Sağlık harcamaları arttıkça, ilaç firmaları, hükümetler ve diğer kurumlar (sigorta vs) sağlık harcamaları ile ilgili daha sofistike analiz yöntemleri bulmakta ve birbirlerini ikna etmeye çalışmaktadırlar. İlaç firmaları ne olursa olsun ilaçlarının “cost-effective” olduğunu ispat için ellerinden geleni yapmakta ve bunun için etik veya etik dışı her yolu mübah görmektedir. Sahte klinik araştırmalardan tutun, rüşvete kadar her yol denenmekte…
Buna mukabil dürüst bilim adamları, dürüst politikacılar ve satılık olmayan bürokratlar halkın sağlık bahanesi ile sömürülmesini önlemeye çalışmaktadırlar. Son senelerde özellikle yeni keşfedilen ilaçların ciddi boyutlarda ölümlere ve ciddi yan etkilere sebep olması başta ABD parlementosunu ve dolayısı ile FDA’i önlem almaya zorladı.
FDA öncelikle “Risk Communication Committee- Risk İletişim Komitesi”ni kurdu. Bu komitenin ana görevi halka ilaçların risklerini öğretmek. Şimdiye kadar ilaç firmalarının analizlerine itibar eden FDA, 2008 den itibaren bağımsız, ilaç firmaları ile ilişkisiz bilim adamlarının meta-analizlerine itibar edecek ve ilaç firmaları ile çıkar ilişkisi olan danışma kurulu üyelerini temizleyecek.
Yine 2008 den itibaren ilaç firmaları “post-marketing – pazarlama sonrası” emniyet araştırması yapmak zorunda kalacaklar. FDA, 2008 den itibaren yeni ilaçlara daha sınırlı endikasyon verecek, kara kutu uyarılarını önemli ölçüde artıracak. Bütün bunlar ruhsat alma süresini uzatacak ve firmalar daha fazla bilimsel klinik delil bulmak zorunda kalacak (FDA Amendments Act, 2007).
Önümüzdeki yıl fikri mülkiyet haklarıda değişik cephelerde tekrar tartışılmaya başlanacak. Fikri mülkiyet hakları 2008 de tekrar gözden geçirilecek ve patentleri etkileyecektir. Mecburi lisanslar (compulsory licens), çeşitli ülkelerde patent ve fikri mülkiyet hakları ile ilgili mahkeme kararları, proses patentleri, Hint patentleri, ABD ve Avrupa’daki patent reformları önümüzdeki yılın tartışılacak konuları olacak ve bu konulardaki belirsizlikler ve değişiklikler ilaç endüstrisini çok önemli ölçüde etkileyecektir.
Biyobenzer ilaçların 2008’de yaygın şekilde kullanılmaya başlayacak olması da özellikle Big Pharma’nın tatlı karlarını azaltacaktır. Bütün dünyada jenerik ilaç firmaları düşük maliyetli biyobenzer ilaç işine girmek için çalışmalar yapmaktadırlar. Halen 650-700 milyar dolarlık dünya ilaç pazarının %10’u biyoteknoloji ürünlerine aittir ve bu pazar senede %17 büyümeyle konvensiyonel ilaç pazarına fark atmakta.
Geçtiğimiz ağustos ayında EMEA’nın epoetinin benzerine ruhsat vermesi 2.8 milyar dolarlık Avrupa epo pazarında bomba tesiri yaptı. Patenti yeni biten Novo Nordisk’in insan insulini ve yakında patenti bitecek Genentech’in Novolin’i sırada bekleyen biyo-benzer ilaçlar… Herhalde ulusal ilaç firmaları da bu gelişmeleri yakından izliyor veya herzaman olduğu gibi benzerlerin kopyalarını yapmak için bekliyor!!!
Son 5-6 senedir yeni ilaç keşfedilememesi, keşfedilenlerin bir kısmının ise etkinlik ve özellikle emniyet yönünden uygun olmaması bazı ilaç firmalarını etik dışı yollara yönlendirmiş ve maalesef bunların bir kısmı tüm dünya pazarlarında belirli bir satış başarısını da yakalamıştır. Ama herzaman olduğu gibi yalancıların mumu yatsıya kadar yanmış ve teker teker piyasadan silinmiş ve silinmeye devam etmektedirler.
