1312-1314, 1987)
Yapılan araştırmada glokom tedavisinde kullanılan 11 timolol maleat ihtiva eden göz damlası incelendiğinde Amerikada imal edilen Timoptik XE ve Kanadada üretilen Timoptik XE birbirinden farklı bulunurken Kanadaki jenerik timolol göz damlalarının Timoptic XE den 20 misli daha az visköz olduğu, Amerikan Timoptic XE ile ABD jenerikleri arasında 100 misline yakın fark olduğu ortaya konulmuştur. Sonuç olarak timolol göz damlalarında orijinaller ile jenerikler arasında anlamlı fark vardır (Mammo ZN, Flanagan JG, James DF, Trope GS, Generic versus brand-name North American topical glaucoma drops, Can J Ophtalmol, 47: 55-61, 2012)
SONUÇ:
Görüldüğü gibi İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğünün ismini ‘Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumuna’ çevirmek hiçbir şeyi değiştirmiyor. Mühim olan kafaların değişmesi… Maalesef yapıldığı söylenen bir çok şey yanlız kağıt üzerinde. Bir taraftan Avrupaya uyum sağlayacağız denecek diğer taraftan Avrupada hiçbir ülkede olamayan işler yapılacak. İlacın orijinal prospektüsünde olmayan endikasyonlar SUT’a yazılabilecek, Hemen hemen tüm ilaçlarının ödendiği tek ülke Türkiye olacak, genelge ve yönetmeliklerle istenilen kararlar çıkartılacak ve biz biyoeşdeğerlik gibi çok lüks (!) kavramları tartışacağız… Altını çizerek tekrar söyleyelim:
- 1. Efervesan tabletler için de biyoyararlanım ve daha önce klinik araştırmaları yapılmamış formülasyonlar için klinik araştırmada şarttır.
- 2. Topikal kortikosteroid preparatlar için biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik gereklidir
- 3. Türkiyede imal edilen çok uluslu şirketler de biyoeşdeğerlik çalışması yapmak zorundadırlar, özellikle eksipiyanlarda değişiklik yapmışlarsa (mesela mısır nişastası yerine patates nişastası kullanıyorsa? )
- 4. Dar terapötik indeksli ilaçlarda doktor izin vermeden ilaç değişimi (ikame) yapılmamalıdır.
- 5. Her biyoeşdeğer ilacın her zaman klinik eşdeğer olamayacağı unutulmamalıdır.
- 6. BİYOEŞDEĞERLİK SULANDIRILMAMALI, HİÇ BİR KLİNİK ÇALIŞMASI VE BİYOYARARLANIM ÇALIŞMASI OLMAYAN YERLİ ORİJİNAL (!!!) (DÜNYADA BENZERİ OLMAYAN) İLAÇLARIN GEREKLİ BİLİMSEL ARAŞTIRMALAR YAPILINCAYA KADAR RUHSATLARI ASKIYA ALINMALIDIR.