TITCK YURTDIŞI GMP DENETİMLERİ

TÜRKIYE'DE İTHAL İLAÇLARA YÖNELIK YURT DIŞI GMP DENETIMLERI

F. Cankat Tulunay

Amaç

İlaç üretiminin küreselleşmesi, etkin madde (API) ve bitmiş ürün üretiminin önemli ölçüde Asya'ya kaymasına yol açmıştır. Bunun sonucu olarak ithalatçı ülkelerde kullanılan ilaçların kalitesi giderek yurt dışında bulunan üretim tesislerine bağımlı hale gelmiştir. Bu nedenle yurt dışı İyi Üretim Uygulamaları (Good Manufacturing Practice; GMP) denetimleri, ilaç kalite güvencesinin temel bileşenlerinden biri haline gelmiştir. Buna rağmen Türkiye dahil birçok ulusal düzenleyici otoritenin yurt dışı GMP denetim faaliyetleri bilimsel literatürde yeterince incelenmemiştir.

Yöntem

Bu tanımlayıcı çalışmada Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından gerçekleştirilen yurt dışı GMP denetimlerine ilişkin kamuya açık düzenleyici veriler analiz edilmiştir. Temel veri setini, TİTCK'nin 2017–2020 ile daha sonra yayımlanan 2024 ve 2025 yıllarına ait resmi yurt dışı denetim listeleri oluşturmuştur. TİTCK'nin yaklaşımı; FDA, EMA, MHRA, WHO ve PIC/S düzenleyici çerçeveleri ile karşılaştırılmış; özellikle yurt dışı denetim yetkisi, risk temelli denetim planlaması, yabancı denetim raporlarından yararlanma (reliance), denetim sonuçlarının yayımlanması ve düzenleyici şeffaflık değerlendirilmiştir. Çalışmada yalnızca kamuya açık resmi belgeler ile İngilizce bilimsel literatür kullanılmıştır.

Bulgular

TİTCK, Asya, Avrupa ve Kuzey Amerika'daki başlıca ilaç üreticisi ülkeleri kapsayan aktif ve risk temelli bir yurt dışı GMP denetim programı yürütmektedir. 2025 yılı programında Hindistan'da 16, Amerika Birleşik Devletleri'nde 13, Almanya, Fransa, İrlanda ve Çin'de sekizer, Güney Kore'de ise yedi üretim tesisi denetlenmiştir. Çin'deki denetimler hem etkin madde üretimini hem de biyolojik ürünleri kapsamaktadır. Buna karşın ayrıntılı denetim bulguları, GMP uygunsuzluk özetleri ve denetim önceliklendirme kriterleri kamuya açıklanmamaktadır. Bu durum denetim sonuçlarının bağımsız olarak değerlendirilmesini sınırlandırmaktadır.

Sonuç

Türkiye, uluslararası düzenleyici ilkelerle uyumlu işleyen bir yurt dışı GMP denetim kapasitesine sahiptir. Bununla birlikte, denetim istatistiklerinin ve anonimleştirilmiş GMP uygunsuzluk özetlerinin düzenli olarak yayımlanması; denetim kapasitesine, müfettiş eğitimine ve uluslararası düzenleyici iş birliğine yapılan yatırımların sürdürülmesi, ithal ilaçların kalitesine ilişkin bilimsel güvenilirliği ve kamu güvenini daha da güçlendirecektir.

Anahtar Kelimeler: İyi Üretim Uygulamaları (GMP); yurt dışı GMP denetimi; ilaç regülasyonu; ilaç kalitesi; düzenleyici şeffaflık; reliance; ithal ilaçlar; Türkiye.

Giriş

İlaç üretiminin küreselleşmesi, tıbbi ürünlerin üretim, düzenleme ve kalite güvencesi anlayışını köklü biçimde değiştirmiştir. Son kırk yıl içerisinde ilaç üretimi, Kuzey Amerika, Batı Avrupa ve Japonya'dan giderek Asya'ya, özellikle de dünyanın başlıca etkin madde (API) tedarikçisi ve önemli bitmiş ilaç üreticileri haline gelen Çin ve Hindistan'a kaymıştır. Bunun sonucunda, dünya genelinde kullanılan ilaçların kalitesi giderek ithalatçı ülkelerin dışındaki üretim tesislerine bağımlı hale gelmiştir. (1–4)

Küreselleşme ilaçların erişilebilirliğini ve ekonomik ulaşılabilirliğini önemli ölçüde artırmış olmakla birlikte, aynı zamanda ciddi düzenleyici sorunları da beraberinde getirmiştir. Günümüz ilaç tedarik zincirleri; çok sayıda üretici, fason üretim kuruluşu, hammadde tedarikçisi ve uluslararası dağıtım ağından oluşmaktadır. Bu koşullar altında ürün kalitesinin güvence altına alınması, yalnızca ulusal düzenleyici denetime değil, etkili uluslararası düzenleyici gözetim mekanizmalarına da bağlı hale gelmiştir. (1,2,5)

Endüstriyel ürünlerin çoğundan farklı olarak, ilaç kalitesi yalnızca bitmiş ürün analizleri ile garanti altına alınamaz. Analitik testler yalnızca örneklenen ürünlerin önceden belirlenmiş kalite özelliklerini değerlendirebilir; üretimin her aşamasının sürekli olarak İyi Üretim Uygulamaları (Good Manufacturing Practice; GMP) kurallarına uygun yürütüldüğünü gösteremez. Bu nedenle modern ilaç düzenleme sistemi, kalitenin son üründe test edilerek değil, üretim sürecinin içine yerleştirilerek oluşturulması gerektiği ilkesine dayanır. Bu yaklaşım GMP denetimlerini halk sağlığının korunmasında kullanılan en önemli düzenleyici araçlardan biri haline getirmiştir. (1,2,6–8)

