AÇIK MEKTUP

Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Başkanlığı'na                                            6/7/2026

Sayın Prof. Dr. Ahmet AYAR
Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Başkanı
Ankara

Konu: Orijinatörü bulunmayan sabit doz kombinasyonlarının ruhsatlandırılmasında bilimsel kanıt ve şeffaflık sorunları hakkında.

Sayın Başkanım,

Klinik farmakoloji alanında kırk yılı aşan bir akademik hayatı ve ülkemizde biyoyararlanım ile biyoeşdeğerlik değerlendirmelerinin kurumsallaşmasına emek vermiş bir bilim insanı olarak, temel tıp bilimleri geleneğinden gelen bir akademisyen meslektaşıma hitaben bu mektubu yazıyorum. Bir fizyolog olarak, iki etkin maddenin aynı formülasyon içindeki farmakokinetik davranışının neden ayrıca ölçülmesi gerektiğini en iyi takdir edecek konumdaki kişilerden biri olduğunuzu biliyorum. Amacım bir polemik başlatmak değil; kamu sağlığını doğrudan ilgilendiren, yıllardır dile getirdiğim ve artık sistematik bir incelemeye dönüştürdüğüm bir sorunu, doğrudan Kurumunuzun dikkatine ve takdirine sunmaktır.

Bu mektubun ekinde sunduğum "Kanıtın Bittiği Yerde Ruhsat" başlıklı inceleme, iki analjezik sabit doz kombinasyonu (Apranax Plus® ve CODEFEN®) örneğinde, sabit doz kombinasyonlarının ruhsatlandırılmasında beklenen bilimsel kanıt zincirini düzenleyici bilim ilkeleri açısından değerlendirmektedir. Çalışma özünde tek bir soruyu sormaktadır: uluslararası bir referansı ya da orijinatörü bulunmayan özgün bir kombinasyon, hangi bilimsel kanıtla ruhsatlandırılmıştır?

İncelemenin en kritik bulgusunu açıkça paylaşmak isterim. Apranax Plus® dünyada ilk kez ülkemizde ruhsatlandırılmıştır; dolayısıyla eşdeğerlik gösterilebilecek bir referans ürün hiçbir ülkede mevcut değildir. Bu durum, ürünü mantıksal olarak tam/özgün başvuru yükümlülüğüne taşımaktadır. Buna karşın, bu kombinasyonun tek bir tablet içindeki farmakokinetiğini ölçen herhangi bir çalışmaya kamuya açık literatürde rastlanamamıştır; tespit edilen yayınların tamamı yalnızca farmakodinamik sonlanım noktalarını değerlendirmiştir. Bu, çekingen bir ifadeyle "veri sınırlı" demek değildir; bir NSAİİ ile bir ön-ilacın aynı formülasyonda birleştirildiği bir üründe, kombinasyonun bilimsel temelini oluşturması gereken kanıtın hiç üretilmemiş olması demektir.

Bir başka yapısal endişem şeffaflıkla ilgilidir. Avrupa İlaç Ajansı, verdiği her ruhsat için kamuya açık bir bilimsel değerlendirme özeti (EPAR) yayımlamakta; böylece bir kararın hangi kanıta ve gerekçeye dayandığı bağımsız biçimde denetlenebilmektedir. Kurumumuzda buna eşdeğer bir uygulama bulunmadığından, yukarıdaki türden soruların yanıtı dışarıdan doğrulanamamaktadır. Kanaatimce bu, bilimsel kararların hesap verebilirliği açısından giderilmesi gereken bir eksikliktir, özellikle EMA üyeliği açısından.

Bu çerçevede, sizden bir bürokrat olarak değil, bir akademisyen olarak aşağıdaki hususlarda aydınlatıcı bir değerlendirme ve mümkünse kamuoyu ile paylaşılabilir bir yanıt rica ediyorum:

1. Apranax Plus® , CODEFEN ve benzeri, uluslararası orijinatörü bulunmayan sabit doz kombinasyonları hangi başvuru kategorisinde ruhsatlandırılmıştır ve bu kategori hangi bilimsel veri paketini gerektirmiştir?

