FDA: YOLSUZLUK (CORRUPTION) , RÜŞVET VE İLAÇ SORUNU
Prof. Dr. F. Cankat Tulunay
Amerikan İlaççılar Derneği'nin 1902 yıllık toplantısı sırasında, Kimya Bürosu Baş Kimyageri Harvey Wiley, organizasyonu içinde bir İlaç Laboratuvarı kurulduğunu duyurdu. Wiley, Laboratuvarın farmasötiklerin standartlaştırılmasına ve analitik sonuçların birleştirilmesine yardımcı olmasını amaçladı. Amerikan halkı için güvenli ve etkili ilaçların mevcut olmasını sağlayan İlaç Değerlendirme ve Araştırma Merkezi (CDER), 1906 Saf Gıda ve İlaç Yasası'nın arifesinde pazardaki önemli ilaç sorunlarını değerlendirmek için tek kişilik bir operasyon olarak başladığından beri işlevsel ve organizasyonel bir metamorfoz geçirmiştir.
Üç yıl sonra, Wiley'in uzun süredir devam eden lobi faaliyetlerinin ardında, Saf Gıda ve İlaç Yasası yasalaştı; Bu, yanlış etiketlenmiş ve karıştırılmış ilaç ve gıdaların eyaletler arası ticaretini yasakladı. 1908'e gelindiğinde, İlaç Laboratuvarı, birçok büyük yeniden yapılanmanın ilkinden geçti. İlaç Bölümü olarak yeniden adlandırıldı, dört laboratuvara bölündü.
Farmakoloji Laboratuvarı, ilaçların hayvanlar üzerindeki fizyolojik etkilerini araştırdı. İlk çabalarının çoğu, Wiley'in büyük ilgisini çeken bir konu olan kafeine odaklandı. Son olarak, İlaç Muayene Laboratuvarı, bölümün başlıca uygulama koluydu. Örneğin, 1909-1910 yılları arasında bu Laboratuvar 900'den fazla yerli ilaç örneğini, yaklaşık 1000 ithal ilacı inceledi ve 115 örneğin kovuşturulmasını önerdi
Kimya Bürosu, 1920'lerin başında, İlaç Bölümü'ne ilaç etiketlemesine özgü konularda yardımcı olmak için Glover başkanlığında bağımsız İlaç İdaresi Ofisi'ni kurdu. Haziran 1938'de Başkan Roosevelt, Federal Gıda, İlaç ve Kozmetik Yasasını yasalaştırdı. Diğer şeylerin yanı sıra, bu yasa, yeni ilaçların pazarlanmadan önce güvenlik açısından test edilmesini ve sonuçların yeni bir ilaç başvurusunda (NDA) FDA'ya sunulmasını gerektiriyordu. Tüm ilaç reklamları Federal Ticaret Komisyonu yetkisine verildi.
Talidomid trajedisinin bir sonucu olarak,10 Ekim'de Başkan Kennedy, Kefauver-Harris Değişiklikleri olarak da bilinen 1962 İlaç Değişikliklerini imzaladı. Bu Değişiklikler, ilaç üreticilerinin FDA'ya ürünlerinin pazarlamadan önce hem güvenli hem de etkili olduğunu kanıtlamalarını gerektiriyordu. Ayrıca tüm antibiyotiklerin sertifikalandırılmasını istediler ve FDA'ya reçeteli ilaç reklamları üzerinde kontrol sağladılar. İlaç Değişiklikleri ayrıca, denekler tarafından bilgilendirilmiş onam gerekliliği de dahil olmak üzere, klinik araştırmalarda ilaçların kullanımını da ele aldı. FDA'ya ilaç dağıtımı da dahil olmak üzere klinik araştırmaların tüm ayrıntıları sağlanmalı ve klinik çalışmalar, güvenliği sağlamak için önceki hayvan araştırmalarına dayanmalıdır.
Mayıs 1972'de FDA, reçetesiz satılan (OTC) ilaçlara retrospektif bir inceleme uyguladı. OTC incelemesi, aktif bileşenlere, yaklaşık 1.000 farklı öğeye odaklandı ve bu ilaçları değerlendirmek için uzman panelleri toplandı. Ajans, sonuçları Federal Düzenlemeler Kanunu'nda aktif bileşenleri, formülasyonlardaki kısıtlamaları ve terapötik kategoriye göre etiketlemeyi belirten bir dizi monografi olarak yayınlandı.