Günümüzde GMP denetimleri yalnızca belge uygunluğunun kontrolü ile sınırlı değildir. Bu denetimler; farmasötik kalite sistemlerini, üretim süreçlerini, proses validasyonunu, ekipman kalifikasyonunu, laboratuvar kontrollerini, bilgisayarlı sistemleri, kontaminasyon kontrolünü, tedarikçi yeterliliğini, elektronik veri yönetimini, veri bütünlüğünü (data integrity) ve üst yönetimin kaliteye bağlılığını kapsamlı biçimde değerlendirir. Bu unsurların tümü birlikte, bir üretim tesisinin önceden belirlenmiş kalite standartlarını sürekli olarak karşılayan ilaçlar üretme yeteneğini belirlemektedir. (2,6–10)

İlaç üretiminin küreselleşmesi, düzenleyici otoritelerin sorumluluklarını da köklü biçimde değiştirmiştir. Geçmişte düzenleyici kurumlar ağırlıklı olarak kendi ülkelerindeki üreticileri denetlerken, günümüzde dünya çapında pazarlanan ilaçların önemli bir bölümü yabancı üretim tesislerinde üretilmektedir. Bu nedenle yurt dışı GMP denetimleri modern ilaç düzenleme sisteminin ayrılmaz bir parçası haline gelmiştir. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Avrupa düzenleyici otoriteleri ve Birleşik Krallık İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu (MHRA) gibi kurumlar, uluslararası kabul görmüş GMP standartlarına uyumu doğrulamak amacıyla kendi ulusal sınırlarının dışında da düzenli olarak GMP denetimleri gerçekleştirmektedir. (5,9–13)

Çin ve Hindistan küresel ilaç tedarik zincirinin merkezinde yer almaktadır. Çin, dünyanın en büyük etkin madde üreticisi haline gelirken; Hindistan bugün dünyanın en büyük jenerik ilaç ihracatçısı konumundadır. Bu iki ülke birlikte, dünyanın hemen her büyük sağlık pazarına ilaç tedarik etmektedir. Aynı zamanda uluslararası düzenleyici otoriteler tarafından yayımlanan denetim bulguları; özellikle veri bütünlüğü, laboratuvar kontrolleri, farmasötik kalite sistemleri ve proses validasyonu alanlarında bazı üretim tesislerinde önemli GMP eksikliklerinin devam ettiğini göstermektedir. Ancak bu bulgular ülkelerin genel üretim kalitesinin göstergesi olarak yorumlanmamalıdır. Aksine bu durum, düzenleyici bilimin temel ilkelerinden birini ortaya koymaktadır: Düzenleyici güven, üretimin yapıldığı ülkeye göre değil, her bir üretim tesisinin ayrı ayrı değerlendirilmesiyle oluşturulmalıdır. (10–17)

Türkiye de küresel ilaç tedarik zincirine giderek daha fazla entegre olmuştur. İthal edilen etkin maddeler ve bitmiş farmasötik ürünler, ulusal ilaç pazarının önemli bir bölümünü oluşturmaktadır. Bu nedenle yurt dışındaki üretim tesislerinin GMP açısından denetlenmesi, ilaç kalite güvencesinin vazgeçilmez unsurlarından biri haline gelmiştir. Bu doğrultuda Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK), yurt dışındaki üretim tesislerine yönelik yerinde GMP denetimlerini, belge esaslı değerlendirmeleri ve risk temelli düzenleyici karar süreçlerini içeren bir sistem oluşturmuştur. (18–21)

TİTCK tarafından 2024 ve 2025 yıllarında yayımlanan yurt dışı GMP denetim listeleri, bu faaliyetlerin devam ettiğini ve kapsamının genişlediğini göstermektedir. Güncel veriler, Asya, Avrupa ve Kuzey Amerika'daki başlıca ilaç üreticisi ülkelerde denetimlerin sürdüğünü ve Türkiye'nin risk temelli düzenleyici yaklaşımını sürekli geliştirdiğini ortaya koymaktadır. (21,22)

Yurt dışı GMP denetimlerinin giderek artan önemine rağmen, bu konu Türkiye'deki bilimsel literatürde oldukça sınırlı biçimde ele alınmıştır. Mevcut yayınlar daha çok biyoeşdeğerlik, analitik kalite kontrol, farmakovijilans ve pazarlama sonrası gözetim üzerine yoğunlaşırken, yurt dışı GMP denetimlerinin düzenleyici açıdan değerlendirilmesine çok az yer verilmiştir. Bu çalışma, söz konusu boşluğu doldurmayı amaçlamakta; TİTCK tarafından 2017–2020 döneminde yayımlanan kamuya açık yurt dışı GMP denetim verilerinin ilk sistematik analizini sunmaktadır. Bulgular, uluslararası düzenleyici bilim perspektifi içerisinde, özellikle Çin ve Hindistan kaynaklı ithal ilaçlar bağlamında tartışılmıştır. (18–25)

Gereç ve Yöntem

Çalışma Tasarımı

Bu çalışma, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından yürütülen yurt dışı İyi Üretim Uygulamaları (Good Manufacturing Practice; GMP) denetimlerine ilişkin kamuya açık bilgilerin tanımlayıcı ve karşılaştırmalı bir düzenleyici analizidir. Çalışmanın temel amacı, Türkiye'nin yurt dışı GMP denetim yaklaşımını uluslararası düzenleyici ilkeler ışığında değerlendirmek ve bu yaklaşımı başlıca uluslararası düzenleyici otoritelerin uygulamaları ile karşılaştırmaktır. (1–13)

Bu çalışma yalnızca kamuya açık bilgi ve belgeler üzerine kurulmuştur. İnsan katılımcılar, hasta verileri veya gizli düzenleyici belgeler kullanılmadığından etik kurul onayı gerekmemektedir.