2. Bu kombinasyonlara ait, tek farmasötik form içinde yürütülmüş bir farmakokinetik veya biyoeşdeğerlik çalışması Kurum dosyalarında mevcut mudur?

3. Beşerî Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği'nde öngörülen "yerleşik tıbbi kullanım", bu ürünlerde kombinasyonun kendisi için mi, yoksa ayrı ayrı bileşenleri için mi esas alınmıştır?

4. Kurumunuz, EMA'nın EPAR sistemine benzer biçimde, ruhsat kararlarına ilişkin kamuya açık bilimsel değerlendirme özetleri yayımlamayı değerlendirmeyi düşünür mü?

5. Sabit doz kombinasyonlarına özgü, EMA/CHMP/158268/2017 düzeyinde ayrıntılı ve bağlayıcı bir ulusal teknik rehber hazırlanması gündeme alınabilir mi?

6. Çin/NMPA ile GMP karşılıklı tanıma ya da güven kapsamında bir düzenleme var mıdır, varsa hangi kapsamdadır?"

Bu soruları bir itham olarak değil, düzeltilebilir yapısal eksiklikler olarak sunuyorum. İnancım odur ki, referansı bulunmayan kombinasyonların açıkça tam başvuru kategorisine bağlanması, kombinasyona özgü farmakokinetik kanıtın zorunlu kılınması ve ruhsat kararlarının kamuya açık özetlerle şeffaflaştırılması; hem Kurumunuzun uluslararası saygınlığını güçlendirecek hem de kamu sağlığını daha sağlam bir bilimsel zemine oturtacaktır.

Şeffaflık ilkesine olan bağlılığım gereği, bu mektubu aynı zamanda klinikfarmakoloji.com adresinde açık mektup olarak yayımlama yayınlıyorum. Kurumunuzun vereceği yanıtı da, hakkaniyet gereği, aynı yerde eksiksiz ve olduğu gibi yayımlamayı şimdiden taahhüt ederim.

Değerli vaktinizi ayırıp eki inceleyeceğiniz için şimdiden teşekkür eder, saygılarımı sunarım.

Saygılarımla,

Prof. Dr. F. Cankat TULUNAY
 

Ek: "Kanıtın Bittiği Yerde Ruhsat — Orijinatörü Olmayan Sabit Doz Kombinasyonları, Farmakokinetik Kanıt Boşluğu ve Türkiye'de Düzenleyici Bilimin Sınırları (Apranax Plus® ve CODEFEN® Üzerine Bir İnceleme)" başlıklı inceleme.

 

 

KANITIN BİTTİĞİ YERDE İLAÇ RUHSATI

Orijinatörü Olmayan Sabit Doz Kombinasyonları, Farmakokinetik Kanıt Boşluğu ve Türkiye’de Düzenleyici Bilimin Sınırları — Apranax Plus® ve CODEFEN® Üzerine Bir İnceleme

Prof. Dr. F. Cankat Tulunay

İÇİNDEKİLER

BÖLÜM I: GİRİŞ VE DÜZENLEYİCİ ÇERÇEVE.................................................................. 7

1.1 Giriş...................................................................................................................................... 7

1.2 Düzenleyici Bilim ve Sabit Doz Kombinasyonları.............................................................. 7

1.3 Bu Çalışmanın Bilimsel Hipotezi........................................................................................ 8

BÖLÜM II: 2010 YILINDA YÜRÜRLÜKTE BULUNAN DÜZENLEYİCİ ÇERÇEVE VE SABİT DOZ KOMBİNASYONLARININ RUHSATLANDIRILMASI........................................................................................................... 9

2.1 Genel Değerlendirme........................................................................................................... 9

2.2 2005 Beşerî Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğinin Temel Yaklaşımı.................. 9

2.3 Ruhsat Başvurularının Düzenleyici Kategorileri............................................................... 10

2.3.1 Tam Başvuru (Full Dossier)...................................................................................... 10

2.3.2 Jenerik Başvuru......................................................................................................... 10

2.3.3 Bibliyografik Başvuru............................................................................................... 10

2.3.4 Hibrit Başvuru........................................................................................................... 11