Reçeteli ilaçların doğrudan tüketiciye yönelik televizyon reklamcılığı Mayıs 1983'te ortaya çıktı. Boots Pharmaceuticals, Rufen ibuprofen markasını tanıtmak için bu yeni mekanı kullanan ilk üretici oldu.
Kısaca bazı konularını özetlediğimiz, zamanının en güvenilir ilaç kurumu bugün ne durumda?
Maalesef birçok kurumda olduğu gibi FDA de zaman içinde bozulmaya başladı ve eski güven verici durumunu kaybetti ve her geçen gün de daha fazla kaybediyor. Yolsuzluk ve rüşvet belası sonunda FDA’e de bulaştı. FDA artık önüne gelen her ruhsat müracaatına çok kolay, yeteri kadar incelemeden, yeteri kadar data olmadan onay vermeye başladı. Bundan 15 sene önce FDA onay için başvuran yeni moleküllerin %66 sını reddederken 2015 yılında 28 yeni ilaç müracaatının ancak 3 tanesini reddedip 25 tanesini onaylamıştır.
Bunlardan biri Allergan'ın yeni bir antibiyotik olan Avycaz'ı idi. Pnömoni için reddedilen ilaç daha sonra başka iki endikasyon için onay aldı. Diğer bir ilaç Eli Lilly ve Boehringer Ingelheim'ın bir diyabet ilacı olan Jardiance'ın metformin kombinasyonu idi. Bu da herhâlde duygusal sebeplerle(!) onaylandı ve böylece 2015 yılında müracaat eden 25 ilaçtan 24’ü onay almış oldu. 2008 de FDA 40 müracaatın 20 sini, 2009 da 50 müracaatın 28’ini, 2010 da %57 si onay alırken 2010 dan sonra onay oranı %70-89 mertebesine çıktı ve 2023 te 30 senenin rekoru kırılarak 55 yeni molekülü onayladı!
Her önüne gelen moleküle onay verilince bir taraftan yan etkiler ve ilaca bağlı ölümler artarken diğer taraftan fahiş fiyatlı ilaçlar hastaları tedavi edilemez hale getirdi. Birçok ilaç yeteri kadar klinik-klinikfarmakolojik araştırma yapılmadan çok az sayıda (200-400) denekte, ki bunları bir kısmı da plasebo grubu hastalardır, ruhsat alabilmekte. Örneğin:
FILSUVEZ (huş ağacı -birch- triterpenler)i topikal jel: FDA, distrofik ve junctional epidermolizis bulloza olan 223 hastanın klinik çalışmasından elde edilen kanıtlara dayanarak FILSUVEZ'i onayladı
OMVOH (mirikizumab-mrkz): FDA, orta ila şiddetli derecede aktif ülseratif koliti olan 1.062 hastanın iki klinik çalışmasından elde edilen kanıtlara dayanarak OMVOH'u onayladı. İlaç plasebodan ancak %9 daha etklili bulunmuştu.
VELSIPITY (etrasimod): FDA, orta ila şiddetli derecede aktif ülseratif koliti olan 741 hastanın iki klinik çalışmasından elde edilen kanıtlara dayanarak VELSIPITY'yi onayladı. Klinik araştırmalar 37 ülkede 205 hastanede ve 29 ülkede 185 hastanede gerçekleştirilmiş ve Lancet’te yayınlanmış (Lancet, 2023 Apr 8;401(10383):1159-11719). 390 Hastanede en az 1 araştırmaacı tarafından yapılan bu çalışma 20 yazar tarafından kaleme alınmıştır. Yani çalışmaya katılanların çoğunun makaleden haberi bile olmamış, yalnız hasta başı paralarını almışlardır. Çalışma bir ilaç firması tarafından yapılmış ve yazarların tümü ilaç firmaları ile ilişkili kişiler. Her ne kadar Pfizer 10 Mayıs 2022 de sonuçları açıklamışsa da, makale 8 Nisan 2023 te yayınlanmış ve ilaç 13 Ekim 2023 te ruhsat almış.
