FAZ1 ÇALIŞMALARI VE TÜRKİYE

KANSER VE NADİR HASTALIKLARDA FAZ 1 / FAZ 1–2 ÇALIŞMALARI

Prof. Dr. F. Cankat Tulunay

Modern tıbbın en dramatik alanlarından biri, yaşamı tehdit eden kanserler ve nadir hastalıklar için geliştirilen deneysel tedavilerdir. Özellikle son yirmi yılda immünoterapiler, hedefe yönelik ajanlar, hücresel tedaviler, gen tedavileri ve RNA tabanlı teknolojilerle birlikte erken faz klinik araştırmaların yapısı köklü biçimde değişmiştir. Bir zamanlar yalnızca toksisite belirlemek ve maksimum tolere edilen dozu saptamak amacıyla yürütülen Faz 1 çalışmalar, bugün birçok hasta ve hekim tarafından potansiyel tedavi seçeneği olarak görülmektedir. Ancak bu dönüşüm beraberinde derin etik, ekonomik ve politik sorunları da getirmiştir.

Klasik farmakoloji anlayışında Faz 1 çalışmalarının temel amacı etkinlik göstermek değil; güvenlilik, farmakokinetik özellikler, doz sınırlayıcı toksisiteler ve uygun doz aralığını belirlemektir. Özellikle onkoloji dışında sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen Faz 1 araştırmalar uzun süre bu çerçevede değerlendirilmiştir. Oysa kanser alanında durum tarihsel olarak farklıdır. Onkoloji Faz 1 araştırmalarına genellikle standart tedavi seçenekleri tükenmiş, ileri evre, refrakter veya metastatik hastalar alınır. Bu nedenle araştırma ile tedavi arasındaki sınır çok daha baştan bulanıklaşır.

Son yıllarda hedefe yönelik tedaviler ve immünoterapilerle birlikte Faz 1 çalışmalarındaki objektif yanıt oranlarının geçmişe kıyasla arttığı gösterilmiştir. 1990’lı yıllarda Faz 1 onkoloji araştırmalarında objektif yanıt oranları yaklaşık %4–6 civarında bildirilirken, tedaviye bağlı ölüm oranı yaklaşık %0.5 düzeyinde rapor edilmiştir (1,2). Daha yeni meta-analizlerde ise özellikle biyobelirteç temelli ve immünoterapötik ajanlarla yanıt oranlarının %18–20 düzeyine kadar çıkabildiği bildirilmektedir (3,4). Bu değişim Faz 1 çalışmalarının etik değerlendirmesini daha karmaşık hale getirmiştir. Çünkü artık bu çalışmalar tamamen “yararsız” araştırmalar değildir. Ancak aynı zamanda çoğu hasta için doğrudan klinik fayda olasılığı hâlâ düşüktür ve ciddi toksisite riski devam etmektedir.

Bu noktada erken faz araştırmaların merkezindeki en önemli etik sorunlardan biri ortaya çıkar: terapötik yanılgı (therapeutic misconception). Birçok hasta deneysel araştırmaya katıldığında, araştırmanın temel amacının bilgi üretmek değil, kendisini tedavi etmek olduğunu düşünür. Özellikle terminal kanserli bireylerde bu durum daha belirgindir. Araştırmalar, Faz 1 çalışmalarına katılan hastaların büyük kısmının tümör küçülmesi veya hatta kür beklentisi taşıdığını göstermektedir. Oysa araştırmanın temel amacı çoğu zaman bilimsel veri üretmektir.

Bu nedenle modern onkoloji araştırmalarında umut yalnızca psikolojik bir durum değil; aynı zamanda ekonomik bir değerdir. Günümüzde biyoteknoloji şirketleri, yatırım fonları, CRO’lar (Contract Research Organizations) ve ilaç şirketleri yalnızca molekül geliştirmemekte; aynı zamanda geleceğe dair beklenti üretmektedir. Terminal kanser hastasının umudu, modern biyoteknoloji ekonomisinin görünmeyen sermayelerinden biri haline gelmiştir.

Özellikle küçük biyoteknoloji şirketleri için Faz 1 verileri yaşamsal önemdedir. Birçok startup şirketin gerçek ticari değeri henüz piyasaya çıkmış bir üründen değil; erken faz klinik sonuçlardan kaynaklanır. Faz 1’de elde edilen sınırlı bir yanıt sinyali bile şirket değerini milyarlarca dolar artırabilir. Bu nedenle modern Faz 1 araştırmaları yalnızca bilimsel keşif mekanizması değil; aynı zamanda finansal değer üretim platformudur.