2.4 Bu Başvuru Yollarının Apranax Plus® ve CODEFEN® Açısından Önemi..................... 11

2.5 Bölüm Sonu Değerlendirmesi............................................................................................ 11

BÖLÜM III: BİYOYARARLANIM VE BİYOEŞDEĞERLİK: SABİT DOZ KOMBİNASYONLARINDA DÜZENLEYİCİ YAKLAŞIM........................................................................................................................................................ 12

3.1 Giriş.................................................................................................................................... 12

3.2 Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Aynı Kavram Değildir............................................... 12

3.3 Biyoeşdeğerlik Çalışmalarının Düzenleyici Amacı........................................................... 13

3.4 Sabit Doz Kombinasyonlarında Biyoeşdeğerlik Yaklaşımı.............................................. 13

3.5 Efervesan Farmasötik Şekiller ve Düzenleyici Değerlendirme......................................... 13

3.6 Apranax Plus® Açısından Düzenleyici Değerlendirme.................................................... 14

3.7 CODEFEN® Açısından Düzenleyici Değerlendirme........................................................ 14

3.8 Bölüm Sonu Değerlendirmesi............................................................................................ 15

BÖLÜM IV: SABİT DOZ KOMBİNASYONLARINDA DÜZENLEYİCİ BİLİM: ULUSLARARASI KILAVUZLAR VE BİLİMSEL BEKLENTİLER........................................................................................................................... 15

4.1 Giriş.................................................................................................................................... 15

4.2 Sabit Doz Kombinasyonlarının Geliştirilme Gerekçesi..................................................... 15

4.3 Her Etkin Maddenin Terapötik Katkısı.............................................................................. 16

4.4 Doz Gerekçelendirmesi (Dose Justification)..................................................................... 16

4.5 Klinik Üstünlük.................................................................................................................. 17

4.6 Fayda-Zarar Dengesi.......................................................................................................... 17

4.7 Apranax Plus® Açısından Değerlendirme......................................................................... 17

4.8 CODEFEN® Açısından Değerlendirme............................................................................ 18

4.9 Bölüm Sonu Değerlendirmesi............................................................................................ 18

BÖLÜM V: APRANAX PLUS®: DÜZENLEYİCİ BİLİM AÇISINDAN TEKNİK DEĞERLENDİRME   19

5.1 Giriş.................................................................................................................................... 19

5.2 Naproksen ve Kodeinin Farmakolojik Özellikleri............................................................. 19

5.3 Kombinasyonun Terapötik Gerekçesi................................................................................ 19

5.4 Doz Seçiminin Bilimsel Gerekçelendirilmesi.................................................................... 20

5.5 Klinik Çalışmaların Değerlendirilmesi.............................................................................. 20

5.6 Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Açısından Değerlendirme.......................................... 22

5.7 Referans Ürün Tartışması.................................................................................................. 23

5.8 Kamuya Açık Verilerin Sınırları........................................................................................ 23

5.9 Bölüm Sonu Değerlendirmesi............................................................................................ 24

BÖLÜM VI: CODEFEN®: DÜZENLEYİCİ BİLİM, FARMAKOKİNETİK VE KLİNİK KANITLARIN DEĞERLENDİRİLMESİ    24

6.1 Giriş.................................................................................................................................... 24

6.2 Diklofenak Potasyum ve Kodeinin Farmakolojik Özellikleri........................................... 24

6.3 Efervesan Farmasötik Şeklin Düzenleyici Önemi............................................................. 25

6.4 Kombinasyonun Bilimsel Gerekçesi.................................................................................. 25

6.5 Farmakokinetik Değerlendirme......................................................................................... 25

6.6 Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Açısından Değerlendirme.......................................... 26

6.7 Klinik Kanıtların Değerlendirilmesi.................................................................................. 26

6.8 Kamuya Açık Bilgilerin Sınırları....................................................................................... 27

6.9 Apranax Plus® ile Karşılaştırmalı Düzenleyici Değerlendirme........................................ 27

6.10 Bölüm Sonu Değerlendirmesi.......................................................................................... 27

BÖLÜM VII: APRANAX PLUS® VE CODEFEN®: KARŞILAŞTIRMALI DÜZENLEYİCİ DEĞERLENDİRME        27

7.1 Giriş.................................................................................................................................... 27