Telitromisin vakasına dönersek, FDA bu ilaca 2004 nisanında ruhsat verdi ve haziran 2004’de “Worst Pills Best Pills” bir kampanya başlatarak telitromisin (KETEK) in kullanılmamasını, çünkü emniyetinin ispat edilmediğini duyurdu. Ayrıca Aventis’in istediği bazı endikasyonlar, örneğin tonsillofarinjit, yeterli etkinliği olmadığı için FDA tarafından ret edildi.
FDA, 29 Haziran 2006’da Ketek’in karaciğer toksisitesi ve karaciğer toksisitesine bağlı ölümlerle ilgili olarak yeni uyarılar yayınlar ve prospektüs değişikliğine gider. Karaciğer toksisitesi yanında, kardiyak toksisite ve görme bozukluklarına da dikkat çekilir…
Senato Finans Komitesi Ketek ve FDA hakkında araştırma başlatır ve Komite Başkanı Senatör Grassley bu olayda sonuna kadar gideceklerini söyleyerek FDA’i ilacın ölümlere sebep olduğunu bildiği halde ruhsat vermekle suçlar (detaylar daha önceki yazılarımızda mevcut).
Haziran 2007’de “WPBP”, “antibiyotik telitromisin (Ketek) karaciğer hasarı, solunum yetmezliği ve ölüme sebep olmakta” diye kamuoyunu uyarır. FDA (FDA’in kararı için: www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01561.html.) sonunda Ketek’in yalnız diğer antibiyotiklerin etkisiz olduğu hafif-orta şiddette “toplumda edinilmiş pnömonide” kullanımına karar verir.
Miyastenia gravisli hastalarda kullanılmaması için kara kutu koyar (Miyasteneli hastalarda solunum felci ile ölüme sebep olmakta) ( Türkiye’de kontrendikasyon bile yok!). Arzu edenler FDA ve EMEA web sitelerinden ABD ve Avrupa prospektüslerini ve aradaki farkları görebilirler. Biz halen Amerikalılar için zararlı olan uygulamaların Avrupalılar için geçerli olmadığını anlayamadık!!!
FDA dosyasından bazı bilgiler:
· Faz I döneminde ölüm yok
· Preklinik araştırmalarda hepatotoksik, hepatik toksisite klaritromisinden anlamlı yüksek
· Faz I de konsantrasyon ve doz-bağımlı QTc uzaması
· QT uzaması sisapride eşdeğer
· Faz III araştırmalar sırasında 11 ölüm
· Faz III de Ketek kullanırken ölen 7 hastadan 6 tanesi kardiyovasküler sebeple
· QTc uzaması klaritromisne göre anlamlı yüksek
· Yaşlılarda Cmax ve AUC %100 artar
· Hepatik bozukluk
o Tek dozda t1/2 % 40 artar
o Çoklu dozda AUC ve Cmax değişmez fakat kompansatuar olarak renal klirens artar
o Tek doz çalışmada orta derecede renal yetmezlik
· Faz III’de tesbit edilen yan etkiler:
Ketek Diğer antibiyotik
o Diyare %14.4 %10.0
o Bulantı % 9.0 % 4.4
o Sersemlik % 4.4 % 2.9
o Bulanık görme % 0.7 % 0.1
Study 314 FDA dosyasından:
Tablo 7: Vizüel istenmeyen ilaç etkileri
Ketek Augmentin
Total vizüel yan etki 74 5
Bulanık görme 64 4
Çift görme 4 1
Anormal görme 4 0
Görme mozukluğu 3 0
Hallusinasyon 1 0
Telitromisin, Augmentin’den 15.25 misli daha fazla görme yan etkisine sahiptir. Telitromisinle tedavi edilen hastalarda istatistiksel olarak çok anlamlı daha fazla yan etki vardır.
Yine FDA dosyasından Aventis’in kendi bulguları:
Tablo 6: Bakteriyolojik cevap:
Ketek 5 gün Ketek 7 gün Klaritromisn 10 gün
Cure %87.7 %80.0 %83.3
Hata %12.3 %20.0 %16.7
Ketek 800 mg/gün, Klaritromisin 2X500 mg/gün
Görüldüğü gibi kendi yaptıkları çalışmada dahi Ketek diğer antibiyotiklere yan etkisi ve fiyatı hariç bir üstünlük sağlamamaktadır.