Bu durum kanser ve nadir hastalıklarda daha da belirgindir. Çünkü nadir hastalıklarda hasta sayısı azdır, doğal hastalık seyri çoğu zaman yeterince bilinmez ve standart sonlanım noktaları oluşturmak güçtür. Özellikle pediatrik nadir hastalıklarda ebeveynler çoğu zaman “başka hiçbir seçenek olmadığı” duygusuyla deneysel araştırmalara yönelir. Böyle bir ortamda verilen onamın ne kadar özgür olduğu ciddi biçimde tartışmalıdır. Çaresizlik altında verilen karar gerçekten tam anlamıyla özerk bir karar mıdır?

Nadir hastalıklarda sosyal medya kampanyaları, hasta dernekleri, bağış organizasyonları ve medyatik “mucize tedavi” söylemleri etik sınırları daha da bulanıklaştırmaktadır. Deneysel gen tedavileri çoğu zaman kamuoyunda neredeyse kesin çözüm gibi sunulurken; uzun dönem toksisite, başarısızlık olasılığı ve bilinmeyen etkiler geri planda kalabilmektedir. Bu durum özellikle çocuk hastalarda etik açıdan son derece hassas bir alan yaratmaktadır.

Faz 1 Araştırmalarının Küresel Ekonomisi

Modern klinik araştırma sistemi yalnızca bilimsel değil; aynı zamanda devasa bir ekonomik ekosistemdir. Klinik araştırmalar günümüzde milyarlarca dolarlık küresel bir sektör haline gelmiştir. Yeni bir ilacın geliştirilmesinin toplam maliyetinin 800 milyon dolar ile 2.6 milyar dolar arasında değişebildiği bildirilmektedir (5). Bu maliyetin önemli bölümü klinik araştırma süreçlerinden kaynaklanmaktadır.

Klinik araştırma maliyetleri fazlara göre dramatik biçimde değişmektedir. Ortalama bir Faz 1 çalışmasının toplam maliyeti yaklaşık 4–5 milyon dolar olarak bildirilirken; Faz 2 çalışmaları 7–20 milyon dolar, Faz 3 çalışmaları ise 20–100 milyon doların üzerine çıkabilmektedir (6,7). Bazı analizlerde Faz 1 araştırmalarında hasta başına maliyetin yaklaşık 136.000 dolar olduğu belirtilmektedir (6). Özellikle onkoloji alanında bu rakamlar daha da yükselmektedir. PhRMA verilerine göre onkoloji çalışmalarında ortalama hasta başı maliyet yaklaşık 59.500 dolar düzeyindedir (8).

Son yıllarda hücresel tedaviler ve gen tedavileriyle birlikte maliyetler dramatik biçimde artmıştır. Bazı ileri gen tedavisi araştırmalarında hasta başına maliyetin 1 milyon doların üzerine çıkabildiği bildirilmektedir (9). Bu durum klinik araştırmaların yalnızca bilimsel değil; aynı zamanda yatırım ve sermaye yoğun bir alan haline geldiğini göstermektedir.

Türkiye’de Faz 1 Çalışmaları

Türkiye son yıllarda özellikle onkoloji, hematoloji, immünoterapi, hücresel tedaviler ve nadir hastalık alanlarında erken faz klinik araştırmalar için daha görünür hale gelmiştir. Bu dönüşüm yalnızca bilimsel kapasite artışıyla açıklanamaz; aynı zamanda küresel klinik araştırma ekonomisinin yeniden yapılanmasıyla da ilişkilidir.

