UYKUSUZLUK VE UYKU İLAÇLARI

Mar
10
2025
Byklinikfarmakoloji
Acı İlaç

UYKUSUZLUK VE UYKU İLAÇLARI

Prof. Dr. F. Cankat Tulunay

EACPT onursal başkanı ve Türkiye Akılcı İlaç Kullanım Platformu yöneticisi

Uykusuzluk, uykuya başlatmada veya sürdürmede zorluklarla karakterize bir bozukluğudur ve küresel olarak yaygın bir halk sağlığı sorunu olarak kabul edilmektedir.Yapılan araştırmalarda uykusuzluğun yaşam kalitesini bozduğu, hastalık riskini artırdığı, ekonomik kayıplara ve hatta mortaliteye sebep olduğu gösterilmiştir. Örneğin, ABD de uykusuzlukla ilişkili doğru dolaylı sağlık bakım maliyetlerinin 100 milyar dolardan fazla olduğu gösterilmiştir (1). Epidemiyolojik araştırmalar, ara sıra uyku problemlerinin nüfusun yaklaşık üçte birinde meydana geldiğini ve %6 ila %10'unun uykusuzluk sendromu için tanı kriterlerini karşıladığını göstermektedir. Uykusuzluğun etkisi geniş kapsamlıdır, ancak çoğu çalışma bu etkinin yalnızca bir boyutunu incelemektedir. Örneğin, birkaç çalışma, uykusuzluk çeken bireylerin, daha yüksek depresyon, anksiyete ve tıbbi hastalık oranlarını kontrol ettikten sonra bile, sağlık hizmetlerini iyi uyuyanlardan daha sık kullandığını göstermektedir. Uykusuzluk çeken bireylerin %5 ila %36'sının bir zamanlar özellikle uyku sorunları için bir doktora danıştığı, %27-55'inin ise başka bir sorun için konsültasyon sırasında bir doktorla danıştığı tahmin edilmektedir. Araştırmalar ayrıca uykusuzluğu olan bireylerde hastaneye yatış oranlarının daha yüksek olduğunu ortaya koymaktadır. Uykusuzluk, iş performansı da dahil olmak üzere gündüz işleyişinin çeşitli yönleri üzerinde olumsuz bir etkiye sahip olabilir. Çalışma çağındaki yetişkinler üzerinde yapılan çalışmalarda, yetersiz uyku ve devamsızlık, düşük iş kapasitesi/üretkenliği ve düşük iş tatmini ve performansı arasında bir bağlantı bulmuştur. Diğer çalışmalarda yetersiz uyku bildiren bireylerin iyi uyuyanlara göre yılda en az beş gün daha fazla iş kaçırdığını tahmin ederken, kötü uyuyanlarda uyku güçlüğü çekmeyen çalışanlara göre 1.4 kat daha yüksek aylık devamsızlık oranları bildirmiştir (2).  S. Parthasarathy ve ark (3) 1409 erişkin kişde yaptıkları araştırmada kişilerin 249'unda (%18) aralıklı, 128'inde (%9) persistan uykusuzluk vardı. 20 yıllık bir takip süresi boyunca, 318 katılımcı öldü (118'i kardiyopulmoner hastalık nedeniyle). Düzeltilmiş Cox orantılı tehlike modellerinde, kalıcı uykusuzluğu olan katılımcılar (düzeltilmiş tehlike oranı [HR] %1.58; ancak aralıklı uykusuzluk olmayan katılımcılar (HR 1.22)  uykusuzluğu olmayan katılımcılara göre ölme olasılığı daha yüksekti. Serum CRP seviyeleri, kalıcı uykusuzluğu olan hastalarda aralıklı veya hiç uykusuzluk ile karşılaştırıldığında daha yüksek ve daha dik bir oranda artmıştır. F. Sofi ve ark. (4) yaptıkları meta analizde 13 prospektif araştırmayı değerlendirerek uykusuzluğun kardiyovasküler hastalık geliştirme veya ölüm riskini %45 artırdığını tesbit ettiler.

UYKUSUZLIĞUN TEDAVİSİ

Tedavi için önce tam bir klinik tanı ve o tanıya dayalı tedavi yapılır. Tedavinin amacı: uykuya dalışın gecikmesini ve toplam uyku süresinin iyileştirilmesi ve uyku verimliliğini artırmaktır. Uyku kalitesini artırmak en önemli amaçlardandır. Bunlarla beraber uykusuzluğun gündüz semptomlarını iyileştirmek veya önemli ölçüde azaltarak, tedavinin etkisini sürdürmek ve nüks olasılığını azaltmak başarılı bir tedavi için gereklidir.