Veri Kaynakları

Temel veri kaynağını, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu tarafından yayımlanan yurt dışı GMP denetim listeleri oluşturmuştur. Özellikle aşağıdaki resmi belgeler incelenmiştir:

• TİTCK tarafından yayımlanan 2017–2020 dönemine ait yurt dışı GMP denetim listesi
• 2024 yılı yurt dışı GMP denetim listesi
• 2025 yılı yurt dışı GMP denetim listesi
• TİTCK'nin yurt dışı GMP denetim başvurularına ilişkin resmi kılavuzları
• İlgili düzenleyici mevzuat ve kamuya açık resmi açıklamalar. (18–22)

Uluslararası karşılaştırmalar amacıyla aşağıdaki düzenleyici kurumların resmi belgeleri değerlendirilmiştir:

• Dünya Sağlık Örgütü (WHO)
• Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S)
• U.S. Food and Drug Administration (FDA)
• European Medicines Agency (EMA)
• European Commission
• Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)
• International Council for Harmonisation (ICH)
• National Medical Products Administration (NMPA, Çin)
• Central Drugs Standard Control Organization (CDSCO, Hindistan). (1–17,23–25)

Veri Toplanması

Kamuya açık denetim listelerinden aşağıdaki bilgiler sistematik olarak çıkarılmıştır:

• Denetlenen üretim tesisinin bulunduğu ülke
• Üretim faaliyetinin türü
• Kamuya açıklanan üretim kapsamı
• Denetimlerin coğrafi dağılımı
• Denetim sayıları
• Denetlenen ülkelerin uluslararası dağılımı

Veriler daha sonra ülkelere ve bölgelere göre sınıflandırılmıştır.

Karşılaştırmalı Düzenleyici Analiz

Türkiye'nin yurt dışı GMP denetim sistemi aşağıdaki düzenleyici özellikler açısından FDA, EMA ve MHRA ile karşılaştırılmıştır:

• Yurt dışında GMP denetimi yapabilme yetkisi
• Risk temelli denetim planlaması
• Reliance (başka düzenleyici otoritelerin denetimlerinden yararlanma)
• Karşılıklı tanıma mekanizmaları
• Veri bütünlüğü (Data Integrity) yaklaşımı
• Denetim sonuçlarının kamuya açıklanması
• Warning Letter uygulamaları
• GMP uygunsuzluklarının yayımlanması
• Kamuya açık denetim veri tabanları
• Yıllık denetim istatistikleri
• Düzenleyici şeffaflık düzeyi. (2–13)

Çin ve Hindistan Analizi

Çin ve Hindistan ayrıca ayrı bir başlık altında değerlendirilmiştir. Bunun nedeni bu iki ülkenin:

• dünyanın en büyük etkin madde üreticileri arasında bulunmaları,
• küresel jenerik ilaç üretiminde belirleyici rol oynamaları,
• Türkiye'nin ilaç ithalatında önemli paya sahip olmaları,
• uluslararası GMP denetimlerinin önemli bölümünün bu ülkelerde gerçekleştirilmesidir. (14–17)

Bu bölümde;

• üretim kapasiteleri,
• düzenleyici yapıları,
• PIC/S üyelik durumları,
• FDA denetimleri,
• Türkiye açısından önemi

karşılaştırmalı olarak incelenmiştir.

Şeffaflık Analizi

Çalışmada ayrıca düzenleyici şeffaflık da değerlendirilmiştir.

Aşağıdaki bilgilerin kamuya açık olup olmadığı karşılaştırılmıştır:

• denetim programları,
• denetlenen tesis listeleri,
• yıllık denetim sayıları,
• GMP uygunsuzlukları,
• Warning Letter uygulamaları,
• Import Alert uygulamaları,
• kamuya açık denetim veri tabanları,
• ayrıntılı denetim raporları,
• denetim önceliklendirme kriterleri. (5–13,24,25)

İstatistiksel Analiz

Bu çalışma tanımlayıcı nitelikte olduğundan herhangi bir hipotez testi uygulanmamıştır.

Veriler;

• sayı,
• yüzde,
• ülke dağılımı,
• bölgesel dağılım

şeklinde özetlenmiştir.

Çalışmanın amacı istatistiksel karşılaştırma yapmak değil, Türkiye'nin yurt dışı GMP denetim sistemini uluslararası düzenleyici bilim perspektifinde değerlendirmektir. (1–25)

Bulgular

Yurt Dışı GMP Denetimlerinin Genel Özellikleri

TİTCK tarafından kamuya açıklanan yurt dışı GMP denetim verileri, Türkiye'nin ithal ilaçların kalite güvencesini sağlamak amacıyla uluslararası ölçekte aktif bir GMP denetim programı yürüttüğünü göstermektedir. İncelenen resmi listeler, yurt dışı denetimlerinin yalnızca tek bir ülkeye odaklanmadığını; Asya, Avrupa ve Kuzey Amerika'da bulunan çok sayıda üretim tesisini kapsadığını ortaya koymaktadır. (18–22)

2017–2020 dönemine ait resmi listede, Çin başta olmak üzere Avrupa Birliği ülkelerinde bulunan çok sayıda üretim tesisinin denetlendiği görülmektedir. Daha sonra yayımlanan 2024 ve özellikle 2025 yılı listeleri ise yurt dışı denetim programının devam ettiğini ve coğrafi kapsamının daha da genişlediğini göstermektedir. (19–22)

Bu bulgular, Türkiye'nin ithal ilaç kalite güvencesini yalnızca belge incelemelerine dayandırmadığını, gerektiğinde üretim tesislerinde yerinde GMP denetimleri gerçekleştirdiğini göstermektedir. Bu yaklaşım, FDA, EMA ve MHRA gibi olgun düzenleyici otoritelerin benimsediği risk temelli düzenleyici anlayış ile uyumludur. (2–13)

Denetimlerin Coğrafi Dağılımı

Yurt dışı GMP denetimleri, küresel ilaç üretiminin yoğunlaştığı ülkelerde gerçekleştirilmiştir. Kamuya açık resmi listelere göre denetimler;

• Çin
• Hindistan
• Amerika Birleşik Devletleri
• Almanya
• Fransa
• İrlanda
• İtalya
• İspanya
• İsviçre
• Güney Kore

başta olmak üzere çok sayıda ülkede yapılmıştır. (19–22)

Bu dağılım, denetim planlamasının yalnızca coğrafi yakınlığa göre yapılmadığını, uluslararası ilaç tedarik zincirinin yapısını yansıttığını göstermektedir.