Klinik araştırma sektörü son yıllarda Türkiye’yi giderek daha fazla “yüksek hasta erişimi sağlayan, operasyon maliyetleri görece düşük ve deneyimli araştırmacı havuzu bulunan” bir ülke olarak tanımlamaktadır. Özellikle Contract Research Organization (CRO) şirketlerinin tanıtım dokümanlarında Türkiye’nin şu özellikleri öne çıkarılmaktadır:

• Büyük hasta popülasyonu
• Genetik Çeşitlilik ve "Bakir" Popülasyon: Türkiye, özellikle nadir hastalıklarda (akraba evlilikleri nedeniyle) geniş bir genetik havuz sunar.
• Treatment-naive (tedavi görmemiş) hasta oranının yüksek olması
• Hızlı recruitment (hasta bulma) kapasitesi
• ABD ve  Avrupa’ya kıyasla çok daha düşük operasyon maliyeti
• Deneyimli akademik merkezler
• GCP uyumlu altyapının gelişmesi
• Stratejik coğrafi konum
• Ucuzi ş gücü
• Standartların ve kurumsal kontrolların esnetilebilir olması
• Kolay etik kurul kararı alınabilmesi

Türkiye’de erken faz araştırmaların artmasının arkasındaki en önemli nedenlerden biri maliyettir. ABD ve Batı Avrupa’ya kıyasla araştırmacı ücretleri, görüntüleme maliyetleri, laboratuvar giderleri ve operasyonel harcamalar belirgin biçimde daha düşüktür. Bazı CRO analizlerinde Türkiye’de toplam klinik araştırma operasyon maliyetlerinin Batı Avrupa’nın yaklaşık %40–60’ı düzeyinde olduğu belirtilmektedir (10,11).

Türkiye’de klinik araştırma ekonomisinin toplam büyüklüğünün yüz milyonlarca dolara ulaştığı tahmin edilmektedir. AIFD tarafından hazırlanan raporlarda sponsorlu klinik araştırmaların Türkiye sağlık sistemine önemli ekonomik katkı sağladığı ve özellikle yüksek maliyetli onkoloji ilaçlarının araştırma kapsamında ücretsiz sağlanmasının dolaylı sağlık harcamalarını azalttığı belirtilmektedir (12).

Türkiye’de yapılan Faz 1 çalışmalarının büyük çoğunluğu çok uluslu ilaç şirketleri tarafından desteklenmekte ve genellikle uluslararası CRO ağları üzerinden yürütülmektedir. Bu çalışmaların önemli kısmında elde edilen ham veriler ve ayrıntılı sonuçlar sponsor şirketlerin kurumsal veri havuzlarında tutulmakta; tüm sonuçlar hakemli literatüre tam olarak yansımamaktadır. Bu durum özellikle erken faz araştırmalarda şeffaflık, publication bias ve veri erişimi açısından önemli etik tartışmalar yaratmaktadır.

Türkiye’de klinik araştırmaların regülasyonu temel olarak Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından yürütülmektedir. Araştırma merkezlerinin yetkilendirilmesi, etik kurul süreçleri, Good Clinical Practice (GCP) denetimleri ve saha gözetimi TİTCK tarafından gerçekleştirilmektedir. FDA’nın Türkiye’de doğrudan bir akreditasyon sistemi bulunmamaktadır. FDA bunun yerine Bioresearch Monitoring Program (BIMO) kapsamında seçilmiş merkezlerde yerinde investigator inspection denetimleri yapmaktadır.

FDA denetimleri genellikle yalnızca FDA’ya sunulacak bir ruhsat başvurusu (NDA/BLA) ile ilişkili çalışmalar kapsamında devreye girmektedir. Bu nedenle Türkiye’de yürütülen tüm Faz 1 çalışmalar FDA tarafından rutin olarak denetlenmemektedir.

FDA'nın resmi verilerine göre Türkiye'de gerçekleştirilen klinik araştırmacı denetimi (Clinical Investigator Inspection) sayısı 4'tür. Sonuçlar şöyle dağılmaktadır: 3 çalışma NAI (No Action Indicated — herhangi bir müdahale gerekmedi) ve 1 çalışma VAI (Voluntary Action Indicated — gönüllü düzeltme önerildi) kategoride sonuçlanmıştır. Ancak toplam denetim sayısı Türkiye’deki klinik araştırma hacmiyle karşılaştırıldığında çok düşüktür. Bu nedenle Türkiye’nin FDA tarafından yoğun biçimde denetlenen ülkeler arasında olduğu söylenemez. Bu durum önemli bir yapısal soruya yol açmaktadır: Türkiye’de üretilen erken faz klinik verilerin uluslararası regülatuvar güvenilirliği hangi düzeyde bağımsız dış denetimle doğrulanmaktadır?