Tedavi için hastanın tanısı ve durumuna göre iki yöntem kullanılabilir:

1. İLAÇSIZ TEDAVİ (Cognitif-Behavioral ‘’Bilişsel-Davranışçı’’ tedavi),

2. FARMAKOLOJİK (İLAÇ) TEDAVİSİ

UYKU BOZUKLUĞU İÇİN BİLİŞSEL-DAVRANIŞSAL TEDAVİ (Cognitive behaviour therapy for insomnia, CBT-I):

CBT-I kronik uykusuzluk tedavisinde en önemli yöntemlerdendir. Uyku fizyolojisi, uyku hijyeni, işlevsiz inançların ele alınması, uyaran kontrol terapisi, uyku kısıtlaması ve gevşeme eğitimi ile ilgili eğitimi içeren çok bileşenli bir terapidir. Bu bileşenlerin her biri, belirli bir hastada birincil odak noktası olarak kullanılabilir ve bu da bu tedaviyi oldukça kişiselleştirilmiş hale getirir. Genel olarak, tedavinin amacı aşırı uyarılmayı azaltmaktır, bu nedenle hastayı eğitmek, bilişsel yeniden yapılandırma (işlevsiz inancı ele almak için) ve rahatlama hemen hemen tüm hastalarda gereklidir. CBT-I, hipnotik ajanlarla karşılaştırıldığında randomize kontrollü çalışmalarda uykusuzluğun uzun süreli tedavisinde etkili bulunmuştur. Etkilerini göstermenin biraz zaman aldığını, bir kez ortaya çıktıktan sonra farmakoterapiye kıyasla daha uzun ömürlü olduğu ve nüks olasılığını azalttığı defalarca gösterilmiştir. BDT-I'in en büyük avantajlarından biri, tıbbi bozukluklar bağlamında birlikte ortaya çıkan uykusuzluk vakalarında da yararlı bulunmasıdır (5, 6)

UYKU BOZUKLUĞU İÇİN İLAÇ TEDAVİSİ:

Uykusuzluğun farmakolojik tedavisi genellikle kısa süreli uykusuzluk ile sınırlıdır ve kronik uykusuzluğun tedavisinde rutin olarak önerilmemektedir. Benzodiazepinler, Benzodiazepin reseptör agonistleri, sedatif antidepressanlar, ikinci nesil antipsikotikler, antihistaminikler, melatonin ve agonistleri ve oreksin reseptör antagonistleri gibi uykuyu indükleyebilecek çok çeşitli ilaçlar mevcuttur.

İlaç tedavisi için önce ilgili uzmanlarca uykusuzluğun sebebi araştırılarak tanısın konulması gerekir. Tedaviye başlamadan önce:

  • Hastanın yaşı, işi ve sağlık durumu,

  • Oluşacak sedasyona bağlı riskler,

  • Hastanın beraberindeki psikiyatrik veya diğer bozuklukları,

  • İlacın farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri,

  • Hastanın kullandığı diğer ilaçlarla etkileşimi,

  • Kullanılacak ilacın yan etkileri, fayda-zarar oranı,

  • İlacın maliyeti değerlendirilmeli ve hasta için en uygun ilaç seçilmelidir.

Uykusuzluğun farmakolojik tedavisi son yirmi yılda büyük ilerlemeler kaydetmiştir. 19. yüzyılın başlarında, alkol ve opioidler uyku ilacı olarak kullanıldı. 19. yüzyılın sonlarında, kloral hidrat kullanıldı. Barbitüratlar, 20. yüzyılın başlarından 1960'ların başlarına kadar, benzodiazepinlerin (yani flurazepam ve quazepam) uykusuzluğun tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından ilk kez onaylandığı zamana kadar kullanılmıştır. Uykusuzluğun farmakolojik tedavisi genellikle kısa süreli uykusuzluk ile sınırlıdır ve kronik uykusuzluğun tedavisinde rutin olarak önerilmemekte, CBT-I (bilişsel-davranışsal tedavi) tercih edilmektedir. Benzodiazepinler, Benzodiazepin reseptör agonistleri, sedatif antidepressanlar, ikinci nesil antipsikotikler, antihistaminikler, melatonin ve agonistleri ve oreksin reseptör antagonistleri gibi uykuyu indükleyebilecek çok çeşitli ilaçlar mevcuttur.

