Hiperkolesteroleminin yönetilmesi
Adam J Nelson, Stephen J Nicholls, Avusturya Prescr 2024;47:7-14
20 Şubat 2024
Hiperkolesterolemi Avustralya'da klinisyenler tarafından tedavi edilen en yaygın durumlardan biridir. Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), ateroskleroz ve kardiyovasküler hastalığın gelişiminde ve ilerlemesinde nedensel bir rol oynar.
LDL-C konsantrasyonundaki her 1 mmol/L azalma, ileriye dönük aterosklerotik kardiyovasküler olayların göreceli riskinde %21 ila 25'lik bir azalma ile ilişkilidir ve ortaya çıkan kanıtlar, bu faydanın zamanla arttığını göstermektedir.
Mutlak kardiyovasküler risk değerlendirmesi, LDL-C konsantrasyonunun düşürülmesinden en fazla faydayı elde etmesi muhtemel hastaları belirler ve tedavi rejimlerinin yoğunluğunun ve hedeflerinin belirlenmesine yardımcı olur.
LDL-C'nin optimal yönetimi, birden fazla ilaç sınıfıyla kombinasyon tedavisi gerektirebilir.
giriş
Hiperkolesterolemi klinik uygulamada tedavi edilen en yaygın durumlardan biridir. 2011 ile 2012 yılları arasında yapılan geniş çaplı bir araştırma, Avustralya nüfusunun yaklaşık üçte birinin toplam kolesterol konsantrasyonlarının yüksek olduğunu (5,5 mmol/L'den fazla) ortaya çıkardı. 1 Avustralya Hastalık Yükü Çalışması 2018'e göre hiperkolesterolemi, tahmini olarak toplam hastalık yükünün %2,7'sine ve koroner kalp hastalığı yükünün %37'sine kadar katkıda bulunmuştur. 2
Bu makale aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkta (CVD) düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) ve trigliseritler arasındaki nedensel bağlantıları araştırıyor ve yüksek ve normal LDL-C konsantrasyonlarını ve yaklaşımları tartışıyor LDL-C konsantrasyonunu düşürmek için.
Lipitler, lipoproteinler ve lipit profili
Kolesterol ve trigliseritler gibi lipitler plazmada çözünmez ve dolaşımdaki lipoproteinler tarafından vücutta taşınır. Lipoproteinlerin 6 ana sınıfı vardır ( Kutu 1 ). Bunların her biri değişen oranlarda hem kolesterol hem de trigliserit taşır; Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolün çoğunluğunu taşırken, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) trigliseridin çoğunluğunu taşır.
Kutu 1: Başlıca lipoprotein sınıfları
|
'Kolesterol', 'LDL' ve 'LDL-C' terimleri bazen karıştırılmaktadır. LDL konsantrasyonları genellikle ölçülmez; bunun yerine LDL parçacıklarının (yani LDL-C) içerdiği kolesterol miktarı rapor edilir.
Toplam kolesterol, LDL-C, HDL-C ve trigliserit konsantrasyonunun bir kısmından oluşur. LDL-C genellikle toplam kolesterol konsantrasyonuna en çok katkıda bulunan faktördür; ancak toplam kolesterol konsantrasyonuna odaklanmak, tam lipit profilindeki diğer yararlı bilgileri gözden kaçırabilir. Toplam kolesteroldeki bir yükselme, bileşenlerine ayrılmadığı takdirde, kardiyovasküler olay riskinde artışa neden olan ancak LDL-C konsantrasyonunu düşüren ilaçlara yanıt verme olasılığı daha düşük olan belirgin hipertrigliseridemiyi yansıtabilir. Bu nedenle, klinisyenlerin lipid profilinin her bir bileşeninin önemini hastalarıyla tartışması teşvik edilmektedir: HDL-C, LDL-C, toplam kolesterol ve trigliseritler.