Dünya genelinde ve Türkiye merkezli çalışmalarda Faz 1 aşamasına giren bir ilacın nihai olarak FDA onayı alıp rafa çıkma ihtimali yaklaşık %6-7'dir. Bu, Faz 1'e giren her 100 onkoloji ilacından 93'ünün "çöp" olduğu veya Faz 2/3 aşamalarında elendiği anlamına gelir.

Türkiye’de Faz 1 Araştırma Merkezleri

Türkiye’de erken faz araştırmalar özellikle büyük üniversite hastaneleri, onkoloji enstitüleri ve bazı özel merkezlerde yoğunlaşmaktadır. Kamuya açık ClinicalTrials.gov kayıtları ve sponsor verilerine göre aşağıdaki merkezler erken faz araştırmalarda daha görünür durumdadır:

• Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü
• İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü
• Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
• Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
• Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
• Dokuz Eylül Üniversitesi
• Koç Üniversitesi Hastanesi
• Acıbadem Üniversitesi ve bağlı merkezler
• Memorial Sağlık Grubu
• Anadolu Sağlık Merkezi
• Gülhane Eğitim ve Araştırma Hastanesi hastaneleri
• Bazı SağlıkBakanlığı

Bu merkezlerde özellikle:

• İmmünoterapi çalışmaları
• Hedefe yönelik ajanlar
• Antikor-ilaç konjugatları
• CAR-T benzeri hücresel tedaviler
• Nadir tümör araştırmaları
• Basket ve umbrella tasarımlar
• Faz 1/2 hibrit çalışmalar

yürütülmektedir.

Bazı merkezlerin artık yalnızca “katılımcı merkez” değil, erken faz araştırma altyapısı bulunan ve first-in-human protokollere dahil olabilen merkezler haline geldiği görülmektedir.

Türkiye’de Deneklere Yapılan Ödemeler

Klinik araştırmaların en tartışmalı alanlarından biri gönüllülere yapılan ödemelerdir. Türkiye’de sağlıklı gönüllüler üzerinde yürütülen bazı biyoeşdeğerlik ve Faz 1 çalışmalarında doğrudan maddi ödeme yapılabilmektedir. Bu ödemeler çalışmanın süresi, yatış gereksinimi, invaziv işlem yoğunluğu ve risk düzeyine göre değişmektedir.

Kamuya açık bazı gönüllü çağrılarında sağlıklı gönüllülere birkaç günlük biyoeşdeğerlik çalışmaları için yaklaşık 10.000–40.000 TL arasında değişebilen ödemeler teklif edildiği görülmektedir. Daha uzun yatış gerektiren veya çoklu örnekleme içeren bazı çalışmalarda bu rakamların daha yüksek olabildiği bildirilmektedir.

Ancak onkoloji ve nadir hastalık Faz 1 araştırmalarında durum farklıdır. Bu çalışmalarda doğrudan “katılım ücreti” çoğu zaman verilmemektedir. Bunun yerine:

• Deneysel ilaca ücretsiz erişim
• İleri görüntüleme hizmetleri
• Moleküler analizler
• Yakın takip
• Yol ve konaklama desteği
• Bazı durumlarda ek bakım hizmetleri

ön plana çıkmaktadır.

Bu durum önemli etik sorular doğurmaktadır. Çünkü özellikle pahalı hedefe yönelik tedavilere erişemeyen veya SGK geri ödeme sınırlarıyla karşılaşan hastalar için Faz 1 araştırmaları fiilen tedaviye erişim yolu haline gelebilmektedir.

Dolayısıyla araştırmaya katılım kararı yalnızca bilimsel gönüllülük temelinde değil; ekonomik ve terapötik zorunluluk temelinde de şekillenebilmektedir.

Araştırmacılar ve Merkezler Ne Kadar Gelir Elde Ediyor?

Türkiye’de klinik araştırmalar genellikle sponsor firma → CRO → araştırma merkezi → araştırmacı zinciri üzerinden yürütülmektedir.

Çoğu çalışmada ödeme modeli hasta başına ödeme (per patient payment) sistemine dayanmaktadır. Sponsor firmalar çalışma bütçesini CRO’lar üzerinden araştırma merkezlerine aktarır. Bu bütçe içinde:

• Investigator fee
• Site fee
• Koordinatör giderleri
• Laboratuvar bütçesi
• Görüntüleme maliyetleri
• Arşivleme giderleri
• Overhead ödemeleri

bulunmaktadır.