UYKU BOZUKLUKLARINDA KULLANILAN İLAÇLAR:

  1. BENZODİAZEPİNLER

  2. BENZODİAZEPİN AGONİSTLERİ

  3. ANTİDEPRESSAN-ANKSİYOLİTİKLER

  4. OREKSİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

  5. SEDATİF HİPNOTİKLER

  6. ANTİHİSTAMİNİKLER

  7. MELATONİN VE MELATONİN AGONİSTLERİ

BENZODİAZEPİNLER (7,8,9,10)

Benzodiazepinler, uzun etkili formları (örneğin, flurazepam, quazepam), orta etkili formları (örneğin, temazepam, estazolam) ve kısa etkili formları (triazolam) içerir. Uzun etkili ajanlar, gündüz sedasyonu, kognitif bozukluk ve yaşlı hastalarda düşme riskinin artması nedeniyle günümüzde uykusuzluk için nadiren kullanılmaktadır. Benzodiazepinler, tolerans, bağımlılık ve gündüz yan etkilerinin, özellikle uzun eliminasyon yarılanma ömrüne sahip olanların, bu ajanların başlıca sınırlamaları olarak kabul edildiği 1980'lere kadar yaygın olarak kullanılmıştır. Temazepam hala kısa süreli bir tedavi için (yani, birkaç günden 1-2 haftaya kadar), yatmadan önce 15-30 mg'lık bir dozda kullanılmaktadır. 1990'larda, antidepresanlar birincil uykusuzluk için yaygın olarak kullanılıyordu ve az sayıda randomize, kontrollü çalışmanın birincil uykusuzluğun tedavisinde etkinliğini göstermesine rağmen, yaygın olarak kullanılmaya devam ediyorlar. Şu anda, yatıştırıcı-hipnotikler en sık reçete edilen uyku ilaçları olmaya devam etmektedir.

BENZODİAZEPİN  AGONİSTLERİ:

Benzodiazepin agonistleri, benzodiazepin ilaçlarına benzer etki gösteren ilaç gurubudur. Bunlar, anksiyolitik, sedatif, hipnotik, kas gevşetici ve antikonvülsan etkileri nedeniyle yaygın olarak kullanılır. Benzodiazepin agonistleri, merkezi sinir sistemindeki (CNS) benzodiazepin reseptörleri olarak bilinen spesifik reseptörlere bağlanarak çalışır. Yaygın olarak reçete edilen bazı benzodiazepin agonistleri arasında diazepam, lorazepam, alprazolam ve klonazepam bulunur. Bunlarda benzodiazepinler gibi bağımlılık yapan ilaçlardır, bu sebeple kısa süreli tedaviler için uygundur. Kronik bozuklurla uygun değildir.

ANTİDEPRESSAN-ANKSİYOLİTİKLER:

Trisiklikler, trazodone, kuetiapin ve mirtazapin, kullanımlarını gerektiren komorbid psikiyatrik bozukluk varsa kullanılabilir. Ek olarak, benzodiazepinlerin ve benzodiazepine agonistlerinin olumsuz etkileri tolere edilemediğinde de tercih edilebilirler. Bununla birlikte, uykusuzluktaki etkinlikleri için yeterli kanıt yoktur.

OREKSİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ: Bottom of Form

Uykusuzluk anormal bir aşırı uyarılma durumuyla (artmış somatik, bilişsel ve kortikal aktivasyon) ilişkilidir ve oreksin uyarılma ve uyanıklığın temel bir destekleyicisi olarak tanımlanmıştır. Oreksin reseptör antagonistleri herhangi bir bağımlılık ve tolerans oluşturan etkiden yoksun gibi görünmektedir ve bu da onları uzun vadeli tedavi için uygulanabilir bir seçenek haline getirir. Bununla beraber bu ilaçların uzun süre kullanımı ile ilgili yan etki profili henüz tam olarak belli değildir. Suvoreksant, lemborexant, dariorexant gibi ilaçlar çok yüksek fiyatlarına rağmen (400-500 dolar/kutu) yaygın kullanılmaya başlanmıştır. Top of Form. Suvoreksant (Belsomra), reçete edildiği şekilde kullanıldığında bile gündüz uyanıklığını bozabilen bir merkezi sinir sistemi (MSS) depresanıdır. Hastaların uyku hali ve MSS depresan etkilerini izlemelidir. MSS depresan etkileri, bazı hastalarda ilacı bıraktıktan sonra birkaç güne kadar devam edebilir. Suvoreksant araba sürüş becerilerini bozabilir ve sürüş sırasında uykuya dalma riskini artırabilir. Diğer MSS depresanlarıyla birlikte kullanılırsa (benzodiazepinler, opioidler, trisiklik antidepresanlar, alkol gibi) MSS depresyonu riskini artırır.