Lipidler ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık arasındaki nedensel bağlantılar
LDL-C ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık
LDL-C aterosklerotik KVH için nedensel bir risk faktörüdür. 3 Bu, Mendelian randomizasyon (doğal seçilim) çalışmaları, geniş prospektif kohortlar ve LDL-C konsantrasyonunu düşüren birden fazla ilacın kullanıldığı randomize plasebo kontrollü klinik çalışmalar da dahil olmak üzere çeşitli kanıtlardan elde edilmiştir. 4 Bu verilerin tümü aynı sonucu desteklemektedir: LDL-C konsantrasyonu ile aterosklerotik KVH olaylarının olası riski arasında doza bağımlı, log-doğrusal bir ilişki mevcuttur. 5
Temel biyoloji giderek daha net hale geldi. LDL partiküllerinin arter duvarındaki makrofajlar tarafından tutulması, oksidasyona ve inflamatuar bir ortamın oluşmasına yol açarak köpük hücrelerinin, yağlı çizgilerin ve aterosklerotik plakların birikmesine neden olur. Özellikle diğer geleneksel risk faktörlerinin (örn. sigara içimi, diyabet, hipertansiyon) varlığında kontrol edilmediğinde bu plaklar kararsız hale gelebilir ve miyokard enfarktüsü, felç ve ekstremite iskemisi gibi tıkayıcı olaylara yol açabilir. Her ne kadar LDL-C konsantrasyonunu düşürmek aterosklerotik KVH'yi önlemenin temel taşı olsa da, bu gözlemler yüksek LDL-C konsantrasyonları olan kişilerde risk faktörlerinin kapsamlı yönetimine olan ihtiyacı güçlendirmektedir. 6-8
HDL-C ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık
Epidemiyolojik veriler, HDL-C konsantrasyonları ile aterosklerotik KVH arasında ters bir korelasyon olduğunu göstermektedir. Düşük HDL-C konsantrasyonları aşırı kilolu veya obez kişilerde, tütün içenlerde veya hareketsiz bir yaşam tarzı benimseyenlerde daha yaygındır. 9 Klinik çalışmalarda HDL-C konsantrasyonlarını başarıyla yükselten tedavilerin, kardiyovasküler olayları azalttığı henüz gösterilmemiştir. 10 Dolayısıyla, HDL-C konsantrasyonları KVH risk hesaplayıcılarında rol oynamaya devam ederken (düşük konsantrasyonlar artan riskle ilişkilidir; yüksek konsantrasyonlar KVH'ye karşı korumayla ilişkilidir), HDL-C konsantrasyonlarını yükselten tedaviler (niasin gibi) daha uzun süre tavsiye edilir.
Trigliseritler ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık
Trigliserit konsantrasyonu ile koroner arter hastalığı riski arasında bağımsız ilişkiler kurulmuştur. 11 Mendel randomizasyon (doğal seçilim) çalışmaları, bu riskin trigliserit yüklü apolipoprotein B içeren lipoproteinler (özellikle VLDL ve kalan kolesterol) tarafından, apolipoprotein B içeren LDL parçacıklarına benzer bir şekilde aracılık ettiğini ileri sürmektedir. 12 Ancak trigliserit konsantrasyonunu düşürmenin aterosklerotik KVH riskini ne ölçüde azalttığı henüz bilinmiyor.
Fibratlar gibi trigliserit konsantrasyonlarını orta derecede düşüren tedavilerin (yaklaşık %25 azalma) tutarlı kardiyovasküler faydalar sağladığı gösterilmemiştir. 13 Yüksek trigliserit konsantrasyonları olan hastalarda omega-3 yağ asitleri ile yapılan deneyler çelişkili sonuçlar vermiştir. 14 REDUCE-IT çalışmasında ikosapent etil'in (eikosapentaenoik asidin bir etil esteri) kardiyovasküler olayları önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. 15 STRENGTH çalışmasında ise benzer hastalarda eikosapentaenoik asit ve dokosaheksaenoik asitten oluşan bir karboksilik asit formülasyonu nötrdü. 16 Uyumsuz bulgular farklı araştırma tasarımlarını, hasta popülasyonlarını, temel tedaviyi veya omega-3 yağ asidi tipini veya dozunu yansıtabilir; ancak herhangi bir faydanın trigliserit konsantrasyonunun düşürülmesinden bağımsız olduğu görülmektedir. 14 REDUCE-IT çalışmasının olumlu sonuçlarına dayanarak, 15 ikosapent etil, Terapötik Ürünler İdaresi (TGA) tarafından yüksek KVH riski taşıyan statin kullanan yetişkinlerde, özellikle de trigliserit konsantrasyonları yüksek kişilerde kardiyovasküler olay riskini azaltmak için onaylandı. (1,7 mmol/L veya daha yüksek) artı yerleşik KVH veya diyabet ve en az bir başka KVH risk faktörü.