7.2 Farmakolojik Rasyonelin Karşılaştırılması........................................................................ 28

7.3 Terapötik Gerekçelendirme............................................................................................... 28

7.4 Doz Gerekçelendirmesinin Karşılaştırılması..................................................................... 28

7.5 Klinik Kanıtların Karşılaştırılması..................................................................................... 29

7.6 Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Yaklaşımının Karşılaştırılması.................................. 29

7.7 Referans Ürün Tartışmasının Bilimsel Boyutu.................................................................. 30

7.8 Kamuya Açık Bilgilerin Sınırları....................................................................................... 30

7.9 Düzenleyici Bilim Açısından Genel Sonuç....................................................................... 30

BÖLÜM VIII: TARTIŞMA: APRANAX PLUS® VE CODEFEN® ÖRNEĞİNDE DÜZENLEYİCİ BİLİMİN SINIRLARI        31

8.1 Giriş.................................................................................................................................... 31

8.2 Farmakolojik Rasyonalite Düzenleyici Yeterlilik Anlamına Gelmez............................... 31

8.3 Ruhsat Sonrası Klinik Deneyim ve Ruhsat Öncesi Kanıtlar............................................. 32

8.4 Kamuya Açık Bilgilerin Sınırları....................................................................................... 32

8.5 Referans Ürün Kavramının Doğru Yorumlanması............................................................ 32

8.6 Sabit Doz Kombinasyonlarının Geleceği........................................................................... 32

8.7 Türkiye Açısından Düzenleyici Çıkarımlar....................................................................... 33

8.8 Bölüm Sonu Değerlendirmesi............................................................................................ 33

BÖLÜM IX: SONUÇ: BİLİMSEL GEREKÇENİN DEĞİL, DÜZENLEYİCİ İRADENİN SORGULANMASI     34

9.1 Genel Değerlendirme......................................................................................................... 34

9.2 Bu Yazının Temel Bulguları.............................................................................................. 34

1. Kanıt yoktur; "veri sınırlı" değildir................................................................................ 34

2. Orijinatörü olmayan bir ürün, referans gerektiren bir mantıkla ruhsatlanmıştır............ 34

3. Yerleşik kullanım, kombinasyona değil bileşenlere atfedilerek çarpıtılmıştır.............. 34

4. Şeffaflığın yokluğu bir kaza değil, bir tercihtir............................................................. 35

5. Kombinasyona özgü ulusal rehber yoktur..................................................................... 35

6. Sorun münferit değil, sistemiktir................................................................................... 35

9.3 Bilimsel Gerekçe ile Düzenleyici İrade Arasındaki Açık: Ruhsatlandırmanın Politik Ekonomisi   35

9.4 Öneriler: Temenni Değil, Yükümlülük.............................................................................. 36

Kombinasyona özgü kanıt zorunlu kılınmalıdır................................................................ 36

Her ruhsat için kamuya açık değerlendirme özeti yayımlanmalıdır.................................. 36

Sabit doz kombinasyonlarına özgü ulusal teknik rehber çıkarılmalıdır............................ 36

Düzenleyici bilim, kurumdan bağımsız bir akademik denetim alanı olarak güçlendirilmelidir.       36

9.5 Son Söz.............................................................................................................................. 36

KAYNAKÇA................................................................................................................................ 37

İncelenen Klinik Çalışmalar.................................................................................................... 38

Düzenleme Notu...................................................................................................................... 39

BÖLÜM I: GİRİŞ VE DÜZENLEYİCİ ÇERÇEVE

1.1 Giriş

İlaç ruhsatlandırılması, modern sağlık sistemlerinin en kritik bilimsel karar süreçlerinden biridir. Bir ilacın piyasaya sunulmasına izin verilmesi yalnızca farmasötik kalite standartlarının karşılandığını göstermez; aynı zamanda ilacın önerilen endikasyonda etkili olduğunun, kabul edilebilir bir güvenlilik profiline sahip bulunduğunun ve yarar--risk dengesinin toplum sağlığı açısından olumlu olduğunun bilimsel olarak ortaya konulduğunu ifade eder. Bu nedenle ruhsatlandırma süreci, idari bir işlem olmanın ötesinde; farmasötik teknoloji, klinik farmakoloji, toksikoloji, biyostatistik, biyoyararlanım, biyoeşdeğerlik, farmakovijilans ve düzenleyici bilimin birlikte değerlendirildiği çok disiplinli bir bilimsel inceleme sürecidir.