Çeşitli bilişsel ve davranışsal değişikliklerin (ör., amnezi, anksiyete, halüsinasyonlar ve diğer nöropsikiyatrik semptomlar) suvoreksant kullanımı ile ilişkili olarak meydana geldiği bildirilmiştir. Hastalarda intihar düşüncesinde doza bağlı bir artış gözlenmiştir. Uyku Felci, hipnogojik/hipnopompik halüsinasyonlar, katapleksi benzeri semptomlar uyku felci, uyku-uyanıklık geçişleri sırasında birkaç dakikaya kadar hareket edememe veya konuşamama ve hasta tarafından canlı ve rahatsız edici algılar da dahil olmak üzere halüsinasyonlar ortaya çıkabilir. Hafif katapleksiye benzer semptomlar ortaya çıkabilir ve bu semptomlar, saniyeler ila birkaç dakika süren bacak güçsüzlüğü dönemlerini içerebilir (9)

SEDATİF HİPNOTİKLER (11,12)

Sedatif-hipnotik ilaçlar genellikle uykusuzluğu tedavi etmez, ancak tek tedavi olarak veya CBT-'ye ek olarak semptomatik rahatlama sağlayabilirler. Benzodiazepin olmayan reseptör agonistlerinin (örneğin, eszopiklon, zolpidem, zaleplon) benzodiazepinlerden daha az alışkanlık oluşturduğuna inanılmaktadır. Nonbenzodiazepin reseptör agonistlerinin en uygun kullanımı, farmakolojik olmayan tedavi ile kombinasyon halinde geçici ve kısa süreli uykusuzluktur. Çoğu otorite artık kronik uykusuzluk için tek tedavi olarak kullanılmasını önermemektedir.

Yapılan araştırmalarda, benzodiazepin olmayan reseptör agonistlerinin tolerans gelişmeden 6-12 ay boyunca uzun süreli etkinliğe sahip olabileceğini göstermiştir. Yapılan çalışmalarda 6 ay-12 ay bir süre boyunca test edilen eszopiklon ve zopiklon bu süre zarfında gece kullanımında, yaşam kalitesinin artması, iş sınırlamalarının azalması ve genel olarak uykusuzluğun şiddetinde azalma ile sürekli etkinlik gösterdiği belirlenmiştir.

Sedatif-hipnotikler kullanılırken aşağıdaki genel önlemler alınmalıdır:

  • Tedavi düşük bir dozla başlatılmalı ve en düşük etkili dozda tutulmalıdır

  • Sürekli gece kullanımından kaçınılmalıdır

  • Hastalar bunları yalnızca gerçekten gerekli olduğunda kullanmaya teşvik edilmelidir

  • Mümkünse 2-4 haftadan fazla kullanımdan kaçınılmalıdır

  • Zolpidem veya zaleplon gibi hızlı bir etki başlangıcına sahip hipnotikler, uykuya dalma sorunu olan hastarda tercih edilir

  • Uytkuda kalma sorunu olan hastalarda daha yavaş bir eliminasyon oranına sahip bir hipnotik daha uygun olabilir (örneğin, temazepam, estazolam, flurazepam)

  • Hasta depresyondaysa, trazodon, mirtazapin veya amitriptilin gibi yatıştırıcı özelliklere sahip bir antidepresan hipnotik olarak tercih edilebilir

  • Hipnotikler asla alkolle birlikte kullanılmamalıdır

  • Genel olarak, hamilelik bir kontrendikasyondur

  • Bilinen veya olası uyku apnesi olan hastalarda benzodiazepinlerden kaçınılmalıdır

  • Yaşlı hastalarda daha düşük dozlar kullanılmalıdır

 

Zolpidem kullananlarda anormal düşünme ve davranış değişiklikleri görülebilir. Hastalarda karakter dışı görünen saldırganlık ve dışa dönüklük, görsel ve işitsel halüsinasyonlar yanı sıra tuhaf davranış, ajitasyon ve duyarsızlaşma gibi davranış değişiklikleri bildirilmiştir. "Uykuda sürüş" hasta ve toplum için büyük risk taşır. "Uykuda sürüş" de olduğu gibi, hastalar genellikle olayları hatırlamazlar. Amnezi, anksiyete ve diğer nöro-psikiyatrik semptomlar tahmin edilemeyen bir şekilde ortaya çıkabilir. Öncelikle depresif hastalarda, intihar düşünceleri ve eylemleri (tamamlanmış intiharlar dahil) dahil olmak üzere depresyonun kötüleşmesi, sedatif/ hipnotik kullanımı ile ilişkili olarak bildirilmiştir. Bununla birlikte, herhangi bir yeni davranışsal belirti veya endişe belirtisinin ortaya çıkması, dikkatli ve acil bir değerlendirme gerektirir. Sedatif / hipnotiklerin hızlı doz azalması veya aniden kesilmesi ‘’yoksunluk’’ sendromuna sebep olabilirse de bağımlılık riski düşüktür (10)