Türkiye’de erken faz onkoloji çalışmalarında hasta başına sponsor ödemelerinin protokol karmaşıklığına göre yaklaşık 5.000–30.000 dolar arasında değişebildiği bildirilmektedir. Çok yoğun görüntüleme, genomik analiz veya hücresel tedavi içeren protokollerde bu rakamların daha yüksek olabileceği belirtilmektedir.

Araştırmacıların doğrudan elde ettiği gelir konusunda şeffaf veri sınırlıdır. Ancak investigator fee sisteminin özellikle yüksek recruitment yapan merkezlerde ciddi ekonomik değer oluşturabildiği bilinmektedir. Bu durum akademik yapı içinde yeni bir ekonomik model yaratmaktadır:

Recruitment kapasitesi artık yalnızca bilimsel başarı değil; aynı zamanda ekonomik değer anlamına da gelmektedir. Bazı merkezlerin sponsor firmalar tarafından özellikle “yüksek hasta sağlayan merkez” olarak tercih edilmesi, akademik performans ile ekonomik performans arasındaki sınırların giderek bulanıklaşmasına yol açmaktadır.

Türkiye’de Faz 1 Çalışmalarının Yayınlanma Sorunu

Erken faz araştırmaların en önemli etik sorunlarından biri publication bias yani yayın yanlılığıdır.

Özellikle:

• Negatif sonuç veren
• Etkinlik göstermeyen
• Erken sonlandırılan
• Toksisite nedeniyle durdurulan

çalışmaların önemli bölümünün tam yayın haline dönüşmediği bilinmektedir.

Uluslararası analizlerde Faz 1 onkoloji çalışmalarının önemli kısmının yalnızca konferans özeti düzeyinde kaldığı veya hiç yayımlanmadığı gösterilmiştir (13).

Türkiye özelinde bu konuda kapsamlı veri sınırlıdır. Ancak ClinicalTrials.gov kayıtları incelendiğinde Türkiye’nin dahil olduğu bazı erken faz araştırmaların sonuçlarının hakemli yayınlara dönüşmediği görülmektedir.

Bu durum önemli bir etik sorun yaratmaktadır. Çünkü:

• Hastalar deneysel risk üstlenmekte,
• Kamu hastaneleri altyapı kullanmakta,
• Akademik merkezler yoğun emek harcamakta,
• Ancak elde edilen verilerin tamamı bilimsel literatüre dönüşmeyebilmektedir.

Bazı durumlarda veriler yalnızca sponsorun regülatuvar başvuru dosyalarında yer almakta; bağımsız bilimsel erişim sınırlı kalmaktadır. Bu nedenle kritik soru şudur: Türkiye’de üretilen erken faz veriler gerçekten küresel bilimsel literatüre mi katkı sağlamaktadır, yoksa esas olarak uluslararası ilaç geliştirme ekonomisinin regülatuvar veri havuzuna mı hizmet etmektedir?

Türkiye’nin Küresel Araştırma Ekonomisindeki Yeri

Türkiye’nin erken faz araştırmalardaki yükselişi yalnızca bilimsel gelişimle açıklanamaz. Bu yükseliş aynı zamanda küresel klinik araştırma sisteminin yeni coğrafi iş bölümünü de yansıtmaktadır.

Bazı ülkeler:

• yüksek belirsizlikli,
• erken toksisite odaklı,
• recruitment yoğun,
• maliyet avantajlı

araştırma merkezleri haline gelirken; ruhsat belirleyici büyük Faz 3–4 çalışmalar ve ekonomik değeri en yüksek veri üretimi hâlâ büyük ölçüde ABD ve Batı Avrupa merkezlerinde yoğunlaşmaktadır.

Bu nedenle Türkiye’nin klinik araştırmalardaki büyümesi yalnızca bilimsel başarı hikâyesi olarak değil; aynı zamanda küresel biyoteknoloji ekonomisinin yeni periferik araştırma alanlarından biri haline gelme süreci olarak da değerlendirilmelidir.

Neden Türkiyede Faz 2–4 Çalışmaları Daha Az Yapılıyor?

Bu sorunun yanıtı klinik araştırma ekonomisinin merkezindedir. Faz 3 araştırmaları çok büyük hasta sayıları, uzun dönem takip, yoğun veri standardizasyonu ve yüksek regülatuvar güvenilirlik gerektirir. Şirketler ruhsat belirleyici kritik verileri çoğu zaman FDA ve EMA açısından en güçlü kabul görecek merkezlerde üretmek istemektedir.