Son otuz yıl içerisinde ilaç geliştirme anlayışı önemli ölçüde değişmiştir. Biyoteknolojik ürünlerin, hedefe yönelik tedavilerin, gen tedavilerinin ve yeni sabit doz kombinasyonlarının geliştirilmesi, düzenleyici otoriteleri giderek daha ayrıntılı bilimsel standartlar oluşturmaya yöneltmiştir. Günümüzde yalnızca etkin maddelerin farmakolojik özelliklerinin bilinmesi yeterli görülmemekte; kombinasyonun neden geliştirildiği, seçilen doz oranının hangi bilimsel gerekçeye dayandığı, klinik üstünlüğünün nasıl gösterildiği, güvenlilik profilinin nasıl değerlendirildiği ve gerekli durumlarda biyoyararlanım ile biyoeşdeğerlik çalışmalarının nasıl planlandığı ayrıntılı biçimde incelenmektedir.

Dolayısıyla modern düzenleyici yaklaşımın amacı yalnızca etkili ilaçların değil, aynı zamanda geliştirilme süreci bilimsel olarak gerekçelendirilmiş ilaçların ruhsatlandırılmasını sağlamaktır. Bu nedenle ruhsatlandırma değerlendirmesi, farmakolojik rasyonalitenin ötesinde, ürünün geliştirilme sürecinin bütününü kapsayan sistematik bir bilimsel inceleme niteliği taşımaktadır.

Türkiye'de ilaç ruhsatlandırma sistemi özellikle 2005 yılından itibaren Avrupa Birliği mevzuatı ile büyük ölçüde uyumlaştırılmıştır. Beşerî Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği, Avrupa Birliği'nin 2001/83/EC sayılı Direktifi esas alınarak hazırlanmış; daha sonra biyoyararlanım, biyoeşdeğerlik, klinik araştırmalar ve farmakovijilans alanlarında yayımlanan kılavuzlarla sistem daha da geliştirilmiştir. Böylece Türkiye'de ruhsatlandırılan ilaçların bilimsel değerlendirmesinin uluslararası düzenleyici ilkelerle uyumlu olması amaçlanmıştır.

Bununla birlikte sabit doz kombinasyonları, düzenleyici bilim açısından klasik jenerik ürünlerden daha karmaşık değerlendirme gerektiren ürünlerdir. İki etkin maddenin ayrı ayrı etkili ve güvenli olduğunun bilinmesi, bu maddelerin belirli dozlarda tek bir farmasötik ürün içerisinde birleştirilmesini tek başına haklı göstermez. Kombinasyonun kendisinin de bilimsel olarak gerekçelendirilmesi gerekir. Bu monografinin temel çıkış noktası da bu düzenleyici ilkedir.

1.2 Düzenleyici Bilim ve Sabit Doz Kombinasyonları

"Düzenleyici Bilim" (Regulatory Science), yeni tıbbi ürünlerin geliştirilmesi, değerlendirilmesi ve ruhsatlandırılması sırasında kullanılan bilimsel yöntemleri inceleyen disiplinler arası bir bilim dalıdır. Düzenleyici bilimin amacı yalnızca yürürlükteki mevzuatı uygulamak değil, aynı zamanda düzenleyici kararların bilimsel temelini oluşturmaktır.

Sabit doz kombinasyonları bu açıdan klasik jenerik ürünlerden belirgin biçimde ayrılır. Jenerik bir ürünün temel amacı, daha önce ruhsatlandırılmış bir referans ürünün kalite, güvenlilik ve etkililik özelliklerini eşdeğer biçimde sağlamaktır. Buna karşılık yeni bir sabit doz kombinasyonu, daha önce ayrı ayrı kullanılan iki veya daha fazla etkin maddenin tek bir farmasötik ürün içerisinde bir araya getirilmesi nedeniyle yeni bir bilimsel değerlendirme gerektirir.