FDA dosyasından başka bir çalışma, Study 3013. Bu araştırma Türkiye’de de (5 merkezde) yapılmış. Katılan diğer ülkeler: Arjantin, Avusturalya/Yeni Zellenda, Belçika, Brazilya, Kanada, Şili, Almanya, İtalya, Meksika, Güney Afrika, İspanya ve ABD olmak üzere 13 ülkede 105 mahalde yapılmış. Çalışmaya toplam 554 hasta alınmış (araştırma merkezi başına 5.2 hasta!), ancak 456 tanesi değerlendirilebilmiş, yani hastaların %20 ye yakını değerlendirme dışı kalmış… Araştırma kronik bronşitin akut Alevlenmelerinde (AECB) yapılmış, 5gün 800 mg KETEK, 10 gün 2x500 mg klaritromisinle karşılaştırılmış, inanılmaz sonuçlar ortaya çıkmıştır!!!. İşte sonuçlar:
Tablo 43: Çalışma sonunda eradikasyon oranları:
Patojen Ketek Klaritromisin
H. influenza %81.4 %85.7
M. catarrhalis %77.1 %83.3
S. Pneumonia %76.9 %100
S. aureus %50.0 %66.7
Yapılan araştırmalarda Ketek’in diğer antibiyotiklerle benzer etkide olduğu gösterilmeye çalışılmıştır (non inferiorite çalışmaları). Yukarıdaki sonuçlar da göstermektedir ki, bazı çalışmalarda Ketek diğer antibiyotiklerden daha az etkili bulunmuştur. Yan etki yönünden ise kıyaslandığı tüm antibiyotiklerden daha üstün (!) bulunmuştur. Bütün bunlara bir de Ketek’in fiyat üstünlüğü (!!!!) ilave edilirse neden halen hiçbir sınırlama olmadan kullanıldığını anlamak mümkün olmamaktadır.
Türkiye’deki benzer endikasyonlarda kullanılan antibiyotiklerle kıyaslarsak :
KETEK: 10 X 400 mg 45.3 YTL
Amoksilin+klavulonik asit 1000 X 14 14.5 YTL
Klaritromisin 14 X500 mg 25.0 YTL
Eritromisin 16 x 500 mg 8.5 YTL
SONUÇ: Bir ilaçözellikle geri ödeme yönünden değerlendirilirken, üç ana faktör göz önüne alınır. Bunlar: ETKİNLİK, EMNİYET ve MALİYETTİR. Bu üç özelliğede sahip olmayan bir ilacın Türkiyede nasıl en çok satan (2006 yılında 35 milyon dolardan fazla satış) antibiyotiklerden birisi haline gelmesi, Tıp eğitimimizin, bürokrasimizin, doktorumuzun, eczacımızın, ilaç sanayimizin … yani hepimizin ne seviyede olduğunu gösteriyor….
Not:
1. Bu yazı dizisi süresince sektörün (akademisyen, sanayici, doktor, eczacı, bürokrat ve basın mensupları..) tüm kesimlerinden gelen ilgiye çok teşekkür ediyorum. Özellikle genç farmakolok arkadaşların duyarlılıkları, gelecek için beni umutlandırdı. Umarım onlarda ilaç sorunları ile de ilgilenmeye başlarlar. Elimden geldiği kadar maillerinize cevap vermeye çalıştım, yetişemediklerimden özür dilerim.
2. Bu yazı dizisinin amacı bir ilacı veya bir firmayı kötülemek değil, gerçekleri, ilaç sanayinin ve tüm dünyada karar vericilerin durumunu mümkün olduğu kadar ortaya koymaktı. İlaç sektöründeki vahşi rekabetin nasıl etik değerleri yok ettiğini, halk sağlığı için çalıştığını iddia edenlerin nasıl ölümlere sebep olduğunu anlatmaktı.
3. Study 3014 bundan böyle birçok yerde “iyi klinik uygulamalara” kötü bir örnek olarak verilecek ve özellikle genç arkadaşlar umarım bundan gerekli dersleri çıkartacaktır.
4. Daha once de belirttiğim gibi, bu yazı dizisinde ismi geçen tüm kişi ve kuruluşlara bu sütun cevap hakkı için açıktır.
E – posta : ctulunay@medicine.ankara.edu.tr