TÜRKİYE: QUO VADİS??... AŞI KARMAŞASI….AŞI BİR ÇÖZÜM MÜ???

Türkiye quo vadis (nereye gidiyor?).. Bu soruyu sormak bile artık abesle iştigal gibi geliyor. Dünya bir taraftan COVID-19 ile mücadele ederken, diğer taraftan onun zararlarını temizlemeye ve daha fazla zarar görülmemesine çalışırken Türkiye bir taraftan gerekli önlemleri alamıyor, diğer taraftan ekonomisi uçuruma gidiyor. Çeşitli kurum ve kuruluşlar halka ilaç bulduk, aşı keşfettik gibi boş vaatlerde bulunuyorlar. Değil Türkiyede, bu gün dünyada hiçbir ülkede ne Covid’i tedavi eden bir ilaç ne de önleyen bir aşı yok. Buna mukabil yeni tedavi yöntemleri ve aşı için inanılmaz ölçüde çalışmalar var. Bu arada ülkeler arasında da ciddi rekabet söz konusu. ABD, İngiliz ve Çin firmaları FAZIII çalışmalarını tamamlarken Rusya aşının kullanıma başladığını açıklıyor ve ilk doz Rusya devlet başkanı Putinin kızına yapılıyor, umarız kızı sağlığını korur (!). Dünyada testleri tamamlanmadan ve DSÖ uyarılarını dikkate almadan, aşıya ruhsat veren ülke olarak Rusya tarihe geçiyor… Bu aşı dolayısı ile Rusya dünyaya rezil oluyor. Rusya Sağlık Bakanlığı etik komite üyesi Prof. Alexander Chucalin aşının testleri tamamlanmadan açıklandığı için istifa ediyor ve testlerin yapılmadığını Gamaleya araştırma merkezi direktörü Prof. Gintsburg da kabul ediyor. Diğer taraftan Rus bilim adamlarından Prof. Chepurnov bu aşının virüsün virulansını artırarak hastalığı daha şiddetlendirebileceğini ve bu aşının askerlerde denemesinin suç olduğunu ileri sürdü. Umarız 2 dozu 10 dolar civarında olacağı söylenen bu aşıya her ilaca balıklama atlayan Sağlık Bakanlığımız atlamaz!!

Halen dünyada 165 aşı geliştirme döneminde. Bunlardan sadece sekiz tanesi insanlarda FAZ III çalışmasını bitirmek üzere. En önde gidenler ABD de Moderna, İngilterede Oxford Üniversitesi ve Astra Zeneca, Çinde birkaç firma.

Rus aşısında, insanlarda tipik olarak hafif soğuk algınlığına neden olan iki adenovirüs türü kullanılmış ve bunların spike proteinlerinin (s-antijen) genetik olarak modifiye edilen şekline karşı antikor elde edileceğini belirtmiş. Uzmanlar hatalı bir aşının çok daha ciddi hastalıklara sebep olabileceği yönünde uyarılarda bulunsa da Rusya dünyaya kaç dolarlık aşı satacağı peşinde! Aşıyı geliştiren Sechenov Üniversitesi Klinik İlaç Araştırmaları Merkezi Başkanı Smolyarchuk, FAZI döneminde aşının güvenli olduğunun kanıtlandığını belirterek 18 Haziran 2020 de aşının 18 gönüllüde, 23 haziranda ise 20 gönüllüde kullanıldığını açıkladı. Fakat aşı FAZ II ve FAZIII dönemlerini atlayarak (!) ruhsat alabildi.!!!.