Uluslararası düzenleyici yaklaşımın merkezinde şu soru bulunmaktadır: "Bu kombinasyonun tek tek etkin maddelerin ayrı ayrı kullanımına göre klinik veya terapötik bir üstünlüğü var mıdır?"

Bu sorunun olumlu biçimde cevaplandırılabilmesi için kombinasyonun yalnızca teorik olarak değil, bilimsel verilerle desteklenmesi beklenmektedir. EMA, FDA ve diğer gelişmiş düzenleyici otoriteler yeni sabit doz kombinasyonlarında ortak bazı temel ilkeleri benimsemektedir: -   Her etkin madde kombinasyona bağımsız ve anlamlı terapötik katkı sağlamalıdır.

• Doz oranı bilimsel olarak gerekçelendirilmelidir.

-   Kombinasyonun yarar--risk dengesi tek tek bileşenlerden daha olumsuz olmamalıdır.

-   Klinik geliştirme programı kombinasyonun kullanım amacını desteklemelidir.

-   Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik değerlendirmeleri yapılmalıdır.

Bu ilkeler sabit doz kombinasyonlarını klasik jenerik ürünlerden ayıran temel düzenleyici özellikleri oluşturmaktadır.

1.3 Bu Çalışmanın Bilimsel Hipotezi

Bu çalışmanın amacı belirli bir firma veya belirli bir ruhsat kararını eleştirmek değildir. Amaç, iki örnek ürün üzerinden daha genel bir düzenleyici bilim problemini incelemektir. Bu çalışmanın temel bilimsel hipotezi aşağıdaki şekilde ifade edilebilir:

Referans ürünü kamuya açık uluslararası kaynaklarda doğrulanamayan sabit doz kombinasyonlarının değerlendirilmesinde, yalnızca etkin maddelerin ayrı ayrı bilinen etkililik ve güvenlilik verileri yeterli değildir. Kombinasyonun geliştirilme gerekçesi, doz seçiminin bilimsel temeli, klinik yararı, güvenlilik profili ve izlenen düzenleyici başvuru yolu ayrıca değerlendirilmelidir.

Bu hipotez doğrultusunda Apranax Plus® ve CODEFEN® örnekleri incelenmiştir. Bu iki ürün çalışmanın amacı değil, düzenleyici değerlendirme ilkelerinin tartışıldığı iki örnek olgu niteliğindedir.

BÖLÜM II: 2010 YILINDA YÜRÜRLÜKTE BULUNAN DÜZENLEYİCİ ÇERÇEVE VE SABİT DOZ KOMBİNASYONLARININ RUHSATLANDIRILMASI

2.1 Genel Değerlendirme

Bir ilacın ruhsatlandırılmasında uygulanacak bilimsel değerlendirme yöntemi, öncelikle başvurunun hangi hukuki ve düzenleyici kategori altında yapıldığına bağlıdır. Aynı etkin maddeleri içeren iki ürün, seçilen ruhsatlandırma yolu ve bu yolun gerektirdiği bilimsel veri paketi bakımından tamamen farklı değerlendirme süreçlerine tabi olabilir. Bu nedenle Apranax Plus® ve CODEFEN® örneklerinin değerlendirilmesinde ilk cevaplandırılması gereken soru, bu ürünlerin farmakolojik özelliklerinden önce hangi düzenleyici başvuru kategorisinde ele alındıklarıdır.

2010 yılı itibarıyla Türkiye'deki ilaç ruhsatlandırma sistemi büyük ölçüde Avrupa Birliği'nin 2001/83/EC sayılı Direktifi ile uyumlu hale getirilmişti. Ruhsat başvurularında temel yaklaşım kalite, etkililik ve güvenliliğin bilimsel verilerle gösterilmesiydi. Bununla birlikte, sabit doz kombinasyonları klasik jenerik ürünlerden farklı özellikler taşıdığı için değerlendirme süreci de daha kapsamlı bir bilimsel inceleme gerektiriyordu.