Trigliserit konsantrasyonunu daha güçlü bir şekilde (yaklaşık %70 oranında) azaltabilen bileşikler klinik geliştirme aşamasındadır ve trigliserit konsantrasyonunu düşürmenin kardiyovasküler sonuçları kesin olarak etkileyip etkilemediği sorusuna yanıt verebilir. 17
Lipid profilini kontrol etme yaklaşımı
Bir kişinin lipit profili, KVH risk değerlendirmesinin bir parçası olarak değerlendirilmelidir. KVH riskinin değerlendirilmesi ve yönetilmesine yönelik 2023 Avustralya Kılavuzu, bilinen KVH'si olmayan bireylerin KVH risklerinin 45 ila 79 yaşları arasında değerlendirilmesini önermektedir, ancak diyabetli kişilerde bunun 35 yaşından itibaren gerçekleşmesi gerekmektedir. First Nations halkında bireysel KVH risk faktörleri 18 ila 29 yaş arasında değerlendirilmeli ve KVH riski 30 yaşından itibaren değerlendirilmelidir. 18
Lipid düşürücü tedaviye başlamayan kişiler için, KVH risk değerlendirmesi (ve dolayısıyla lipit profili), orta derecede riskli kabul edilenler için en az 2 yılda bir (%5 ila %10'un altında) ve düşük riskli kabul edilenler için her 5 yılda bir tekrarlanmalıdır. (%5'ten az). Lipid düşürücü tedaviye başlayan veya dozunu değiştiren kişiler için lipit profili 6 hafta kadar erken bir zamanda tekrarlanabilir.
Açlık dışında kan numuneleri lipid taraması için kullanılabilir; ancak bunların yüksek trigliseritlerin (4 mmol/L'den fazla) varlığında dikkatle yorumlanması gerekir; bu durumda daha sonra açlık numunesi alınmalıdır. Bu nedenle, mümkün olan yerlerde oruç numuneleri genellikle tavsiye edilir ve zamansal değişimin değerlendirilmesi için gereklidir.
Yüksek LDL-C konsantrasyonu
Çoğu bireyde genetik duyarlılık artı ikincil katkıda bulunanlar bağlamında hafif ila orta şiddette hiperkolesterolemi gelişir. İkincil katkıda bulunanlar arasında doymuş yağlar açısından zengin bir diyet, hareketsiz bir yaşam tarzı veya kolesterolü yükselttiği bilinen ilaçlar (örn. tiazid diüretikler, amiodaron) bulunabilir. Laboratuvar testleri ayrıca diyabeti (çoğunlukla yüksek trigliserit konsantrasyonlarıyla ilişkili) dışlamak için glikolize hemoglobin değerlendirmesini de içermelidir; hipotiroidizmi dışlamak için tiroid fonksiyonu (daha az LDL reseptörüyle ilişkili ve dolayısıyla LDL-C'nin temizlenmesinde azalma); 19 veNefrotik sendromu ve karaciğer hastalığını dışlamak için standart biyokimya (böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri).
Özellikle ailesinde erken aterosklerotik KVH öyküsü olan kişilerde (birinci derece erkek akraba 55 yaşından küçük veya Birinci derece kadın akrabanın 65 yaşından küçük olması durumunda, ailesel hiperkolesterolemi gibi genetik bir nedenin derhal değerlendirilmesi gerekir. Ailesel hiperkolesteroleminin epidemiyolojisi hakkındaki Avustralya verileri seyrektir, ancak yakın zamanda yapılan bir tahmin, yaygınlığın yaklaşık 250 kişide 1 olduğunu, 20'sinin %90'a kadarının potansiyel olarak durumlarından habersiz olduğunu ileri sürmektedir. Şiddetli LDL-C yüksekliği veya toplam kolesterol konsantrasyonu olan bir kişide değerlendirme, ailede erken aterosklerotik KVH öyküsünün araştırılmasını da içermelidir. Klinik muayene göz kapaklarında, ekstansör tendonlarda veya korneada kolesterol birikiminin kanıtlarını ortaya çıkarabilir. Klinik kriterler (örn. Hollanda Lipid Ağı skoru ), yetişkinlerde ailesel hiperkolesterolemiyi genetik teste ihtiyaç duymadan tanımlayabilir; ancak genetik test, ailesel hiperkolesterolemisi doğrulanmış kişilerin biyolojik akrabalarının taranması ("kademeli tarama") 20 veya daha ayrıntılı risk sınıflandırması gerekiyorsa bilgi sağlamak için faydalı olabilir.
Yüksek LDL-K'yi tedavi etme kararında mutlak KVH riski, LDL-K konsantrasyonu ve dislipideminin ikincil nedenleri (mümkünse ele alınmalıdır) dikkate alınmalıdır.