ZURZUVAE (zuranolone): FDA, doğum sonrası depresyonu olan 345 hastanın iki klinik çalışmasından elde edilen kanıtlara dayanarak ZURZUVAE'yi onayladı. Denemeler Amerika Birleşik Devletleri, İspanya ve Birleşik Krallık'taki 3 ülkede 125 bölgede gerçekleştirildi ve sonuçta Hamilton skorunda 3.5 puan plasebodan farklı bulundu.
LITFULO (ritlecitinib): FDA, şiddetli alopesi areatalı 718 hastanın klinik çalışmasından elde edilen kanıtlara dayanarak LITFULO'yu onayladı. Çalışma, 18 ülkede 128 bölgede gerçekleştirildi (yan etkiler: Ciddi enfeksiyonlar, maligniteler, kan pıhtıları, alerjik reaksiyonlar ve anormal laboratuvar bulguları (düşük beyaz kan hücreleri [lenfositler], düşük trombositler, yüksek kas enzimleri [CPK] ve yüksek karaciğer enzimi. ((https://www.fda.gov/drugs/novel-drug-approvals-fda/novel-drug-approvals-2023))
Çok kısa sürede, kapsamlı bir araştırma yapmadan, yeteri kadar hasta üzerinde, yeteri kadar sürede denenmeden onay verilen ilaçlar da tabii ki aşağıdaki etkilere sahip olacaktır.
1. 2012'den bu yana toplam 15.749 ilaç geri çağırma işlemi gerçekleşti ve özellikle ABD'de 15.351 geri çağırma gerçekleşti. (https://datadashboard.fda.gov/ora/cd/recalls.htm)
2. 2012-2024 arasında toplam 22.261.316 advers olay bildirimi olmuştur ve advers olay raporlarının sıklığı 2012'den bu yana her yıl artmıştır
3. 12.448.889 hızlandırılmış advers olay raporu yapılmıştır.
4. 9.059.767 hızlandırılmamış advers olay raporu yapılmıştır.
5. 11.779.833 cidii yan etki bildirilmiş
6. 1.935.894 ÖLÜM BİLDİRİLMİŞTİR.
FDA de . 18.000'den fazla çalışanı, sözde insan ve veterinerlik ilaçlarının, biyolojik ürünlerin ve tıbbi cihazların güvenliğini ve etkinliğini sağlamak için 50 eyalette ve uluslararası alanda çalışmaktadır. FDA’in 2023 mali yılı bütçesi, toplam 8,4 milyar dolardır. FDA her bir ürünün incelenmesini yapmak için 20.000-30.000 dolar alır. FDA, ABD gıda arzının yaklaşık yüzde 75'ini düzenliyor. Buna et, kümes hayvanları ve bazı yumurta ürünleri dışında yenilen her şey dahildir. Pazarlama için onaylanmış 19.000'den fazla reçeteli ilaç ürünü bulunmaktadır. FDA, 6.000'den fazla farklı tıbbi cihaz ürün kategorisini denetler. !992 de çıkan kanunla FDA ilaçlar ve tıbbi cihazlar gibi belirli ürünleri üreten şirketlerden ve belirli akreditasyon ve sertifikasyon kuruluşları gibi diğer bazı kuruluşlardan ücret alır ve buna kullanıcı ücreti (user fee) denir. Kullanıcı ücretlerinden elde edilen gelir FDA bütçesinin %50 den fazlasını karşılar. FDA 2024 bütçesi 7.6 milyar dolar olup kullanıcı ücretleri bunun 3.3 milyarlık bölümünü teşkil ederç FDA ilaç bölümünün bütçesinin %75’I kullanıcı ücretlerinden gelmekte ve bunu ilaç sanayisi ödemekte. Örneğin, Pfizer Covid19 aşısı için FDA’e 2,875,842.00 dolar ödemiştir. Bu şekilde göbekten ilaç endüstrisine bağlanan FDA de yolsuzluk ve rüşvette kaçınılmaz sonuç oldu.