Çin'deki GMP Denetimleri

Çin, hem 2017–2020 döneminde hem de daha sonra yayımlanan 2025 denetim programında öne çıkan ülkelerden biri olmuştur. Kamuya açık verilere göre 2025 yılında Çin'de sekiz üretim tesisi denetlenmiştir. Denetimler yalnızca etkin madde üretimini değil, biyolojik ürünler ve bitmiş farmasötik ürünleri de kapsamaktadır. (19,21,22)

Çin'in küresel etkin madde üretimindeki belirleyici rolü dikkate alındığında, bu bulgular Türkiye'nin risk temelli GMP denetim stratejisi ile uyumludur. Bununla birlikte, Çin'de gerçekleştirilen denetim sayısı ülkenin üretim kapasitesinin bir göstergesi olarak yorumlanmamalıdır. Denetim öncelikleri; ithalat hacmi, ürün riski, önceki GMP performansı ve halk sağlığı açısından önem gibi çok sayıda faktöre göre belirlenmektedir. (2–17,21–23)

Hindistan'daki GMP Denetimleri

2025 yılı resmi listesinde en fazla denetlenen ülke Hindistan olmuştur. Kamuya açık verilere göre Hindistan'da toplam 16 üretim tesisi denetlenmiştir. (22)

Bu bulgu, Hindistan'ın dünyanın en büyük jenerik ilaç ihracatçılarından biri olması ve Türkiye'ye önemli miktarda ilaç ile etkin madde ihraç etmesiyle uyumludur. Ancak bu sayı, Hindistan'daki üretim kalitesinin diğer ülkelerden daha düşük olduğu şeklinde yorumlanmamalıdır. Daha çok Türkiye'nin ithalat yapısı ve risk temelli denetim planlamasının doğal bir sonucu olarak değerlendirilmelidir. (16,17,22)

Avrupa'daki GMP Denetimleri

TİTCK'nin yurt dışı denetimleri yalnızca Asya ülkeleri ile sınırlı değildir. Almanya, Fransa, İtalya, İrlanda, İspanya ve İsviçre'deki üretim tesisleri de resmi denetim programı içerisinde yer almaktadır. (19–22)

Bu durum, denetim stratejisinin yalnızca gelişmekte olan ülkelerdeki üreticilere odaklanmadığını; Avrupa'da bulunan üretim tesislerinin de gerektiğinde yerinde değerlendirildiğini göstermektedir.

Amerika Birleşik Devletleri

2025 yılı resmi listesinde Amerika Birleşik Devletleri'nde bulunan 13 üretim tesisi yer almaktadır. (22)

Bu bulgu, TİTCK'nin yalnızca Asya kaynaklı üreticileri değil, yüksek düzenleyici standartlara sahip ülkelerde bulunan üretim tesislerini de değerlendirdiğini göstermektedir. Dolayısıyla denetim stratejisinin ülke temelli değil, risk temelli olduğu anlaşılmaktadır.

Güney Kore

2025 yılında Güney Kore'de yedi üretim tesisi denetlenmiştir. (22)

Bu sayı, Güney Kore'nin biyoteknolojik ilaçlar ve biyobenzer ürünlerdeki uluslararası önemini yansıtmaktadır. Ancak Çin'de sekiz, Güney Kore'de yedi tesisin denetlenmiş olması, bu iki ülkenin üretim kapasitesinin birbirine yakın olduğu anlamına gelmemektedir. Çin dünyanın en büyük etkin madde üreticilerinden biri iken, Güney Kore daha çok biyolojik ürünler ve biyobenzer ilaçlar alanında uzmanlaşmıştır. Denetim sayıları, üretim hacminden ziyade düzenleyici öncelikleri yansıtmaktadır. (14–17,21–23)

Düzenleyici Şeffaflık

Kamuya açık bilgiler incelendiğinde TİTCK'nin denetlenen üretim tesislerini ve üretim faaliyetlerini yayımladığı görülmektedir. Bununla birlikte;

• ayrıntılı denetim raporları,
• kritik GMP uygunsuzlukları,
• Warning Letter benzeri düzenleyici bildirimler,
• denetim önceliklendirme kriterleri,
• ayrıntılı yıllık denetim istatistikleri

kamuya açık değildir. (18–22)

Buna karşılık FDA, EMA ve MHRA farklı düzeylerde olmak üzere Warning Letter'lar, GMP uygunsuzluk özetleri, denetim veri tabanları ve yıllık denetim istatistikleri yayımlamaktadır. (5–13)

Bulguların Genel Değerlendirmesi

Genel olarak elde edilen bulgular, Türkiye'nin uluslararası standartlarla uyumlu aktif bir yurt dışı GMP denetim sistemi geliştirdiğini göstermektedir. Güncel resmi listeler, bu faaliyetlerin 2024 ve 2025 yıllarında da sürdüğünü ortaya koymaktadır. Bununla birlikte, denetim sonuçlarına ilişkin daha ayrıntılı bilgilerin kamuya açıklanması; düzenleyici şeffaflığın artırılması, akademik değerlendirmelerin kolaylaştırılması ve uluslararası karşılaştırmaların güçlendirilmesi açısından önemli katkılar sağlayacaktır. (1–25)

Tartışma

Bu çalışma, Türkiye'de kamuya açık yurt dışı GMP denetim verilerinin ilk kapsamlı düzenleyici analizini sunmaktadır. Bulgular, TİTCK'nin yalnızca belge incelemelerine dayalı bir yaklaşım benimsemediğini, gerektiğinde yurt dışındaki üretim tesislerinde yerinde GMP denetimleri gerçekleştirdiğini ve bu uygulamanın uluslararası düzenleyici ilkelerle büyük ölçüde uyumlu olduğunu göstermektedir. Aynı zamanda çalışma, kamuya açık denetim bilgilerinin kapsamı ve düzenleyici şeffaflık açısından geliştirilmesi gereken alanları da ortaya koymaktadır. (1–25)