Normal' LDL-C konsantrasyonu ve ne zaman düşürülmesi gerektiği
Küçük kolesterol yüklü LDL parçacıkları, 0,5 ila 1 mmol/L LDL-C konsantrasyonlarında arter duvarına serbestçe girip çıkarlar, 21 'normal' bir LDL-C konsantrasyonunu neyin temsil ettiğinin bilinmesini zorlaştırır. LDL partiküllerinin arteriyel duvarda tutulup tutulmayacağını belirleyen muhtemelen genetik ve diğer belirleyiciler vardır, ancak dolaşımdaki LDL partiküllerinin sayısının yüksek olması tutulma olasılığını artırır. 22 Görüntüleme çalışmaları, 1,8 mmol/L'nin altındaki LDL-C konsantrasyonlarında plakların ilerleme olasılığının daha düşük olduğunu göstermiştir. 23 Ek olarak, bol miktarda veri 'daha düşük olanın daha iyi olduğu' fikrini desteklemektedir; LDL-C konsantrasyonundaki her 1 mmol/L azalma, aterosklerotik kardiyovasküler olayların göreceli riskinde %21 ila 25'lik bir azalma ile ilişkilidir5 ve ortaya çıkan kanıtlar şunu göstermektedir : bu fayda zamanla artar. 24
Sorun, verilerin doğrusal ve öngörülebilir bir şekilde gerçekleştiğini gösterdiği gibi, LDL-C konsantrasyonunu düşürmenin KVH riskini azaltıp azaltmadığı değil, ilaca uyumun, tolere edilebilirliğin ve ilaçların toplumsal maliyetinin, risk azaltmanın beklenen faydasına meydan okuyup zorlamadığıdır.
Mutlak KVH risk değerlendirmesi, hasta düzeyinde faydanın büyüklüğünü belirlemek için bir yapı sağlar. Bir kişinin mutlak aterosklerotik KVH riskini hesaplayarak, LDL-C konsantrasyonundaki orantılı azalmaların etkisi modellenebilir ve beklenen mutlak risk azalması ve tedavi edilmesi gereken sayı belirlenebilir. Daha yüksek bir temel risk, daha büyük bir mutlak risk azalmasına yol açar. Burada ortak karar alma yaklaşımı tercih edilmektedir; örneğin, bazı kişiler riskte %7'den %5'e mutlak bir azalmayı klinik olarak anlamlı görebilirken, diğerleri %20'den %15'e mutlak risk düşüşünü marjinal olarak görebilir. KVH riskinin değerlendirilmesi ve yönetilmesine ilişkin 2023 Avustralya Kılavuzu'nda , KVH bulunmayan ve 5 yıllık mutlak kardiyovasküler olay riski %10 veya daha fazla olan kişiler için lipid ve kan basıncını düşürücü tedavi önerilmektedir, ancak aynı zamanda kişiler için de düşünülebilir. Ortak bir karar verme yaklaşımı kullanarak orta dereceli riskle. 18
LDL-C konsantrasyonuna yönelik tedavi hedefleri
Koroner arter hastalığı subklinik ve klinik hastalığın bir devamı olduğundan ve başlangıçtaki aterosklerotik KVH olayı yaşamı tehdit edebildiğinden, çoğu kılavuz yanlış 'birincil' ve 'ikincil' önleme ikileminden uzaklaşmış ve bunun yerine çok değişkenli risk sınıflandırmasına odaklanmıştır.
KVH riskinin değerlendirilmesi ve yönetilmesine yönelik 2023 Avustralya Kılavuzu, yerleşik hastalığı olmayan kişilere yöneliktir ve yüksek LDL-C konsantrasyonuna yönelik tedavi hedeflerinden açıkça bahsetmemektedir. 18 Bunun aksine, Amerikan 25 ve Avrupa 26 kılavuzları tahmini KVH riskine göre tedavi hedeflerinin belirlenmesinde nispeten tutarlıdır. Mutlak riski en yüksek olan kişiler (örn. çoklu aterosklerotik vasküler bölgeler, çoklu klinik olaylar), tutarlı olarak en düşük LDL-C konsantrasyonu tedavi hedeflerine (örn. 1,4 mmol/L'nin altında ve LDL-C konsantrasyonunda başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma) sahip olmalıdır. Daha yoğun tedavi rejimleri ile. Daha az geleneksel risk faktörüne sahip kişiler daha düşük mutlak riske sahiptir ve bu nedenle daha hoşgörülü LDL-C konsantrasyonu tedavi hedeflerine (örneğin 3,0 mmol/L'nin altında) ve daha az yoğun tedavi rejimlerine sahiptirler.