Sen yaptın, ben yaptım kavgası devam ederken ortaya bir de maliyet hesabı çıktı. Coronavirus aşısının maliyeti nedir? Her ne kadar henüz aşı ortaya çıkmadıysa da firmalar ne kadar kar edeceklerini hesaplamaya başladılar. Cambride, ABD menşeli MODERNA bazı ülkelerle tek doz 32-37 dolar üzerinden anlaşmaya vardı. Moderna yönetim kurulu başkanı Stephane Bancel bu fiyatın küçük volümler için olduğunu daha büyük volümlerde fiyatın düşebileceğini açıkladı. Bu açıklama ABD bilim ve politika çevrelerinde kıyamet kopardı. Moderna bu sene Nisan ayında bir devlet kuruluşu olan BARDA’dan (Biomedical Advanced Research and Development Authority) mRNA-1273 aşının FDA lisansı ile geliştirilmesi için 483 milyon dolar hibe almıştı. NIH (Ulusal Sağlık Enstitüsü) yönetimde FAZ I çalışması (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04283461) 25, 100 ve 250 mikrogram dozlar için tamamlandı. Bunlara ilave yaşlılarda 6 ayrı COHORT çalışma yapıldı. FAZII çalışması 600 kişi üzerinde yapıldı (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04405076?cond=MODERNA+vaccine&draw=2&rank=6)

Moderna’nın FAZIII  (çalışmaları bir süre önce denek kabulüne başladı (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04470427?cond=MODERNA+vaccine&draw=2&rank=5). Bu çalışmada aşının tek ve iki dozunun (28 gün ara ile yapılan) emniyeti ve etkinliği, 2 sene sonraki koruyuculuğu 30.000 kişi üzerinde denenecek ve sonuçlar ancak 2022 sonunda belli olacak. Çalışma plasebo kontrollü ve dört kör olarak ( Quadruple: denek, bakım sağlayıcısı, araştırmacı ve  sonuçları değerlendirecekler yapılan aşıyı bilmeyecek). Bu dönemde de 410 milyon dolarlık bir destek verilecek.

Ekonomi analistleri Covid-19 aşı pazarının 100 milyar dolar ve vergilerden sonra net karın 40 milyar dolar civarında olabileceğini hesaplamakta. Moderna’nın pazarın %40 ını, Novavax’ın %20 sini ve geriye kalan %40 lık pazarın diğer aşıcılar tarafından paylaşılacağı düşünülmekte. Moderna dünyaya 35 dolardan sattığında %50 kar beklerken ABD de bunu 25 doların altında satacağı zannedilmekte. Pfizer de 1.95 milyar karşılığı ABD ye 100 milyon doz açı vereceğini ve bu aşıdan 15 milyar dolar kazanç elde edeceğini düşünmekte.

21 Haziranda AstraZeneca, Johnson and Johnson, Janssen, Merck, Moderna ve Pfizer yetkilileri ABD meclis Enerji ve Ticaret alt komitesinin Gözetim ve İnceleme alt komisyonunda aşılar ile ilgili ifade verdiler. İlaç firmaları temsilcileri aşıları federal hükümetin alıp dağıtmasını istediler. Bazı parlementerler buna karşı çıktılar. Örneğin Joe Kennedy, federal hükümetin aşı dağıtım işini yapabileceğine inanmadığını belirtti. Kennedy ile beraber Raul Ruiz dağıtımı ilaç firmalarının yapmasını ve düşü gelirli toplumların aşıya eşit erişmelerinin sağlanmasını istediler. Demokrat parti parlementerleri aşının etkili ve emniyetli olması yanında fiyatının da düşünülmesini istediler. AstraZeneca 1.2 milyar dolar karşılığı, 300 milyon doz aşıyı federal hükümete maliyetine vereceğini açıkladı. Moderna is karsız olarak aşıyı veremeyeceğini belirtirken, Merck aşının fiyatını şeffaf olarak açıklayacaklarını söyledi. Pfizer makul ölçüde kar ederek aşıyı satacaklarını bildirdi.