ANTİHİSTAMİNİKLER (13,14,15,16)

Birçok ülkede reçetesiz satılan hipnotik antihistaminikler çok yaygın olarak kullanılmaktadır. Difenhidramin ve hidroksizin en çok kullanılan antihistaminiklerdir. Hidroksizin, fenotiyazinler, reserpin, meprobamat veya benzodiazepinler ile kimyasal olarak ilgisizdir. Hidroksizin kortikal bir depresan değildir, ancak etkisi, merkezi sinir sisteminin subkortikal bölgesinin bazı kilit bölgelerindeki aktivitenin baskılanmasına bağlı olabilir. Primer iskelet kası gevşemesi deneysel olarak gösterilmiştir. Bronkodilatör aktivitesi, antihistaminik ve analjezik etkileri deneysel olarak gösterilmiş ve klinik olarak doğrulanmıştır. Hem apomorfin testi hem de veriloid testi ile antiemetik bir etki gösterilmiştir. Farmakolojik ve klinik çalışmalar, terapötik dozajdaki hidroksizinin mide sekresyonunu veya asitliğini arttırmadığını ve çoğu durumda hafif antisekretuar aktiviteye sahip olduğunu göstermektedir. Hidroksizin, gastrointestinal sistemden hızla emilir ve hidroksizin klinik etkileri genellikle oral uygulamadan 15 ila 30 dakika sonra not edilir.

Hidroksizin, psikonevroz ile ilişkili anksiyete ve gerginliğin semptomatik olarak giderilmesi ve anksiyetenin ortaya çıktığı organik hastalık durumlarında ek olarak. Kronik ürtiker ve atopik ve kontakt dermatozlar gibi alerjik durumlara bağlı kaşıntı tedavisinde ve histamin aracılı kaşıntıda faydalıdır. Premedikasyon olarak ve genel anesteziyi takiben kullanıldığında yatıştırıcı olarak, Hidroksizin meperidine ve barbitüratların etkilerini güçlendirebilir (14).

Hidroksizinin yatıştırıcı özellikleri onlarca yıldır bilinmektedir. Çalışmalar, hidroksizinin uykuya başlama süresini azalttığını, böylece daha hızlı uykuya daldığını ve kendi kendine bildirilen uyku kalitesini iyileştirdiğini göstermiştir. Doza bağlı olarak, hidroksizin verilen kişilerde uykuda geçirilen toplam süre de daha uzun olabilir. Bu etkiler nedeniyle hidroksizin, kötü uyuyan insanlara yardım etmek için kullanılmaya başlandı. Yetişkinlerde uykuya yardımcı olmak için ilk hidroksizin dozu, her gece gece 25 mg'dır ve günlük maksimum 100 mg doza kadar alınır. Yaşlılarda kullanımı önerilmez, ancak reçete edilirse maksimum doz 50 mg olmalıdır (17). Hidroksizin yan etkileri: Uyandıktan sonra sakinleştirici etkilerin devam etme riski, bulanık görme ağız kuruluğu, halüsinasyon, baş ağrısı ve baş dönmesi, psikoz, nöbetler (18)

MELATONİN VE DERİVELERİ (https://bnf.nice.org.uk/drugs/melatonin/)

Melatonin popüler bir OTC (reçetesiz) uyku yardımcısı  olarak kullanılmaktadır. Melatonin, epifiz bezi tarafından salgılanan doğal olarak oluşan bir hormondur. Melatonin konsantrasyonu normal uyku zamanlarında kanda en yüksek, normal uyanıklık zamanlarında ise en düşüktür. Akşam uygulamasının zamanlaması hipnotik veya krobiyolojik etki için kritiktir. Akşamın erken saatlerinde verilen melatoninin uyku süresini artırabilirse de, normal bir yatmadan 30 dakika önce uygulama, uykuya dalmanın gecikmesinin azalmasına veya uyku süresinde bir artışa neden olmamıştır. Melatonin ile ilgili çalışmaların çoğu küçük ve sınırlı sürelidir ve sonuçlar biraz çelişkilidir. Bununla birlikte, verilerin çoğu, yatmadan önce alınan melatoninin uyku gecikmesini azalttığını, toplam uyku süresini artırabileceğini ve düzensiz sirkadiyen ritimleri düzenleyebileceği gibi görünüyor. Bazı çalışmalar yaşlılarda melatonin için olası bir rol olduğunu göstermektedir. 2010 yılında yapılan bir çalışmada Wade ve arkadaşları (19), uzun süreli verilen melatoninin (2 mg) 65 yaş ve üstü hastalarda uyku gecikmesini ve ek uyku ve gündüz parametrelerini iyileştirdiğini belirledi. Bu iyileştirmeler, herhangi bir tolerans belirtisi olmaksızın 6 aylık bir süre boyunca devam etti.