LDL-C konsantrasyonunu düşürmeye yönelik yaklaşımlar
LDL-C konsantrasyonunu düşürmek için çeşitli farmakolojik olmayan ve farmakolojik yaklaşımlar (çoğunlukla kombinasyon halinde) kullanılabilir; bunlar Tablo 1'de listelenmiştir . Daha da önemlisi, LDL-C konsantrasyonunu düşürmenin faydaları, temel riskle orantılı olarak ortaya çıkar ve azaltma şeklinden bağımsızdır. 5
Tablo 1 Düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) konsantrasyonunu düşürmeye yönelik müdahaleler
|
Müdahale veya ilaç [NB1] |
LDL-C konsantrasyonunda yaklaşık azalma [NB2] |
||
|
Yaşam tarzı değişiklikleri |
doymuş yağın doymamış yağla değiştirilmesi |
%5 ila 15 27 |
|
|
Bitki sterollerinin alımını günde 1,5 g'ın üzerine çıkarmak |
%5 ila %10 28 |
||
|
vücut ağırlığının yaklaşık %10'unu kaybetmek |
%5 ila %10 29 |
||
|
aerobik egzersizi arttırmak |
%10 30 |
||
|
DASH diyetini uygulamak |
%5 28 |
||
|
Statinler |
düşük yoğunluklu |
simvastatin 10 mg pravastatin 10 ila 20 mg fluvastatin 20 ila 40 mg |
%30'a kadar 25 |
|
orta yoğunluk |
atorvastatin 10 ila 20 mg rosuvastatin 5 ila 10 mg simvastatin 20 ila 40 mg pravastatin 40 ila 80 mg fluvastatin günde iki kez 40 mg veya günde 80 mg |
%30 ila %49 25 |
|
|
yüksek yoğunluk |
atorvastatin 40 ila 80 mg rosuvastatin 20 ila 40 mg |
%50 veya daha fazla 25 |
|
|
Niemann-Pick C1 benzeri taşıyıcı (kolesterol emilimi) inhibitörü |
ezetimib 10 mg |
%15 ila %20 31 |
|
|
PCSK9 inhibitörleri |
monoklonal antikor |
evolocumab 2 haftada bir deri altı enjeksiyon yoluyla 140 mg veya ayda bir 420 mg |
%50 ila %70 32 |
|
küçük müdahaleci RNA |
Inclisiran 300 mg [NB3] başlangıçta subkutan enjeksiyonla, daha sonra 3 ayda bir tekrarlanır, daha sonra her 6 ayda bir |
%50 33 |
|
|
DASH = Hipertansiyonu Durdurmaya Yönelik Diyet Yaklaşımları; PCSK9 = proprotein konvertaz subtilisin/keksin tip 9Not 1: İlacın uygulama yolu ağızdandır ve özellikle belirtilmediği sürece sıklığı günlüktür.Not 2: LDL-C konsantrasyonunda beklenen azalma, başlangıç konsantrasyonuna ve eş zamanlı tedaviye göre değişebilir.Not 3: İnclisiran enjeksiyonluk çözelti, 284 mg inclisiran'a eşdeğer 300 mg inclisiran sodyum içerir. |
|||
Yaşam tarzı değişiklikleri
Pek çok profesyonel dernek, 'kalp-sağlıklı' bir diyet önermektedir, ancak bunun kesin bileşimi değişkendir ve kesin kanıtlardan yoksundur. Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Konseyi'nin Avustralya beslenme kılavuzları güncelleniyor ve 2024'te yayımlanması bekleniyor.34 Avrupa Kardiyoloji Derneği'nin çağdaş kardiyovasküler kılavuzu, tam tahıllı tahıllar, sebzeler içeren gıda seçimleriyle daha düşük LDL-C konsantrasyonunun elde edilebileceğini ileri sürüyor , baklagiller, balık, derisiz kümes hayvanları ve trans-doymuş yağlardan kaçınılması. 26 Diğer sağlıklı yaşam tarzı değişiklikleri arasında kilo kaybı (fazla kilolu veya obez kişiler için) ve düzenli fiziksel aktivite (örneğin haftanın çoğu günü 30 dakika orta yoğunlukta egzersiz) yer alır. 18 Bu değişiklikler LDL-C konsantrasyonunda orta düzeyde bir azalma sağlarken (yaklaşık %5) ( Tablo 1 ), bunların genel kardiyovasküler sağlık, kan basıncı ve diyabet üzerindeki yararlı etkileri daha belirgindir.