İlaç üretiminin küreselleşmesi, ulusal düzenleyici otoritelerin sorumluluklarını önemli ölçüde değiştirmiştir. Günümüzde birçok ülkede kullanılan ilaçların etkin maddeleri ve hatta bitmiş ürünleri farklı kıtalarda üretilmektedir. Bu nedenle ithalatçı ülkelerin yalnızca kendi sınırları içerisindeki GMP uygulamalarını denetlemesi artık yeterli değildir. Üretimin gerçekleştirildiği tesislerin yerinde değerlendirilmesi, modern ilaç düzenleme sisteminin temel unsurlarından biri haline gelmiştir. (1–13)

FDA, EMA, MHRA ve PIC/S tarafından benimsenen yaklaşım da aynı temel ilkeye dayanmaktadır. GMP uygunluğu yalnızca bitmiş ürün analizleriyle doğrulanamaz; üretim sürecinin tamamının GMP ilkelerine uygun yürütüldüğünün yerinde değerlendirilmesi gerekir. Farmasötik kalite sistemi, veri bütünlüğü, proses validasyonu, laboratuvar kontrolleri, bilgisayarlı sistemler ve kalite kültürü gibi kritik unsurlar ancak kapsamlı saha denetimleri sırasında güvenilir biçimde değerlendirilebilir. (2–13)

FDA'nın onlarca yıllık deneyimi, gelişmiş kalite sistemlerine rağmen yurt dışındaki üretim tesislerinde hâlen önemli GMP eksikliklerinin saptanabildiğini göstermektedir. Veri bütünlüğü ihlalleri, farmasötik kalite sistemlerindeki yetersizlikler, eksik proses validasyonu ve kontaminasyon kontrolündeki sorunlar en sık bildirilen kritik bulgular arasında yer almaktadır. Bu durum, yerinde GMP denetimlerinin günümüzde de vazgeçilmez olduğunu göstermektedir. (7–10,24,25)

Bu çalışmanın en dikkat çekici bulgularından biri, TİTCK'nin denetim stratejisinin belirli ülkelere değil, risk temelli düzenleyici planlamaya dayanıyor olmasıdır. 2025 yılı resmi denetim listesinde Hindistan'da 16, Amerika Birleşik Devletleri'nde 13, Almanya, Fransa, İrlanda ve Çin'de sekizer, Güney Kore'de ise yedi tesisin denetlenmiş olması, denetimlerin yalnızca coğrafi dağılıma göre planlanmadığını göstermektedir. Denetim öncelikleri; ithalat hacmi, ürün özellikleri, üretim karmaşıklığı, geçmiş GMP performansı ve halk sağlığı açısından taşıdığı risk dikkate alınarak belirlenmektedir. (2–13,21,22)

Bu nedenle denetim sayıları ülkelerin üretim kalitesinin göstergesi olarak yorumlanmamalıdır. Örneğin Çin'de sekiz, Güney Kore'de yedi üretim tesisinin denetlenmiş olması, iki ülkenin üretim kapasitesinin benzer olduğu anlamına gelmez. Çin dünyanın en büyük etkin madde üreticilerinden biri olup çok geniş bir üretim altyapısına sahiptir. Güney Kore ise daha sınırlı hacimde üretim yapmakla birlikte biyoteknolojik ilaçlar ve biyobenzer ürünlerde küresel ölçekte uzmanlaşmış bir ülkedir. Dolayısıyla denetim sayıları, üretim kapasitesinden çok düzenleyici öncelikleri yansıtmaktadır. (14–17,21–23)

Benzer şekilde Hindistan'da gerçekleştirilen 16 denetim de Hindistan'ın GMP performansının diğer ülkelerden daha düşük olduğu anlamına gelmez. Hindistan dünyanın en büyük jenerik ilaç ihracatçılarından biri olup Türkiye'nin ilaç ve etkin madde tedarikinde önemli bir paya sahiptir. Bu nedenle daha fazla sayıda denetim yapılması, ithalat hacmi ve risk temelli planlamanın doğal bir sonucudur. (16,17,21,22)

Çalışmanın ortaya koyduğu önemli bir diğer konu düzenleyici şeffaflıktır. TİTCK denetlenen tesislerin listesini ve üretim faaliyetlerini kamuoyuyla paylaşmaktadır. Bu durum düzenleyici hesap verebilirlik açısından önemli bir gelişmedir. Ayrıca 2024 ve 2025 yıllarına ait resmi denetim listelerinin yayımlanmış olması, önceki yıllara göre şeffaflığın arttığını göstermektedir. (18–22)

Bununla birlikte FDA, EMA ve MHRA ile karşılaştırıldığında bazı farklılıklar devam etmektedir. FDA ayrıntılı Warning Letter'lar, Import Alert uygulamaları, Inspection Classification Database ve çok sayıda rehber yayımlamaktadır. EMA ve MHRA ise farklı kapsam ve düzeylerde GMP uygunsuzluk bildirimleri ile yıllık faaliyet raporları yayımlamaktadır. Buna karşılık TİTCK tarafından ayrıntılı denetim raporları, kritik GMP eksiklikleri veya denetim sonuçlarına ilişkin özet bilgiler kamuoyuna açıklanmamaktadır. (5–13)

Ancak bu durum, denetim faaliyetlerinin yetersiz olduğu anlamına gelmez. Birçok düzenleyici otorite ticari sırların korunması ve yasal yükümlülükler nedeniyle ayrıntılı denetim raporlarını kamuya açıklamamaktadır. Bununla birlikte anonimleştirilmiş GMP uygunsuzluk özetleri, yıllık denetim istatistikleri ve denetim eğilimlerinin yayımlanması; düzenleyici şeffaflığı artırırken ticari gizliliği de koruyabilir. (5–13,24,25)

Bu çalışmanın ortaya çıkardığı önemli düzenleyici sorulardan biri de kaynak planlamasıdır. Yurt dışı GMP denetimleri yalnızca saha ziyaretlerinden ibaret değildir. Denetim öncesi hazırlık, uluslararası seyahat, tesis incelemesi, rapor yazımı ve düzeltici faaliyetlerin değerlendirilmesi birlikte ele alındığında her denetim önemli ölçüde müfettiş zamanı gerektirmektedir. 2025 yılında yayımlanan resmi denetim listesi dikkate alındığında, yurt dışı GMP denetim programının binlerce denetçi-gününe ulaşan önemli bir kurumsal iş yükü oluşturduğu tahmin edilmektedir. (21,22)

Bu durum önemli bir düzenleyici politika sorusunu gündeme getirmektedir: Yurt dışı GMP denetimlerine önemli insan kaynağı ayrılırken, aynı dönemde yurt içindeki rutin GMP denetimleri, ruhsat öncesi denetimler, takip denetimleri ve şikâyet denetimleri hangi kapasiteyle yürütülmektedir? Mevcut kamuya açık veriler bu soruya kesin bir yanıt vermemektedir. Ancak gelecekte müfettiş sayıları, yıllık yurt içi ve yurt dışı denetim sayıları ile denetim iş yükünün kamuoyuyla paylaşılması, düzenleyici kapasitenin daha objektif değerlendirilmesine katkı sağlayacaktır.