Rondanelli ve arkadaşları (20) tarafından uzun süreli bir bakım evi sakinlerinde yapılan çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışma, magnezyum ve çinko ile birlikte gece melatonin verilmesinin, sakinlerin uyku kalitesini ve yaşam kalitesini iyileştirdiği ortaya çıktı. 5 mg melatonin, 225 mg magnezyum ve 11.25 mg çinko içeren takviye, yatmadan 1 saat önce uygulandı.

Melatonin reseptör agonistleri-ramelteon (8-24 mg / gün) ve agomelatin (25-50 mg / gün) sentetik melatonin türevleri olarak uyku bozukluklarının tedavisinde kullanılabilir. Kronik uykusuzluğu olan yetişkinlerde, uzun süreli ramelteon tedavisi, uyku başlangıcını sürekli olarak azaltır, ertesi sabah kalıntı etkileri veya geri tepme uykusuzluğu veya kesilme üzerine yoksunluk belirtileri yoktur (21). Remelteon, yarı ömrü yaklaşık 3-4 saat olan kısa etkili bir ilaçtır. En az yan etki ile uykuya dalma süresinde bir iyileşme gösterir. Özellikle uykuya dalma zorluğu olan hastalarda tercih edilir. Ramelteon kullanan bazı insanlar tamamen uyanık değilken çeşitli aktivitelerde (yürüme, araba kullanma, yemek yeme, seks yapma veya telefon görüşmesi yapma gibi) bulunmuşlar ve daha sonra bunları hatırlamamışlardır. Ramelteon ciddi yan etkilere neden olabilir: olağandışı düşünceler veya davranışlar, halüsinasyonlar, kötüleşen depresyon, kendinize zarar verme ilgili düşünceler; adet dönemi aksaması; meme başı akıntısı; veya sekse ilgi kaybı. Ramelteonun yaygın yan etkileri:  uyuşukluk, yorgun hissetme; baş dönmesi; mide bulantısı; veya kötüleşen uyku problemleri.

Agomelatin, melatonin reseptörleri üzerinde agonist bir etkiye sahip olmasının yanı sıra, 5-HT2C reseptörleri üzerinde antagonist etkiye sahip olan başka bir moleküldür. Bu bakımdan melatojenik agonist serotonerjik antagonistic etki gözteren bir antidepressandır. Klinik çalışmalarda hem uykuyu hem de ruh halini iyileştirmede etkili bulunmuştur ve kısa yarı ömrü (1-2 saat) nedeniyle gündüzleri kullanılabilirse de çok ciddi yan etkileri (kardiyak ölümler gibi) dolayısı ile uyku tedavisinde tercih edilmez (22).

VALERİAN (KEDİ OTU):

Morin ve ark., valerian (374 mg doğal ekstrakt) ve şerbetçiotu (humulus lupus, 83.8 mg doğal ekstrakt) kombinasyonunu değerlendirdi. Bu veriler için genel kanıt kalitesi, belirsizlik ve potansiyel yayın yanlılığı nedeniyle düşüktü. PSG (polysomnogram) uyku latansı, klinik anlamlılık eşiğinin altına düşen bir dereceye düşürüldü. Subjektif uyku latensinin yanı sıra PSG ve hasta tarafından bildirilen TST (Total Uyku Zamanı) ve SE (subjektif uyku latensi) dahil olmak üzere diğer ölçümler iyileştirildi, ancak klinik anlamlılık eşiklerini karşılamadı. Bulgular, kediotu-şerbetçiotu kombinasyonu plaseboya göre mütevazı bir hipnotik etki göstermektedir. Kediotu-şerbetçiotu kombinasyonu ile uyku iyileştirmeleri, gelişmiş yaşam kalitesi ile ilişkilidir. Her iki tedavi de güvenli görünmektedir ve bu çalışma sırasında kesildikten sonra geri tepme (rebound) uykusuzluğuna neden olmamıştır. Genel olarak, bu bulgular kediotu-şerbetçiotu kombinasyonunun ve difenhidraminin hafif uykusuzluğun tedavisinde yararlı yardımcı maddeler olabileceğini göstermektedir (25, 26).