Aşı savaşı bütün hızı ile devam ederken, kamu oyu aşıların emniyeti, etkinliği ve güvenilirliği konusunda endişelerini belirtmeye başladı. Bazı parlementerler, FDA in güvenilir bir kurum olduğunu ama Trump idaresi altında güvenilirliğinin azaldığını belirtirken ilaç firmaları emniyetten ve kaliteden fedakarlık yapmayacaklarını (!) söylemekte. ABD parlementosu konuyu bütün detayları ile araştırmaya başladı. Temsilciler meclisinde oturumlar başladı (https://energycommerce.house.gov/committee-activity/hearings/hearing-on-pathway-to-a-vaccine-efforts-to-develop-a-safe-effective-and?fbclid=IwAR0k9RkN0B0zHQhli-Sfu7-oXXpFL3FS3Naw3Jvd0FzffFvlwxFKfzirJc0) ve ilaç firmaları sorgulanmakta. Moderna halen aşı maliyetini açıklamamakta ısrar ediyor. Federal yasalara göre şirketler federal hükümet tarafından sağlanan destekleri ve bunun aşı maliyetinin yüzde kaçı olduğunu açıklamak zorunda. Moderna BARDA dan (federal kuruluş) 955 milyon dolar sağladı ve aşının klinik çalışmalarının büyük kısmı NIH (Ulusal Sağlık Enstitüsü) desteği ile yapıldı. Bu arada ABD Sağlık Bakanlığında bir takım kirli işlerin döndüğüne dair bazı bulgular da kamu oyuna yansımakta. Trump idaresinin Sağlık Bakanlığında nepotizm yaptığı ileri sürülmekte. GSK’nın eski yöneticilerinden Moncef Slaoui  aşı ve ilaçta yürütülen ışık hız operasyonuna  ‘’Operation Warp Speed’’ baş danışman olarak atandı. Bu kiş halen ilaç firmasının hisselerine sahip ve bütün gizli bilgilere erişme şansına sahip. Slaoui ayni zamanda  Glaxo ve Sanofi W Moderna yönetim kurulu üyesi ve 89 milyon dolarlık Moderna hissesine sahip. Sloui’nin Johnson and Johnson ile de sıkı bağlantıları var. Büyük ihtimalle bu bağlantılar sebebi ile Glaxo ve Sanofi  ‘’Operation Ward Speed’’ ile 2.1 milyar dolarlık kontrat imzaladı, Slaoui çıkarı olduğu iddiasını reddetti. Bütün bu iddialar büyük ihtimalle parlemento soruşturması sırasında açığa kavuşacak.

Halen ABD de sınırlı topluluklarda kullanılan menejit B aşısı (kolej öğrencilerinde kullanılmakta) veya yaşlı erişkinlerde kullanılan zona aşısın perakende fiyatı 300-400 dolar tutmakta. Covid aşısının kürünün 500 dolar olabileceği düşünülürse bunun ABD ye maliyeti 150 milyar dolar olacak ve ilaç firmaları çok büyük kazançlar elde edecek. Aşıcılar bunun büyük bir meblağ olmadığını, pandemi sebebi ile ekonominin kaybının trilyonlarca dolar olacağını ileri sürmekte.

AŞI COVID-19 İÇİN BİR KURTARICI MI?

Başta da söylediğimiz gibi halen 165 aşı (sayı her gün artmakta, bu hafta itibari ile 200 den fazla)) araştırma safhasında. Bugün itibari ile bildiğimiz tek şey, insanlarda denen bazı aşıların kişilerde yeteri seviyede antikor ürettiğidir. Bu antikorların hastalıktan koruyup korumayacağı bilinmemektedir.

Bir taraftan aşı geliştirme çabaları devam ederken, diğer taraftan keşfedilecek aşıların geleceği tartışılmakta. Henüz 7-8 ay önce ortaya çıkan bu hastalığın sebebi olan virus’u henüz tam olarak tanımıyoruz. Birçok hastalığa karşı aşı geliştirilmesi yıllar alırken covide karşı aşıların 5-6 ayda geliştirilmesi dikkat çekmektedir. Hele Rusya gibi yeterli testleri tamamlamayan bir aşının piyasaya sürülmesi nelere mal olacaktır? Bilim adamları bu aşının piyasaya sürülmesnin aşı yapılan kişileri tehlikeye atabileceğini söylüyorlar. Londra Üniversitesinden Prof. Francois Balloux:’’Bu pervasız ve aptalca bir karar. Uygun şekilde test edilmemiş bir aşı ile toplu aşılama etik değildir. Bu aşının ortaya çıkartacağı olumsuz etkiler aşıların dünyadaki kabulünü de güçleştirecektir’’ dedi (https://www.nature.com/articles/d41586-020-02386-2).