Statinler
Statinler ucuz, etkili ve iyi tolere edildikleri için LDL-K konsantrasyonunu düşürmede birinci basamak ilaçlardır. Çoğu kılavuz, statinleri ve ilgili dozlarını düşük, orta veya yüksek yoğunluklu tedavi olarak sınıflandırarak bunların LDL-C konsantrasyonunu düşürmede beklenen etkilerini gösterir ( Tablo 1 ). 'Maksimum tolere edilen statin tedavisi' ile elde edilen 'daha düşük olan daha iyidir' kavramı, aterosklerotik KVH olayları açısından en yüksek risk altındaki kişiler için geçerli olsa da, statin tedavisinin yoğunluğu, bireyin başlangıç ve hedef LDL-K konsantrasyonlarına göre seçilmelidir. Daha yüksek dozlarda potansiyel olumsuz etkiler göz önünde bulundurulurken.
Tam olarak anlaşılamayan nedenlerden dolayı statinler kas hasarına neden olabilir. Kas hasarı, 1000 hasta yılında 1 oranında ortaya çıkan hafif bir miyopati formu (serum kreatin kinaz [CK] konsantrasyonu normalin üst sınırının 3 katından fazla) veya potansiyel olarak öldürücü rabdomiyoliz (serum CK konsantrasyonu normalin üst sınırının 3 katından fazla) olabilir. normalin üst sınırının 10 katından fazla), 100.000 hasta yılında 1 oranında meydana gelir. 26 Nadir de olsa, hem miyopati hem de rabdomiyoliz insidansı, statinlerin çoğunun (pravastatin ve rosuvastatin hariç) metabolize edilmesinden sorumlu sitokrom P450 3A4 hepatik enzimlerini inhibe eden ilaçların eş zamanlı kullanımıyla artar. Miyopatiye neden olan ilaç etkileşimleri, simvastatin (özellikle artık tavsiye edilmeyen günlük 80 mg'dan yüksek dozlarda) veya statinlerin gemfibrozil ile kombinasyon halinde (fakat fenofibrat gibi diğer fibratlar değil) kullanan kişilerde daha yaygındır. 35-37
Miyopatinin aksine, gözlemsel literatürde statin kullanıcılarının %10 ila 20'sinde yüksek serum CK konsantrasyonu olmaksızın hafif kas ağrıları bildirilmekte ve sıklıkla düşük titrasyon ve tedaviye uyumsuzluk ile sonuçlanmaktadır. 38 Bu oran, kasla ilişkili 15 yan etkiden yalnızca 1'inin statinlere atfedildiği ve daha az sıklıkla ilacın kesilmesiyle sonuçlanan randomize, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda görülenden çok daha fazladır. 'N-of-1' randomize bir klinik çalışma, birçok kas semptomunun statinden ziyade 'nocebo' veya 'drucebo' kaynaklandığını gösterdi ; bu etkiler muhtemelen toplumdaki statinler hakkındaki olumsuz algı ve yanlış bilgi nedeniyle sürdürülmektedir. 41
Statine uyumu artırmak için, başka bir statin tedavisinin kesilmesi ve yeniden kullanılması (örn. pravastatinin daha az yan etkisi olabilir) veya ilacın kesilmesi ve daha düşük bir dozda yeniden başlanması (örn. dönüşümlü günlük veya hatta haftalık) ve ardından dikkatli bir şekilde doz artırımı dahil olmak üzere çeşitli stratejiler denenebilir. . 42 Daha önce statin intoleransı olduğu düşünülen hastaların %70'e kadarı, bu stratejiler kullanıldığında statini tolere edebilir. 43 D vitamini takviyesinin statin uyumunu etkilediği gösterilmemiştir, ancak 44 ciddi D vitamini eksikliğinin kas ağrılarına neden olduğu bilinmektedir ve varsa bu semptomların statinlerle yanlış ilişkilendirilmesini önlemek için düzeltilmelidir. 45
Statine başlamadan önce, karaciğer biyokimyasının ve serum CK konsantrasyonunun temel olarak değerlendirilmesi önerilir, ancak bunların rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.