ABD, Almanya, İngiltere, Fransa ve Japonya gibi ülkeler uzun dönem veri kalitesi, dijital sağlık kayıtları, regülatuvar öngörülebilirlik ve ticari öncelik açısından daha avantajlı görülmektedir.

Türkiye ise birçok durumda daha çok hızlı hasta sağlayan ve erken faz araştırmalarda maliyet avantajı sunan bir ülke konumunda kalmaktadır.

Bu durum küresel klinik araştırma sisteminde dikkat çekici bir eşitsizlik yaratmaktadır. Bazı ülkeler yüksek belirsizlikli erken faz toksisite araştırmaları için tercih edilirken; ruhsat belirleyici, ekonomik değeri daha yüksek çalışmalar başka merkezlerde yoğunlaşmaktadır.

Ethical Dumping: Etik Riskin Küresel Dağılımı

Son yıllarda giderek daha fazla tartışılan kavramlardan biri “ethical dumping”dir. Bu kavram, etik açıdan daha tartışmalı, yüksek riskli veya yüksek belirsizlikli araştırmaların ekonomik olarak daha kırılgan ülkelere kaydırılması anlamına gelir.

Kanser ve nadir hastalıklarda bu tartışma daha da sertleşmektedir. Çünkü araştırmaya katılan bireylerin çoğu zaman başka seçeneği yoktur. Özellikle ileri evre kanserlerde deneysel araştırmalar bazen standart tedavi alternatifi gibi algılanmaktadır. Bu nedenle soru yalnızca “araştırma etik kurul onayı aldı mı?” sorusu değildir. Asıl soru şudur: Bilimsel belirsizliğin yükü hangi hastalar tarafından taşınmaktadır? Ve daha da önemlisi: Bu belirsizlikten doğan ekonomik değer kim tarafından elde edilmektedir?

CRO’lar ve Araştırmanın Ticarileşmesi

Modern klinik araştırma sisteminin görünmeyen aktörlerinden biri CRO’lardır. Günümüzde birçok büyük ilaç firması klinik araştırmaların operasyonel süreçlerini tamamen CRO’lara devretmektedir.

Recruitment, saha koordinasyonu, veri yönetimi, monitorizasyon ve hatta bazı bilimsel analizler outsource edilmektedir. Bu sistem araştırmaları hızlandırırken aynı zamanda araştırmanın ticarileşmesini de artırmaktadır.

Birçok küçük biyoteknoloji şirketi için Faz 1 verisi yalnızca bilimsel değil; yatırımcı değeri açısından da kritiktir. Bazı şirketlerin piyasa değeri yalnızca erken faz klinik sonuçlarla milyarlarca dolar artabilmektedir. Dolayısıyla modern Faz 1 onkoloji araştırmaları yalnızca bilimsel veri üretmez; aynı zamanda finansal piyasa değeri üretir.

Yapay Zekâ ve Yeni Etik Sorunlar

Yapay zekâ ve biyobelirteç teknolojileri erken faz araştırmaları yeniden şekillendirmektedir. Hasta seçimi, toksisite tahmini ve adaptif tasarımlar giderek daha fazla algoritmalar tarafından yönlendirilmektedir. Ancak bu durum yeni etik sorunlar yaratmaktadır:

• Algoritmik önyargı
• Veri mahremiyeti
• Genomik veri sahipliği
• Precision oncology eşitsizlikleri
• Algoritmik dışlanma

Precision oncology çağında hangi hastanın deneysel tedaviye erişeceğine giderek daha fazla algoritmalar karar vermektedir.

Sonuç

Kanser ve nadir hastalıklarda Faz 1 ve Faz 1–2 araştırmalar artık yalnızca toksisite çalışmaları değildir. Bunlar; umut, çaresizlik, biyoteknoloji sermayesi, küresel CRO endüstrisi, hızlandırılmış ruhsat politikaları ve ekonomik eşitsizliklerin kesiştiği yeni bir araştırma ekosistemidir. Bu nedenle etik sorun artık yalnızca “hasta zarar görebilir mi?” sorusu değildir. Asıl soru, bilimsel belirsizliğin ekonomik değeri kim tarafından, hangi hastalar üzerinden ve hangi ülkelerde üretilmektedir?