MELATONİN VE KOMBİNASYONLARI

Bu gün dünya pyasasında yüzlerce melatonin kombinsyonu bulunmaktadır. Bunların bir kısmı hiçbir bilimsel dayanağı olmayan, hastaları kandırmaya yarayan ürünlerdir. Bunun yanında melatonin bilimsel olarak bazı kimyasal moleküller veya bazı bitkisel ürünlerle sinerjestik etkilerden faydalanılarak kombine edilebilir ve daha az yan etkli, daha fazla etkili hale getirilebilir.  Sedative antihistaminikler veya valerian ile kombine şekilde kullanılabilir. Örneğin, Hidroksizin ve melatonin uygun dozlarda ve uygun hastalarda birlikte kullanılabilecek iki ilaçtır. Hidroksizin iyi bilinen bir sedative antihistaminiktir. İkisi bir arada veya bibirini takip edecek şekilde kullanıldığında, melatonin 2 mg’ı, hidroksizin 25 mg’ı geçmemelidir.

HİDROKSİZİN: Psikonevroz ile ilişkili anksiyete ve gerginliğin semptomatik olarak giderilmesi ve anksiyetenin ortaya çıktığı organik hastalık durumlarında ek olarak. Kronik ürtiker ve atopik ve kontakt dermatozlar gibi alerjik durumlara bağlı kaşıntı tedavisinde ve histamin aracılı kaşıntıda faydalıdır. Premedikasyon olarak kullanıldığında ve genel anesteziyi takiben yatıştırıcı olarak, hidroksizin meperidin ve barbitüratları güçlendirebilir. Psikonevroz ile ilişkili anksiyete ve gerginliğin semptomatik olarak giderilmesi ve anksiyetenin ortaya çıktığı organik hastalık durumlarında ek olarak: yetişkinler, günde 4 defa 50 ila 100 mg; 6 yaşın altındaki çocuklar, bölünmüş dozlarda günde 50 mg; 6 yaşın üzerindeki çocuklar, bölünmüş dozlarda günde 50 ila 100 mg.

Hidroksizin kortikal bir depresan değildir, ancak etkisi, merkezi sinir sisteminin subkortikal bölgesinin bazı kilit bölgelerindeki aktivitenin baskılanmasına bağlı olabilir. Primer iskelet kası gevşemesi deneysel olarak gösterilmiştir. Bronkodilatör aktivitesi, antihistaminik ve analjezik etkileri deneysel olarak gösterilmiş ve klinik olarak doğrulanmıştır. Hem apomorfin testi hem de veriloid testi ile antiemetik bir etki gösterilmiştir. Farmakolojik ve klinik çalışmalar, terapötik dozajdaki hidroksizinin mide sekresyonunu veya asitliğini arttırmadığını ve çoğu durumda hafif antisekretuar aktiviteye sahip olduğunu göstermektedir. Hidroksizin, gastrointestinal sistemden hızla emilir ve hidroksizinin klinik etkileri genellikle oral uygulamadan 15 ila 30 dakika sonra not edilir (23). Birçok Avrupa ülkesinde hidroksozin uyku tedavisinde kullanılmaktadır (EMA (Europen Medicine Agency).

Yetişkinlerde uykuya yardımcı olmak için ilk hidroksizin dozu, her gece gece 25 mg'dır ve günlük maksimum 100 mg doza kadar alınır. Melatonin veya başka depressan ilaçlarla beraber alındığında günlük doz 25 mg’ı geçmemelidir. Yaşlılarda kullanımı önerilmez, ancak reçete edilirse maksimum doz 50 mg olmalıdır (24). Yatmadan önce 25 mg hidroksizin dozu şunları yapabilir: Uyku başlangıç zamanını kısaltır, toplam uyku süresini ve uyku verimliliğini artır (yatakta geçirilen süreye göre uyumak için harcanan süre).

YAN ETKİLER: Allerjik reaksiyonlar, ağız kuruluğu kofüzyon, sersemlik, hallüsinasyon ve baş ağrısı gibi yan etkiler görülebilirse de en ciddi yan etkikalp üzerine olandır. Kalpte ritim bozukluklarına, göğüs ağrısına sebep olabilir ve özellikle yaşlılarda QT mesafesini uzatır.