Covid-19 aşısı, tarihteki en hızlı geliştirilmiş (!) aşı. Türkiyede bile 10 civarında aşı geliştirmeye uğraşan kurum var. Tabii ki uğraşmak başka, yapmak çok başka. Bunlardan kaçı işe yaracak? Bir aşı bulunduğunu kabul etsek, bu kaç kişide denenecek ve nerede imal edilecek? Türkiyede böyle bir aşıyı üretecek kapasite maalesef yok. Ama Rusya gibi biz yaptık oldu denilecekse mesele yok!!.. ABD de FAZIII çalışmasına 30.000 kişi katılacak!!.. Johns Hopkins Üniversitesi Bağışıklık Araştırma Merkezi başkanı Ruth Karron ve dekan yardımcısı Josh Sharfstein ‘’aşıların işe yarayıp yaramayacağının bilinmediğini’ açıkladı. FDA geçtiğimiz günlerde COVID aşı üreticileri rehberini yayınladı (bakınız ek dosya). Bu rehbere göre aşının en az %50 etkili olması gerekiyor. Yanı aşılanmış bir kişi aşılanmayanlara nazaran %50 daha az hastalanacak demek.

Şu an aşıların ne kadar etkili olduğu bilinmez iken, ne kadar süre ile koruyucu olacakları hiç bilinmemektedir. Birkaç ay etkili bir aşı işe yaramayacaktır. Umut edilen aşıların bir yıl koruyucu olabilmesi ve her sene tekrarlanması (grip aşısında olduğu gibi). Kısa vadede (3-7 gün) aşı yapılan kişilerde şişlik, kızarıklık, ağrı ateş gibi belirtiler ortaya çıkabilirse de bunlar çok önem arz etmez. Korkulan husus aşıların uzun vade de aylar hatta seneler sonra ne gibi yan etkileri olabileceği. Bunu tesbit etmek için Moderna ve NIH kişileri aşılandıktan sonra en az iki sene takip etmeyi planlamakta.

Aşıların değişik yaş gruplarındaki etkileri de henüz bilinmemektedir. Gençlerde etkili olan bir aşı yaşlılarda da ayni etkiyi gösterecek midir? Covidin değişik yaş grupları farklı etkilediğini öğrenmiş bulunuyoruz. Özellikle kronik hastalıkları bulunan yaşlılarda aşının nasıl etki edeceğine dair bir bilgimiz yoktur. Benzer şekilde aşıların farklı ırklardaki etkileri de bilinmemekte. Covid ölümlerinin latinlerde, kızıl derililerde ve siyah ırkta daha fazla olduğu ABD de gözlemlendi. Aşı bulunsa dahi bebek ve gebelerde kullanılıp kullanılamayacağı çok daha ileri araştırmaları gerektirmekte.

Uygun bir aşı bulunda dahi bunun kullanılmasında başka problemler çıkabilecektir. Bunların başında aşının maliyeti ve aşıya erişim gelecektir. Başlangıçta bahsettiğimiz gibi henüz aşı fiyatı belli olmasa da çok ucuz olmayacağı aşikardır. Aşı Türkiyede iki dozu 10 dolar bile olsa senelik 800 milyon dolar harcama gerektirmektedir. Tüm toplumu aşılama alt yapısı ise henüz ülkemizde mevcut değildir. Her ne kadar 80 milyon ayni anda aşılanmayacak olsa da bir sisteme ve lojistik desteğe ihtiyaç vardır. Bu arada toplumun bir kısmının aşıyı red edeceği de düşünülmeli ve halk bu konuda eğitilmelidir. Özellikle Rus aşısı gibi aşılar, aşıya güveni önemli ölçüde sarsacaktır.