Bir ilaç şirketinin, şirketin ilaçlarından biri için onay almak amacıyla bir FDA yetkilisine rüşvet vermesi çok kolaydır. Bu tür rüşvet örnekleri birçok kez ktesbit edildi ve muhtemelen bugün de devam ediyor. Örneğin: Mylan, FDA yetkililerine sık sık rüşvet verildiğine dair kanıt bulan özel dedektifler tuttu. FDA yetkilileri ilaç şirketlerinden rüşvet aldı ve karşılığında Mylan'ın rakibinin ilaçları için onay sürecini hızlandırdı (https://criminal.laws.com/bribery/medicine-and-bribery/pharmaceuticals).
İlaç şirketleri son 20 yılda lobicilik ve yüz milyonlarca dolar kampanya katkısı için 4,5 milyar doların üzerinde harcama yapmakla kalmadı, aynı zamanda FDA ile endüstri arasında döner bir kapı yarattılar. Şaşırtıcı bir şekilde, son on FDA Komiserinden dokuzu ilaç endüstrisi için çalışmaya veya reçeteli bir ilaç şirketinin yönetim kurulunda görev yapmaya devam etti. Örneğin, Dr. Califf 2017 yılında FDA'dan ayrıldıktan sonra Merck, Biogen ve Eli Lilly'den danışmanlık ücretleri aldı. Mali açıklama formuna göre, büyük ilaç şirketlerinin hisse senetlerinde 8 milyon doları var.. Bu tam olarak Big Pharma'nın FDA'yı düzenlemek için kullandığı yakın ilişkidir. (https://www.sanders.senate.gov/press-releases/news-sanders-opposes-califf-for-fda-commissioner/)
İlaç devi Pfizer, 28 Haziran'da eski ABD Gıda ve İlaç İdaresi komiseri Scott Gottlieb'in yönetim kuruluna katılacağını duyurdu. Hareket, rahatsız edici bir modelle uyumlu hale geldi: FDA'daki görev sürelerinden sonra, komisyon üyeleri ilaç endüstrisindeki özel şirketlere tavsiyelerde bulunma eğilimindedir. Aslında, son 10 FDA başkanından 9'u - yaklaşık kırk yıllık ajans liderliğini temsil ediyor - ilaç şirketleri için çalışmaya devam etti. Tek istisna 1990-1997 yıllarında FDA başkanı olan David Kessler’dir.,
FDA deki yolsuzluğun (CORRUPTION) en önemli sebeplerineden birisi, FDA danışma kurulu üyelerinin, akademisyemlerin ilaç endüstrisi ile olan akçeli ilişkileridir. Science'ın incelediği komitelerde oy kullanan 107 doktor danışmanından 40'ı, yaklaşık 4 yıllık bir süre boyunca, ilaç üreticilerinden veya rakip firmalardan 10.000 dolardan fazla post hoc kazanç veya araştırma desteği aldı; Bunlardan 26'sı 100.000 dolardan fazla kazandı; ve altı tane 1 milyon dolardan fazla. Her biri 300.000 dolardan fazla alan en çok kazanan 16 danışmana endüstriden gelen 24 milyon dolardan fazla kişisel ödeme veya araştırma desteğinin %93'ü, bu danışmanların daha önce incelediği ilaç üreticilerinden veya rakiplerinden geldi. Bu en çok kazananların çoğu- ve diğerleri -aynı şirketlerden, danışmanlık hizmetleriyle eş zamanlı olarak veya önceki yıl içinde başka fonlar aldı. Bu ödemeler bilimsel dergilerde açıklandı, ancak FDA tarafından açıklanmadı. Örneğin, 2009 yılında, Seroquel'i onaylamak için birkaç FDA danışmanı AstraZeneca'dan ve rakip ilaçların üreticilerinden önemli mali destek aldı. En büyük ödemeler, Duke kardiyoloğu Christopher Granger'a gitti. 2013'ten 2016'ya kadar, Open Payments tarafından kaydedilen dönem, o veya Duke onun adına AstraZeneca'dan 63.000 dolardan fazla ve rakiplerinden 1.3 milyon dolar aldı. Granger'ın yazar olduğu dergi makalelerindeki çıkar çatışması açıklamalarına göre, 2010 ve 2012 yılları arasında bu şirketlerden ek, belirtilmemiş meblağlar aldı. Diğer bir örnek: Boston'daki Harvard Tıp Okulu'ndan romatolog Daniel Solomon, Amjevita paneline başkanlık etti. Ne FDA ne de Solomon, bu toplantıdan yaklaşık 3 ay önce Amgen'in Amgen tarafından üretilen başka bir artrit ilacı olan etanersept (Enbrel) çalışması için 232.000 dolar sağladığını ve toplantıdan 1 ay önce AbbVie'nin Humira ile ilgili bir Solomon çalışması için 819.000 dolar sağladığını kamuoyuna açıklamadı (Solomon daha sonra bunu yalanladı ise de bu konuda FDA’e ilaç firmalarından aldığı paraları FDA’e bildirdiğini söylediyse de, bildirimin kopyasını sunamadı).