Burgazli et al (17)yaptıkları analizde, hidroksizinin, önceki tedavinin etkisiz, tolere edilmeyen veya kontrendike olduğu uykusuzluk durumlarında, yetişkinler için kısa süreli bir tedavi seçeneği olarak düşünülebileceğini öne sürmüşlerdir.

REFERANSLAR

  1. Taddei-Allen P. Economic burden and managed care considerations for the treatment of insomnia. Am J Manag Care. 2020;26(4 suppl):S91–S96,  Anderson LH, Whitebird RR, Schultz J, et al. Healthcare utilization and costs in persons with insomnia in a managed care population. Am J Manag Care. 2014;20(5):e157–e165
  2. Daley IM, Insomnia and its relationship to health-care utilization, work absenteeism, productivity and accidents, Sleep medicine: 10:427-438, 2009
  3. S. Parthasarathy ve ark, persistent insomnia is associated with mortality risk, JAMA, 128:268, 2015
  4. F. Sofi ve ark., Insomnia and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis, European Journal of Preventive Cardiology, 21: 57-64, 2014)
  5. (Behavioral and Psychological Treatments for Chronic Insomnia Disorder: Updated Guidelines from the American Academy of Sleep Medicine, Am Fam Physician, 105:9798, 2022:
  6.  Lie JD at al., Pharmacological Treatment of Insomnia, Pharm Ther: 40: 759-771, 2015
  7. Mengyuan Fu ve ark., Benzodiazepine receptor agonists prescribing for insomnia among adults in primary care facilities in Bejing, China. JAMA, 6: e230044, 2023
  8. Depresciribing benzodiazepine receptor agonist for insomnia in adults, Am. Fam. Physician, 99:57-58, 2019)
  9. https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/b/belsomra/belsomra_pi.pdf
  10. https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/sleep-disorder-sedative-hypnotic-drug-information,
  11. Ciraulo DA ve Oldham M, Sedative hypnotics, The Effects of Drug Abuse on the Human Nervous System, 2014, Pages 499-532
  12. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/019908s027lbl.pdf
  13. https://www.nhs.uk/medicines/diphenhydramine/#:~:text=Diphenhydramine%20is%20known%20as%20a,include%20cetirizine%2C%20fexofenadine%20and%20loratadine.,   
  14. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/fda/fdaDrugXsl.cfm?setid=4290519c-dc08-40d6-94d0-1f663bb8d656&type=display
  15. Carter G ve Eckert DJ, Effects of hypnotics on obstructive sleep apnea endotypes and severity: Novel insights into pathophysiology and treatment, Sleep Med Rev, 58:101492, 2021
  16. Krystal AD ve RothRE, Review of the histamine system and the clinical effects of H1 antagonists: basis for a new model for understanding the effects of insomnia medications. Sleep Med Rev.  17: 263-272, 2013
  17. Burgazli CR, Rana KB, Brown JN, Tillman F 3rd. Efficacy and safety of hydroxyzine for sleep in adults: Systematic review. Hum Psychopharmacol 2023; 38: e 2864
  18. https://www.drugs.com/medical-answers/you-hydroxyzine-anxiety-sleep-3572719/#:~:text=Hydroxyzine%20is%20a%20sedating%20antihistamine,paroxetine%2C%20sertraline%2C%20escitalopram
  19. Wade AG, Ford I, Crawford Get al. Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patients aged 55-80 years: quality of sleep and next-day alertness outcomes. Curr Med Res Opin; 2007; 2310:2597-2605
  20. Rondanelli M ve ark., The effect of melatonin, magnesium, and zinc on primary insomnia in long-term care facility residents in Italy: a double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Am Geriatr Soc; 2011; 591:82-9
  21. Mayer G ve ark., Efficacy and safety of 6-month nightly ramelteon administration in adults with chronic primary insomnia.  Sleep; 2009; 323:351-360).
  22. Salva MQ ve Patrick L, GuilleminaaultImpact of the novel antidepressant agomelatine on disturbed sleep-wake cycles in depressed patients: Hum.Psychopharmacology, 25:222-229, 2010).
  23. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/088617Orig1s043,088618Orig1s043,088619Orig1s044lbl.pdf).
  24. https://bnf.nice.org.uk/treatment-summaries/hypnotics-and-anxiolytics/
  25. Morin CM ve ark., Valerian-hops combination and diphenhydramine for treating insomnia: a randomized placebo-controlled clinical trial. Sleep; 2005; 2811:1465-1471)
  26. https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-summary/valerian-root-and-hop-strobile-summary-public_en.pdf