Çok önemli bir tehlike de attenüe aşılardır. Yani hastalık yapma etkisi azaltılmış canlı aşılardır. Bu tip aşı hazırlamak için çok sofistike tesislere ve çok ciddi testlere ihtiyaç vardır. Hazırlanan aşılarda birkaç ölmemiş virüs bulunması hastalığın şiddetle yayılmasına yol açar. Önceki yıllarda kedi enfeksiyöz peritonit virusuna karşı geliştirilen aşılar, kedilerin daha fazla hasta olmalarına yol açtı ( T. Takano ve ark. J. Vet. Med. Sci. 81 , 911–915; 2019 ). SARS'a neden olan koronavirüs dahil olmak üzere diğer virüsler için hayvan çalışmalarında da benzer fenomenler görülmüştür ( YW Kam ve ark., Vaccine 25 , 729-740; 2007 ). Bu konuda en iyi bilinen CUTTER olayıdır. 1955 de Cutter firması tarafında üretilen canlı poliyo aşısı 250 çocuğun çocuk felcine yakalanmasına yol açmıştır (https://www.cdc.gov/vaccinesafety/concerns/concerns-history.html). Bir çok ülkede kullanılan canlı BCG aşısı da aşılanmadan 6-9 ay sonra osteomiyelit dahil çeşitli yan etkilere sebep olabilmekte https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18078106/).

SONUÇ

1. Bugün için elimizde COVID-19 ‘u tedavi eden veya ölümleri önleyen veya hastalıktan korunmayı sağlayan bir ilaç ve aşı yoktur
2. Bu güne kadar covid için yeni bir ilaç keşfedilmemiştir. Kullanılan ilaçlar başka hastalıklara karşı geliştirlmiş olup denize düşen yılana sarılır misali kullanılmaktadır. Maalesef dünyada birçok ülkenin vaz geçtiği hidroksiklorokin gibi ilaçlar halen Türkiyede kullanılmaktadır.
3. Covid-19 virusunun ne şekilde mutasyona uğrayacağı veya başka corona viruslarının salgın yapıp yapmayacağı bilinmemektedir. Bu gün etkili bulunan aşı yarın etkili olmayabilir. Kısa bir süre önce Hindistan ve bazı uzak doğu ülkelerinde ortaya çıkan yeni SARS-COV-2 mutantı D614D halen savaştığımız virustan 10 misli daha hızlı yayılan ve öldüren bir virus  olup şu an üzerinde çalışılan aşılar bunda etkisiz (Could the D614G substitution in the SARS-CoV-2 spike (S) protein be associated with higher COVID-19 mortality? MuthukrishnanEaaswarkhanth et al., International Journal of Infectious Diseases, Volume 96, July 2020, Pages 459-460)
4. Bugün için yapmamız gereken maske, hijyen ve sosyal mesafe
5. Sağlık Bakanlığı, TUBITAK ve diğer devlet kurumlarının aşı ve ilaç geliştirlmesi için kimlere ve hangi kurumlara ne kadar destek sağladıklarını ve şimdiye kadar ne elde ettiklerini açıklamalılardır.
6. Sağlık Bakanlığının bir an önce araştırmaların önünü açması ve gerçek rakamları kamu oyu ile paylaşması gerekmektedir.
7. Aşı araştırmalarını ve nasıl yapıldığını merak edenler için aşağıda 4 protokolden özetler verilmiştir. Bu protokolların detayları www.clinicaltrials.com adresinde bulunabilir Görülebileceği gibi aşı birkaç maymun (!) veya 30-40 kişi üzerinde denenerek yapılacak bir iş değildir.
8. İlgilenenler için FDA covid aşı geliştirme kılavuzu ekte takdim edilmiştir. Umarız okuyan olur (!). Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19 Guidance for Industry (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/development-and-licensure-vaccines-prevent-covid-19)
9. COVİD-19 ile uğraşanların mutlak okuması gereken bir derleme. Önce virüsü tanıyalım! (makele ektedir). Overview of lethal human coronaviruses, Bin Chen et al., Signal Transduction and Targeted Therapy volume 5, Article number: 89 (2020) 
10. MODERNA'nın NHI ile yaptığı aşı kontratı ekte sunulmuştur