Uluslararası düzenleyici deneyim, şeffaflığın düzenleyici olgunluğun önemli göstergelerinden biri olduğunu ortaya koymaktadır. Bu nedenle yıllık denetim istatistiklerinin, anonimleştirilmiş GMP uygunsuzluk özetlerinin ve genel denetim eğilimlerinin yayımlanması hem bilimsel değerlendirmeleri kolaylaştıracak hem de sağlık profesyonelleri, ilaç endüstrisi ve toplum nezdinde düzenleyici güveni artıracaktır. (5–13,24,25)

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Bu çalışmanın çeşitli kısıtlılıkları bulunmaktadır. İlk olarak, analiz yalnızca kamuya açık resmi düzenleyici bilgiler üzerine kurulmuştur. TİTCK'nin ayrıntılı GMP denetim raporları, gözlem formları, kritik veya majör uygunsuzluklara ilişkin değerlendirmeleri ile düzeltici ve önleyici faaliyet (CAPA) sonuçları kamuya açık olmadığından incelenememiştir. Bu nedenle çalışma, denetimlerin teknik kalitesini değil, kamuya açıklanan düzenleyici faaliyetleri değerlendirmektedir. (18–22)

İkinci olarak, çalışmada kullanılan temel veri seti 2017–2020 dönemine ait resmi denetim listelerine dayanmaktadır. Makalenin revizyon sürecinde yayımlanan 2024 ve 2025 yılı yurt dışı GMP denetim listeleri de değerlendirmeye dâhil edilmiştir. Bununla birlikte, denetim sonuçlarına ilişkin ayrıntılı raporlar ve düzenleyici karar süreçleri kamuya açık olmadığından, denetimlerin etkinliği nicel olarak değerlendirilememiştir. (19–22)

Üçüncü olarak, kamuya açıklanan denetim sayıları ülkelerin ilaç üretim kapasitesini veya GMP performansını doğrudan yansıtmamaktadır. Yurt dışı GMP denetimleri risk temelli planlanmakta olup; ürün özellikleri, ithalat hacmi, üretim karmaşıklığı, önceki denetim sonuçları, tedarik zincirindeki kritik rol ve halk sağlığı açısından taşıdığı risk gibi birçok değişken dikkate alınmaktadır. Bu nedenle ülkeler arasında yalnızca denetim sayılarına dayalı karşılaştırmalar yapılması yanıltıcı olabilir. (2–13,21–23)

Dördüncü olarak, uluslararası düzenleyici otoriteler arasındaki karşılaştırmalar yalnızca kamuya açık düzenleyici bilgiler esas alınarak yapılmıştır. FDA, EMA, MHRA ve diğer düzenleyici otoritelerin iç denetim prosedürleri, gizli düzenleyici yazışmaları ve yayımlanmayan uygulamaları bu çalışmanın kapsamı dışında kalmıştır.

Son olarak, bu çalışma düzenleyici politika ve düzenleyici bilim perspektifinden hazırlanmıştır. Amaç, düzenleyici otoriteleri performans açısından sıralamak değil; ortak düzenleyici ilkeleri ortaya koymak, mevcut uygulamaları karşılaştırmak ve şeffaflığın geliştirilebileceği alanları tartışmaktır. Bu nedenle çalışma, düzenleyici sistemlerin güçlü ve geliştirilmesi gereken yönlerini nesnel bir bakış açısıyla değerlendirmeyi amaçlamaktadır.

Sonuç

İlaç üretiminin küreselleşmesi, ulusal ilaç düzenleme sistemlerini yalnızca ülke içindeki üretim tesislerini denetleyen yapılardan, küresel tedarik zincirlerini izleyen uluslararası düzenleyici yapılara dönüştürmüştür. Günümüzde ithal ilaçların kalite güvencesi, yalnızca ruhsatlandırma ve laboratuvar analizleriyle değil, üretimin gerçekleştirildiği tesislerde yürütülen etkin GMP denetimleriyle sağlanabilmektedir. (1–13)

Bu çalışma, TİTCK tarafından yürütülen yurt dışı GMP denetimlerinin uluslararası düzenleyici ilkelerle büyük ölçüde uyumlu olduğunu göstermektedir. Kamuya açık resmi veriler, Türkiye'nin Asya, Avrupa ve Kuzey Amerika'da bulunan çok sayıda üretim tesisinde yerinde GMP denetimleri gerçekleştirdiğini ve risk temelli bir denetim yaklaşımı benimsediğini ortaya koymaktadır. 2024 ve 2025 yıllarında yayımlanan resmi denetim listeleri de bu faaliyetlerin devam ettiğini ve düzenli olarak sürdürüldüğünü göstermektedir. (19–22)

Çalışmanın bulguları, yurt dışı GMP denetimlerinin yalnızca ithal ilaçların kalite güvencesine katkı sağlamakla kalmadığını, aynı zamanda ulusal ilaç düzenleme sisteminin uluslararası güvenilirliğini de güçlendirdiğini göstermektedir. Bununla birlikte, ayrıntılı denetim raporlarının, anonimleştirilmiş GMP uygunsuzluk özetlerinin ve yıllık denetim istatistiklerinin yayımlanması; bilimsel değerlendirmeleri kolaylaştıracak, düzenleyici şeffaflığı artıracak ve uluslararası karşılaştırmaların daha sağlıklı yapılmasına olanak sağlayacaktır. (5–13,24,25)

Yurt dışı GMP denetimleri önemli ölçüde insan kaynağı ve kurumsal kapasite gerektirmektedir. Bu nedenle gelecekte denetim programlarının sürdürülebilirliği, müfettiş sayıları, yurt içi ve yurt dışı denetimler arasındaki iş yükü dağılımı ve düzenleyici kaynak planlaması gibi konuların da bilimsel olarak değerlendirilmesi yararlı olacaktır. Bu tür verilerin kamuoyuyla paylaşılması, düzenleyici kapasitenin daha nesnel biçimde değerlendirilmesine katkıda bulunacaktır.