Kaynaklar

1. Decoster G, Stein G, Holdener EE. Responses and toxic deaths in phase I clinical trials. Ann Oncol. 1990;1(3):175-181.
2. Horstmann E, McCabe MS, Grochow L, et al. Risks and benefits of phase 1 oncology trials, 1991 through 2002. N Engl J Med. 2005;352(9):895-904. doi:10.1056/NEJMsa042220.
3. Michot JM, et al. Risks and benefits of phase I clinical trials for patients with cancer: A systematic review. Hematol Oncol. 2023.
4. Alouani E, Deluche E, Antoine EC, et al. Profile and outcome of cancer patients included in phase I clinical trials: A systematic review. Eur J Cancer Care (Engl). 2023.
5. DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs. J Health Econ. 2016;47:20-33. doi:10.1016/j.jhealeco.2016.01.012.
6. Moore TJ, Zhang H, Anderson G, Alexander GC. Estimated costs of pivotal trials for novel therapeutic agents approved by the US Food and Drug Administration, 2015-2016. JAMA Intern Med. 2018;178(11):1451-1457. doi:10.1001/jamainternmed.2018.3931.
7. Sertkaya A, Wong HH, Jessup A, Beleche T. Key cost drivers of pharmaceutical clinical trials in the United States. Clin Trials. 2016;13(2):117-126. doi:10.1177/1740774515625964.
8. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA). Biopharmaceutical Research Industry Profile 2023. Washington DC: PhRMA; 2023.
9. Hanna E, Rémuzat C, Auquier P, Toumi M. Gene therapies development: Slow progress and promising prospect. J Mark Access Health Policy. 2017;5(1):1265293. doi:10.1080/20016689.2017.1265293.
10. Cromos Pharma. Türkiye: A hidden gem in clinical research. Available at: https://cromospharma.com/countries/turkiye/ Accessed 2026.
11. Abacum AI. Clinical Trial Costing: Phase-by-Phase Budget Guide. 2025.
12. Association of Research-Based Pharmaceutical Companies (AIFD). Benefits of a Clinical Research Strategy for Turkey. İstanbul: AIFD; 2020.
13. Manzoli L, Flacco ME, D’Addario M, et al. Non-publication and delayed publication of randomized trials on vaccines: Survey. BMJ. 2014;348:g3058. doi:10.1136/bmj.g3058.
14. Ross JS, Mulvey GK, Hines EM, et al. Trial publication after registration in ClinicalTrials.gov: A cross-sectional analysis. PLoS Med. 2009;6(9):e1000144. doi:10.1371/journal.pmed.1000144.
15. Penninckx B, et al. Ethical dumping in clinical research: Challenges and perspectives in emerging countries. Bioethics. 2021.
16. Emanuel EJ, Wendler D, Grady C. What makes clinical research ethical? JAMA. 2000;283(20):2701-2711. doi:10.1001/jama.283.20.2701.
17. World Medical Association. Declaration of Helsinki: Ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310(20):2191-2194. doi:10.1001/jama.2013.281053.
18. Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS). International Ethical Guidelines for Health-related Research Involving Humans. Geneva: CIOMS; 2016.
19. Fogel DB. Factors associated with clinical trials that fail and opportunities for improving the likelihood of success: A review. Contemp Clin Trials Commun. 2018;11:156-164. doi:10.1016/j.conctc.2018.08.001.
20. Norris DC. Retrospective analysis of a fatal phase I trial: Lessons for clinical pharmacology and ethics. arXiv. 2020.
21. Chen EY, Raghunathan V, Prasad V. An overview of phase I oncology trials and the therapeutic misconception problem. Nat Rev Clin Oncol. 2019.
22. Kimmelman J. Gene transfer and the ethics of first-in-human research: Lost in translation. Cambridge University Press; 2010.
23. Kim SYH, Miller FG. Informed consent for pragmatic trials — The integrated consent model. N Engl J Med. 2014;370:769-772. doi:10.1056/NEJMp1311600.
24. London AJ, Kimmelman J. Against pandemic research exceptionalism. Science. 2020;368(6490):476-477. doi:10.1126/science.abc1731.
25. Tulunay FC. Klinik araştırmalarda etik sorunlar, erken faz çalışmalar ve terapötik yanılgı üzerine değerlendirmeler. www.klinikfarmakoloji.com 2025.

NOT: Bu yazıda AI desteği alınmıştır