Study Type  :	Interventional  (Clinical Trial)
Estimated Enrollment  :	2000 participants
Allocation:	Randomized
Intervention Model:	Parallel Assignment
Masking:	Quadruple (Participant, Care Provider, Investigator, Outcomes Assessor)
Primary Purpose:	Treatment
Official Title:	A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Assessing the Efficacy and Safety of Anti-Spike SARS-CoV-2 Monoclonal Antibodies in Preventing SARS-CoV-2 Infection in Household Contacts of Individuals Infected With SARS-CoV-2
Actual Study Start Date  :	July 13, 2020
Estimated Primary Completion Date  :	June 15, 2021
Estimated Study Completion Date  :	August 15, 2021

KLİNİK ÇALIŞMA 2: A Study of LY3819253 in Preventing SARS-CoV-2 Infection and COVID-19 in Nursing Home Residents and Staff (BLAZE-2)

The purpose of this study is to evaluate whether LY3819253 prevents severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection and coronavirus disease - 2019 (COVID-19) in facility staff and residents in skilled nursing and assisted living facilities with a high risk of SARS-CoV-2 exposure. Participants with a high risk of SARS-CoV-2 exposure will receive LY3819253 or placebo via an injection into a vein. Samples will be taken from the nose. Blood samples will be drawn. Participation could last up to 25 weeks and may include up to 19 visits.

Sponsor:

Eli Lilly and Company

Collaborators:

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

AbCellera Biologics Inc.

Study Type:	Interventional  (Clinical Trial)
Estimated Enrollment  :	2400 participants
Allocation:	Randomized
Intervention Model:	Parallel Assignment
Masking:	Double (Participant, Investigator)
Primary Purpose:	Prevention
Official Title:	A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of LY3819253 in Preventing SARS-CoV-2 Infection and COVID-19 in Skilled Nursing and Assisted Living Facility Residents and Staff; a NIAID and Lilly Collaborative Study
Estimated Study Start Date  :	August 1, 2020
Estimated Primary Completion Date  :	March 8, 2021
Estimated Study Completion Date  :	June 29, 2020

Sponsor:

ModernaTX, Inc.

Collaborators:

Biomedical Advanced Research and Development Authority

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

The mRNA-1273 vaccine is being developed to prevent COVID-19, the disease resulting from Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus (SARS-CoV-2) infection. The study is designed to primarily evaluate the efficacy, safety, and immunogenicity of mRNA-1273 to prevent COVID-19 for up to 2 years after the second dose of mRNA-1273.

Study Type  :	Interventional  (Clinical Trial)
Estimated Enrollment  :	30000 participants
Allocation:	Randomized
Intervention Model:	Parallel Assignment
Masking:	Quadruple (Participant, Care Provider, Investigator, Outcomes Assessor)
Primary Purpose:	Prevention
Official Title:	A Phase 3, Randomized, Stratified, Observer-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Immunogenicity of mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine in Adults Aged 18 Years and Older
Actual Study Start Date  :	July 27, 2020
Estimated Primary Completion Date  :	October 27, 2022
Estimated Study Completion Date  :	October 27, 2022

ModernaTX, Inc.

Collaborator:

Biomedical Advanced Research and Development Authority

Study Type  :	Interventional  (Clinical Trial)
Actual Enrollment  :	600 participants
Allocation:	Randomized
Intervention Model:	Sequential Assignment
Masking:	Double (Participant, Investigator)
Masking Description:	Observer-blind
Primary Purpose:	Prevention
Official Title:	A Phase 2a, Randomized, Observer-Blind, Placebo Controlled, Dose-Confirmation Study to Evaluate the Safety, Reactogenicity, and Immunogenicity of mRNA-1273 SARS-COV-2 Vaccine in Adults Aged 18 Years and Older
Actual Study Start Date  :	May 29, 2020
Estimated Primary Completion Date  :	March 2021