İlgilenen okuyucular kimlerin hangi ilaçlar için, hangi firmalardan ne ücretler aldığını öğrenmek isterse: https://www.science.org/content/article/hidden-conflicts-pharma-payments-fda-advisers-after-drug-approvals-spark-ethical sayfasında bulabilr.
Sapkın finansal teşviklerin ve önemli yolsuzluk risklerinin bu kombinasyonu, güvenli olmayan, etkinliği olmayan ve çok az terapötik fayda sağlayan veya hiç olmayan ilaçların piyasaya sürülmesi gibi zararlı uygulamalara yol açabilir. Klinik araştırma verileri manipüle edildiğinde, tıp literatürü pozitif bulguların uydurulduğu, pozitif bulguların abartıldığı veya negatif sonuçların gizlendiği önyargılı hale gelebilir ve bu durum son yıllarda FDA den onay alan birçok ilaçta görülmekte.
Bir süre önce yapılan bir çalışma, antidepresanlarla ilgili endüstri tarafından finanse edilen kontrollu klinik araştırmaların sonuçlarının yüzde 94'ünün olumlu sonuçlar önerecek şekilde manüpüle edildiğini, pozitif çalışmaların sonuçların ancak %51’ini teşkil ettiği ve negative sonuçların saklandığını ortaya koymuştur (Turner, E.H., et al., ‘Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy’. New England Journal of Medicine, 358 (2008), p.252.)
Mevcut Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) ilaç güvenliğini düzenleme sisteminin ciddi sınırlamaları vardır ve değişikliklere ihtiyacı vardır. Başlıca sorunlar şunları içerir: ilk ön onay çalışmaları, nadir, ciddi advers olayların tespit edilmesine izin vermemekte; advers olayların FDA pazarlama sonrası gözetim sistemine büyük ölçüde eksik bildirilmesi, riski doğru bir şekilde ölçme yeteneğini azaltır; İlaç firmaları, pazarlama sonrası güvenlik çalışması taahhütlerinin çoğunu yerine getirmemektedir; FDA, düzenlemeleri ihlal eden ve pazarlama sonrası güvenlik çalışması taahhütlerini göz ardı eden sponsorları takip etme yetkisine sahip değildir; halk, FDA'yı giderek artan bir şekilde FDA’i ilaç endüstrisine çok yakın olarak algılıyor; FDA'nın güvenlik gözetim yapısı yetersiz kalıyor (Arch Intern Med. 2006; 166(18):1938-1942).
SONUÇ:
Bir zamanlar dünyanın en güvenilir ilaç otoritesi olan FDA maalesef son 20 senede büyük çöküş göstermiş ve ilaçfirmalarının koryucusu ve hatta ortağı (!) haline gelmiştir. FDA başkanlarının görevleri sona erer ermez çok yüksek paralarla ilaç firmalarına transfer olaması bunun en büyük delilidir. Diğer taraftan FDA ilaç danışma kurullarının üyelerinin çok büyük bir kısmı ilaç firmalarında yüklü miktarda gelir sağlamaktadırlar. Bunun dışında FDA çalışanlarının bir kısmının isminin çeşitli rüşvet olaylarına karışması da kaygıları artırmaktadır. Bütün bunların sonucu olarak kamuoyu gittikçe artan bir oranda FDA tarafından onaylanan ilaçların etki, emniyet ve güvenilirliğine inancını kaybetmektedir.