Yüksek KVH riski taşıyan hastaların çoğu, en yüksek yoğunluklu statin tedavisinde bile monoterapide LDL-C konsantrasyonu için daha düşük tedavi hedeflerine ulaşamayacaktır. 46 Optimum yönetime ulaşmak için 2 veya 3 ilaçlı bir yaklaşım gerekli olabilir.
Ezetimibe
Ezetimib, onaylanmış tek Niemann-Pick C1 benzeri taşıyıcı (kolesterol emilimi) inhibitörüdür ve bir statine eklendiğinde veya statin intoleransı olan kişilerde LDL-C konsantrasyonunun azaltılmasında ikinci basamak ilaç olarak kabul edilir. Bu endikasyonlar için Farmasötik Faydalar Programı (PBS) tarafından geri ödeme yapılır ve uyumu kolaylaştırmak için atorvastatin ve simvastatin ile sabit doz kombinasyonları ve rosuvastatin ile kombinasyon paketi olarak mevcuttur.
Ezetimib, monoterapi olarak LDL-C konsantrasyonunu yaklaşık %20 oranında veya orta veya yüksek yoğunluklu statin tedavisine eklendiğinde yaklaşık %15 oranında azaltabilir ( Tablo 1 ). Çift kör, randomize bir çalışmada, simvastatine eklenen ezetimib, LDL-C konsantrasyonunu orta derecede düşürmesiyle orantılı olarak, kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya kararsız anjina nedeniyle hastaneye kaldırılma gibi birincil son noktalarda %7 bağıl risk azalmasıyla sonuçlanmıştır. veya revaskülarizasyon. 31 Ezetimibin ana olumsuz etkisi şişkinliktir, ancak bu çoğu hastada tolere edilebilir ve nadiren ilacın kesilmesine neden olur.
Proprotein konvertaz subtilisin/keksin tip 9 inhibitörleri
Proprotein konvertaz subtilisin/keksin tip 9 (PCSK9), bozunma için LDL reseptörlerini hedef alarak dolaylı olarak serum LDL-C'yi düzenler. Dolaşımdaki PCSK9'un engellenmesi veya bağlanması, LDL reseptörlerinin tahribatını önler ve bunların hepatosit yüzeyine geri dönüştürülmesine izin vererek serum LDL-C konsantrasyonunu azaltır.
Şu anda PCSK9'u hedeflemeye yönelik çeşitli yaklaşımlar mevcuttur. Bu yazının yazıldığı sırada TGA tarafından onaylanmış 3 adet enjekte edilebilir PCSK9 inhibitörü bulunmaktadır. 47 Evolocumab ve alirocumab monoklonal antikorlardır, oysa inclisiran uzun etkili, küçük müdahaleci bir RNA'dır (siRNA). Her ilaç, yüksek KVH riski taşıyan ve LDL-C hedeflerine ulaşamayan hastaların tedavisi için onaylanmıştır; ancak bu yazının yazıldığı sırada yalnızca evolocumab ve alirocumab'ın masrafları PBS tarafından karşılanmaktadır. Evolocumab, başlangıç veya devam eden tedavi için PBS tarafından finanse edilmektedir; Aralık 2022'de, tedaviye başlamaya ilişkin PBS kriterleri, çağdaş kılavuzları daha iyi yansıtacak şekilde genişletildi (başlatma eşiği: LDL-K 2,6 mmol/L'nin üstü yerine 1,8 mmol/L'nin üzerinde) ve pratisyen hekimlerin bir uzmana danışarak ilaca başlamasına olanak tanıdı. uzman. Alirocumab, yalnızca tedaviye devam etmek (veya aynı sınıf içinde geçiş yapmak) için PBS tarafından finanse edilmektedir.
Evolocumab ve alirocumab, maksimum tolere edilen statin tedavisiyle kombinasyon halinde LDL-C konsantrasyonunu yaklaşık %60 azaltırken inclisiran, LDL-C konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltır ( Tablo 1 ). Evolokumabın klinik deneyleri, aterom yükü48 ve yüksek riskli plak özellikleri49 üzerinde olumlu etkiler göstermiştir ; bu da klinik sonuçlar üzerindeki olumlu etkisini açıklamaktadır (yani, LDL-C konsantrasyonundaki azalmayla orantılı olarak daha az kardiyovasküler olay). 32 , 50 Evolocumab ve alirocumab 2 haftada bir veya ayda bir deri altından uygulanır. Inclisiran karaciğerde PCSK9 üretimine müdahale eder. Uzun süre etkilidir ve 6 aylık bir doz aralığını kolaylaştırır (başlangıçta 'güçlendirici'den sonra), uzun vadede tedaviye uyumu artırabilir. 33
PCSK9 inhibitörlerine ilişkin patentlerin geçerliliği sona erdikçe ve yeni bileşikler ortaya çıktıkça, LDL-C konsantrasyonunu azaltan tedavilere yönelik rekabet, geri ödeme kararlarını şekillendirecektir. Oral bir PCSK9 inhibitörü klinik geliştirme aşamasındadır.