Düzenleyici bilim açısından başvuru kategorisinin doğru belirlenmesi yalnızca idari bir formalite değildir. Başvuru tipi; sunulacak kalite dosyasının kapsamını, preklinik çalışmaların gerekliliğini, klinik geliştirme programının niteliğini, biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik stratejisini, referans ürün kavramını ve yarar--risk değerlendirmesinin hangi bilimsel çerçevede yapılacağını doğrudan belirlemektedir.

Bu nedenle Apranax Plus® ve CODEFEN® örneklerinde ilk teknik soru şudur: Bu ürünler hangi düzenleyici başvuru yolu kapsamında değerlendirilmiştir?

2.2 2005 Beşerî Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliğinin Temel Yaklaşımı

19 Ocak 2005 tarihinde yürürlüğe giren Beşerî Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği, Türkiye'nin Avrupa Birliği ilaç mevzuatıyla uyum sürecinin en önemli kilometre taşlarından biridir. Yönetmelik, klasik idari ruhsatlandırma anlayışını terk ederek kalite, güvenlilik ve etkililik ilkelerini uluslararası düzenleyici standartlarla uyumlu hale getirmiştir.

Yönetmelikte benimsenen temel yaklaşım, her ruhsat başvurusunun bilimsel kanıtlarla desteklenmesi zorunluluğudur. Ancak sunulması beklenen bilimsel kanıtların kapsamı, başvurunun niteliğine göre değişmektedir. Aynı etkin maddeyi içeren klasik bir jenerik ürün ile tamamen yeni bir sabit doz kombinasyonunun aynı bilimsel veri paketiyle değerlendirilmesi mümkün değildir.

Bu yaklaşım doğrudan Avrupa Birliği hukukundan kaynaklanmaktadır. Dolayısıyla Apranax Plus® ve CODEFEN® gibi ürünlerin değerlendirilmesinde yalnızca ruhsatlandırılmış olmaları veya uzun yıllardır piyasada bulunmaları tek başına yeterli bir bilimsel değerlendirme oluşturmaz. Asıl incelenmesi gereken konu, bu ürünlerin ruhsatlandırılması sırasında hangi düzenleyici başvuru yolunun kullanıldığı ve bu başvuru için gerekli bilimsel veri paketinin hangi kapsamda sunulduğudur.

2.3 Ruhsat Başvurularının Düzenleyici Kategorileri

2010 yılında yürürlükte bulunan düzenleyici sistemde ruhsat başvuruları genel olarak dört ana başlık altında değerlendirilebilmekteydi.

2.3.1 Tam Başvuru (Full Dossier)

Tam başvuru, yeni bir etkin madde veya mevcut etkin maddelerin yeni bir kombinasyonu gibi durumlarda kullanılan klasik ruhsatlandırma yoludur. Bu başvuru kapsamında; tam kalite dosyası, tam preklinik çalışma paketi ve tam klinik geliştirme programı sunulması beklenmektedir.

Yeni bir sabit doz kombinasyonu geliştirildiğinde temel düzenleyici beklenti de esas olarak bu yaklaşım çerçevesindedir. Çünkü değerlendirilen ürün yalnızca iki etkin maddenin aynı tablet içinde bulunması değil, yeni bir farmasötik ve klinik üründür.

2.3.2 Jenerik Başvuru

Jenerik başvurunun temel varsayımı, daha önce ruhsatlandırılmış bir referans ürünün mevcut olmasıdır. Başvuru sahibi; aynı etkin maddeyi, aynı dozu, aynı farmasötik şekli ve aynı uygulama yolunu kullanarak eşdeğer bir ürün geliştirmektedir.

Bu durumda klinik etkinlik ve güvenlilik çalışmalarının yeniden yapılması beklenmez. Bunun yerine test ürününün referans ürünle biyoeşdeğer olduğunun gösterilmesi yeterlidir. Ancak bu sistemin işleyebilmesi için vazgeçilmez bir ön koşul bulunmaktadır: Karşılaştırılabilecek uygun bir referans ürünün varlığı.

Eğer böyle bir referans ürün bulunmuyorsa klasik jenerik başvuru mantığı doğrudan uygulanamaz. Bu durumda ürünün hangi düzenleyici kategori altında değerlendirildiğinin ayrıca açıklanması gerekir. Bu nokta, Apranax Plus® ve CODEFEN® örneklerinin düzenleyici açıdan değerlendirilmesinde raporun temel tartışma alanlarından birini oluşturmaktadır.