Sonuç olarak, Türkiye'nin yurt dışı GMP denetim sistemi uluslararası düzenleyici bilimin temel ilkeleriyle uyumlu, gelişmekte olan ve stratejik öneme sahip bir düzenleyici faaliyettir. Önümüzdeki dönemde şeffaflığın artırılması, müfettiş kapasitesinin güçlendirilmesi, uluslararası düzenleyici iş birliklerinin geliştirilmesi ve risk temelli denetim yaklaşımının sürdürülmesi; hem ithal ilaçların kalite güvencesini hem de Türk ilaç düzenleme sistemine duyulan ulusal ve uluslararası güveni daha da artıracaktır. (1–25). Diğer taraftan GMP nin ilaçta kalitenin tek ve ana unsuru olmadığı unutulmamalıdır. Defalarca çok başarılı GMP teftişinden geçen bir Çini la. Firmasının bir ürününün dünyada ölümlere sebep olduğu unutulmamalıdır.

Referanslar

1. World Health Organization. WHO good manufacturing practices for pharmaceutical products: main principles. WHO Technical Report Series No. 986, Annex 2. Geneva: WHO; 2014.

2. Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme. PIC/S Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products (PE 009). Geneva: PIC/S.

3. International Council for Harmonisation. ICH Q9(R1): Quality Risk Management. Geneva: ICH; 2023.

4. International Council for Harmonisation. ICH Q10: Pharmaceutical Quality System. Geneva: ICH; 2008.

5. European Commission. EudraLex Volume 4. EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products.

6. U.S. Food and Drug Administration. Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century: A Risk-Based Approach. Silver Spring, MD: FDA; 2004.

7. U.S. Food and Drug Administration. Data Integrity and Compliance With Drug CGMP: Questions and Answers. Guidance for Industry. Silver Spring, MD: FDA; 2018.

8. U.S. Food and Drug Administration. Investigations Operations Manual. Silver Spring, MD: FDA.

9. U.S. Food and Drug Administration. Warning Letters Database. Silver Spring, MD: FDA.

10. U.S. Food and Drug Administration. Import Alert 66-40: Detention Without Physical Examination of Drugs From Firms Which Have Not Met Drug GMPs.

11. European Medicines Agency. Good Manufacturing Practice.

12. European Medicines Agency. Compilation of Union Procedures on Inspections and Exchange of Information.

13. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. GxP Data Integrity Guidance and Definitions. London: MHRA; 2018.

14. National Medical Products Administration. Drug Administration Law of the People's Republic of China.

15. National Medical Products Administration. Good Manufacturing Practice for Drugs.

16. Central Drugs Standard Control Organization. Drugs and Cosmetics Act, 1940 and Drugs and Cosmetics Rules, 1945.

17. Central Drugs Standard Control Organization. Good Manufacturing Practices and Requirements of Premises, Plant and Equipment for Pharmaceutical Products (Revised Schedule M). New Delhi: CDSCO.

18. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu. Yurt Dışı Üretim Tesislerinin GMP Denetimleri İçin Yapılacak Müracaatlara Dair Kılavuz.

19. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu. Kurumumuzca Yurt Dışı GMP Denetimi Yapılan Tesis ve Denetlenen Faaliyetlere Ait Liste (2017–2020). Ankara: TİTCK.

20. Sağlık Aktüel. TİTCK tarafından yurt dışı GMP denetimi yapılan tesis ve denetlenenfaaliyetlere ait liste (2017–2020). 29 April 2020.

21. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK). Kurumumuzca Yurt Dışı GMP Denetimi Yapılan Tesis ve Denetlenen Faaliyetlere Ait Liste (2024). Ankara: TİTCK; 2024.

22. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK). 2025 Yılında Kurumumuzca Denetlenmiş Yurt Dışı Üretim Tesislerinin Listesi. Ankara: TİTCK; 2025.

23. Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S). PIC/S Participating Authorities. Geneva: Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme. Available from: https://picscheme.org/en/members

24. World Health Organization. WHO Global Benchmarking Tool (GBT) for Evaluation of National Regulatory Systems. Geneva: World Health Organization. Available from: https://www.who.int/teams/regulation-prequalification/regulation-and-safety/pharmacovigilance/global-benchmarking-tools

25. U.S. Food and Drug Administration. Inspection Classification Database Search. Silver Spring, MD: U.S. Food and Drug Administration. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/inspsearch/

Tablo 1. TİTCK tarafından kamuya açıklanan yurt dışı GMP denetimlerinin ülkelere göre dağılımı (2017–2020)

Ülke	Kamuya açıklanan üretim tesisi sayısı	Başlıca üretim faaliyetleri*
Çin	12	Etkin madde (API), bitmiş ürün, ambalajlama, kalite kontrol
Almanya	XX	Bitmiş farmasötik ürünler, steril ürünler
Fransa	XX	Bitmiş farmasötik ürünler
İtalya	XX	Bitmiş farmasötik ürünler
İspanya	XX	Çeşitli farmasötik ürünler
Hollanda	XX	Çeşitli farmasötik ürünler
İsviçre	XX	Çeşitli farmasötik ürünler
Diğer ülkeler	XX	Çeşitli faaliyetler

*Resmi listelerde belirtilen faaliyetlere göre.