Gelişen lipid düşürücü ilaçlar
Son kılavuz güncellemeleri, daha düşük LDL-C hedeflerinin önerildiği, yüksek KVH riski taşıyan hastaların belirlenmesine odaklanmıştır. Monoterapi ile LDL-K hedeflerine ulaşmanın zor olduğu dikkate alındığında, birçok hasta için LDL-K'nin optimal yönetiminin çoklu ilaç yaklaşımına (hipertansiyon veya diyabete benzer) ihtiyaç duyması muhtemeldir. Bu nedenle, özellikle statinlerin kılavuzda önerilen dozlarını tolere edemeyen kişiler için güçlü LDL-C düşürücü kapasiteye sahip yeni ajanlara yönelik karşılanmamış bir ihtiyaç bulunmaktadır. Aşağıdaki yaklaşımlar çeşitli gelişim aşamalarındadır.
Bempedoik asit, statinlerle aynı kolesterol biyosentez yolunu inhibe eder ve LDL-C konsantrasyonunu yaklaşık %20 oranında azaltır. 51 Geniş bir klinik araştırma, statinleri kılavuzda önerilen dozlarda alamayan hastalarda bempedoik asidin miyokard enfarktüsü, felç, koroner revaskülarizasyon ve KVH ile ilişkili mortaliteyi %13 oranında azalttığını gösterdi; ancak ilacın Avustralya'da kullanımı henüz onaylanmadı. 52
Bir kolesteril ester transfer proteini inhibitörü olan obicetrapib, LDL-C konsantrasyonunu yaklaşık %50 oranında azaltır ve şu anda geç faz klinik geliştirme sürecinden geçmektedir. 53
Karaciğerdeki PCSK9 üretimini azaltan ve LDL-C konsantrasyonunu %60'a kadar azaltan gen bazlı tedaviler, insan olmayan primatlarda başarılı bir şekilde tanımlandı ve insanlarda ilk kez deneniyor. 54
Çözüm
LDL'nin aterosklerozdaki nedensel rolü, aterosklerotik KVH riskinin azaltılmasında LDL-C konsantrasyonunun azaltılmasının faydasını güçlendirmiştir. Mutlak risk değerlendirmesi, ortak karar verme sürecinin merkezinde yer alır ve tedavi yoğunluğu ile LDL-C konsantrasyon hedeflerini bilgilendirir. Statinler ucuz, etkili ve genellikle iyi tolere edildikleri için hiperkolesteroleminin tedavisinde birinci basamak ilaçlar olmaya devam etmektedir. Ezetimib, statinlere karşı intoleransı olan kişiler için veya LDL-K konsantrasyon hedeflerine ulaşılamadığında maksimum tolere edilen statinlere ek tedavi olarak güvenli (daha az etkili olsa da) bir alternatif sunar. Katı geri ödeme kriterleri şu anda PCSK9 inhibitörlerinin geniş çapta benimsenmesini sınırlıyor, ancak yeni ilaçlar pazara girdikçe ve patentlerin süresi doldukça bunların kullanımının artması bekleniyor.
Çıkar çatışmaları: Adam Nelson, Amgen, Boehringer Ingelheim, Novartis ve AstraZeneca'dan araştırma desteği almıştır.
Stephen Nicholls, AstraZeneca, Amgen, Anthera, CSL Behring, Cerenis, Eli Lilly, Esperion, Fauna Bio, Resverlogix, New Amsterdam Pharmaceuticals, Novartis, InfraReDx ve Sanofi-Regeneron'dan araştırma desteği aldı. Amgen, Akcea, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Cardiol Therapeutics, CSL Behring, Eli Lilly, Esperion, Kowa, Merck, Nanophagix, New Amsterdam Pharmaceuticals, Takeda, Pfizer, Sanofi-Regeneron ve Novo Nordisk'in danışmanıdır.
Bu makale hakem incelemesinden geçmiştir.
References