Tablo 2. TİTCK tarafından kamuya açıklanan yurt dışı GMP denetimlerinin bölgelere göre dağılımı

Bölge	Denetlenen tesis sayısı	Yüzde (%)
Avrupa Birliği	XX	XX
Çin	12	XX
Diğer Asya ülkeleri	XX	XX
Diğer bölgeler	XX	XX
Toplam	XX	100

Tablo 3. Çin, Hindistan ve Avrupa Birliği'nin küresel ilaç üretimindeki yeri

Parametre	Çin	Hindistan	Avrupa Birliği
Küresel API üretimindeki önemi	Çok yüksek	Yüksek	Orta
Küresel jenerik ilaç üretimindeki önemi	Orta	Çok yüksek	Orta
TİTCK tarafından kamuya açıklanan GMP denetimleri (2017–2020)	12	Belirlenemedi	Çok sayıda
PIC/S üyeliği	Evet	Hayır	Evet
Olgun düzenleyici otorite	Gelişmekte	Gelişmekte	Evet

Tablo 4. Başlıca düzenleyici otoritelerin yurt dışı GMP denetim uygulamalarının karşılaştırılması

Özellik	FDA	EMA	MHRA	TİTCK
Yurt dışında GMP denetimi	✓	✓	✓	✓
Risk temelli denetim planlaması	✓	✓	✓	✓
Warning Letter yayımlanması	✓	—	—	—
Denetim istatistiklerinin yayımlanması	Geniş	Orta	Orta	Sınırlı
Kamuya açık denetim veri tabanı	Geniş	Kısmen	Kısmen	2017–2020 ve 2024–2025 listeleri
Veri Bütünlüğü (Data Integrity) rehberi	✓	✓	✓	Kısmen

Tablo 5. Başlıca ilaç üreticisi ülkeler ile TİTCK'nin kamuya açıkladığı denetimlerin karşılaştırılması

Ülke	Yaklaşık üretim kapasitesi	Kamuya açıklanan TİTCK denetimleri	Değerlendirme
Çin	Binlerce üretim tesisi	12	Sınırlı kamu verisi
Hindistan	Binlerce üretim tesisi	2025'te 16	Risk temelli yoğun denetim
Almanya	Yüzlerce	XX	Çok sayıda denetim
İtalya	Yüzlerce	XX	Çok sayıda denetim
Fransa	Yüzlerce	XX	Çok sayıda denetim

Tablo 6. Uluslararası GMP denetim sistemlerinin temel özellikleri

Parametre	FDA	EMA/EU	MHRA	TİTCK
Yurt dışı GMP denetim yetkisi	✓	✓	✓	✓
Risk temelli planlama	✓	✓	✓	✓
Yurt dışı GMP denetimleri	✓	✓	✓	✓
Reliance / Karşılıklı tanıma	✓	✓	✓	✓
Veri Bütünlüğü rehberi	✓	✓	✓	Kısmen
Warning Letter	✓	—	—	—
GMP uygunsuzluklarının yayımlanması	✓	Kısmen	Kısmen	Hayır
Yıllık denetim istatistikleri	Geniş	Orta	Orta	Sınırlı
Kamuya açık denetim veri tabanı	Geniş	Kısmen	Kısmen	Sınırlı

Tablo 7. Çin ve Hindistan'ın küresel ilaç üretimindeki rolü

Özellik	Çin	Hindistan
Küresel konum	Dünyanın en büyük API üreticisi	Dünyanın en büyük jenerik ilaç ihracatçısı
API üretimi	Çok yüksek	Yüksek
Bitmiş ilaç üretimi	Çok yüksek	Çok yüksek
Biyolojik ürünler	Yüksek	Orta
Aşı üretimi	Yüksek	Yüksek
Düzenleyici otorite	NMPA	CDSCO
PIC/S üyeliği	Evet (2023'ten beri)	Hayır
FDA denetimleri	Düzenli	Düzenli
Türkiye açısından önemi	Çok yüksek	Çok yüksek

Tablo 8. GMP denetimlerinde sık karşılaşılan kritik uygunsuzluk alanları

GMP Alanı	Tipik Bulgular	Olası Düzenleyici Sonuç
Veri Bütünlüğü	Eksik veya değiştirilmiş kayıtlar	Düzenleyici güven kaybı
Farmasötik Kalite Sistemi	Yetersiz kalite yönetimi	Majör GMP bulguları
Laboratuvar Kontrolleri	Analitik eksiklikler	Ürün kalitesi açısından risk
OOS araştırmaları	Yetersiz inceleme	Tekrarlayan uygunsuzluk
Proses Validasyonu	Eksik validasyon	Üretim tutarsızlığı
Temizlik Validasyonu	Çapraz kontaminasyon riski	Kritik GMP bulgusu
Sterilite Güvencesi	Aseptik süreç eksiklikleri	Yüksek hasta riski
Bilgisayarlı Sistemler	Audit trail eksiklikleri	Veri bütünlüğü riski
Tedarikçi Kalifikasyonu	Yetersiz tedarikçi denetimi	Hammadde kalite riski

Tablo 9. TİTCK tarafından kamuya açıklanan yurt dışı GMP denetim bilgilerinin kapsamı

Parametre	Kamuya Açıklanma Durumu
Yurt dışı GMP denetim programı	Evet
Denetlenen tesis listesi	Evet
Denetlenen ülkeler	Evet
Üretim faaliyetleri	Evet
Ayrıntılı denetim raporları	Hayır
GMP uygunsuzlukları	Hayır
Denetim önceliklendirme kriterleri	Hayır
2020 sonrası yıllık istatistikler	Kısmen (2024 ve 2025 listeleri mevcut)
Denetim sonuçları	Hayır

Tablo 10. Düzenleyici şeffaflığın uluslararası karşılaştırılması

Şeffaflık Göstergesi	FDA	EMA	MHRA	TİTCK
Yıllık denetim istatistikleri	✓	✓	✓	Sınırlı
Warning Letter	✓	—	—	—
GMP uygunsuzluk bildirimleri	✓	✓	✓	—
Import Alert	✓	—	—	—
Kamuya açık denetim veri tabanı	Geniş	Kısmen	Kısmen	Sınırlı
Ayrıntılı denetim raporları	Kısmen	Kısmen	Kısmen	Hayır