2.3.3 Bibliyografik Başvuru

Bazı etkin maddeler uzun yıllardır klinik kullanımda bulunduğundan yeni klinik çalışmalar yerine yayımlanmış bilimsel literatüre dayalı başvuru yapılabilmektedir. Ancak bu yolun da belirli koşulları vardır. Literatürün; sistematik, güvenilir, güncel, ilgili ürünü temsil eden ve bilimsel açıdan yeterli olması gerekir.

Etkin maddelerin ayrı ayrı uzun yıllardır kullanılıyor olması, geliştirilen yeni sabit doz kombinasyonunun da otomatik olarak aynı kapsamda değerlendirileceği anlamına gelmez. Kombinasyonun kendi bilimsel gerekçesi ayrıca ortaya konulmalıdır.

2.3.4 Hibrit Başvuru

Avrupa Birliği mevzuatında önemli yer tutan hibrit başvuru modeli, klasik jenerik başvurunun tek başına yeterli olmadığı durumlarda uygulanmaktadır.

Örneğin;

• farklı doz,
• farklı farmasötik şekil,
• farklı uygulama yolu,
• yeni kombinasyon,
• yeni endikasyon

gibi durumlarda yalnızca biyoeşdeğerlik çalışması yeterli olmayabilir.

Bu durumda başvuru sahibinden ilave farmakokinetik, farmakodinamik veya klinik çalışmalar sunması beklenebilir.

Hibrit başvuru sistemi düzenleyici otoriteye bilimsel esneklik sağlarken, başvuru sahibine de daha ayrıntılı bilimsel gerekçelendirme yükümlülüğü getirmektedir.

2.4 Bu Başvuru Yollarının Apranax Plus® ve CODEFEN® Açısından Önemi

Kamuya açık kaynaklar kullanılarak ruhsat dosyalarının tamamına ulaşmak mümkün değildir. Bu nedenle bu çalışmada herhangi bir ürünün hangi başvuru kategorisi kapsamında ruhsatlandırıldığı konusunda kesin hüküm verilmemektedir. Bununla birlikte düzenleyici bilim açısından aşağıdaki soruların cevaplandırılması gerekmektedir:

• Bu ürünler hangi başvuru kategorisinde değerlendirilmiştir?
• Referans ürün hangi bilimsel gerekçeyle belirlenmiştir?

Eğer referans ürün bulunmuyorsa hangi düzenleyici yol tercih edilmiştir?  Klinik veri paketi seçilen başvuru kategorisinin gereklerini karşılamakta mıdır? Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik stratejisi başvuru tipiyle uyumlu mudur?

Bu sorular yalnızca Apranax Plus® ve CODEFEN® için değil, Türkiye'de referans ürünü kamuya açık kaynaklarda doğrulanamayan bütün sabit doz kombinasyonlarının değerlendirilmesi açısından temel öneme sahiptir.

2.5 Bölüm Sonu Değerlendirmesi

Düzenleyici bilim açısından bir ruhsat dosyasının değerlendirilmesi, ürünün farmakolojik özelliklerinden önce başvuru tipinin doğru tanımlanmasını gerektirir. Başvuru kategorisi; referans ürün yaklaşımını, sunulması gereken klinik veri paketini, biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik stratejisini ve düzenleyici otoritenin uygulayacağı bilimsel standartları belirleyen temel unsurdur.

Bu nedenle Apranax Plus® ve CODEFEN® örneklerinde ilk teknik soru, ürünlerin hangi düzenleyici başvuru yolu kapsamında değerlendirildiğinin ortaya konulmasıdır. Bu soru açıklığa kavuşturulmadan yapılacak biyoeşdeğerlik, klinik çalışma veya doz gerekçesi tartışmaları eksik kalacaktır.

Avrupa Birliği ve Türkiye mevzuatının ortaya koyduğu temel ilkeler dikkate alındığında, yeni sabit doz kombinasyonlarının değerlendirilmesinde odak noktası yalnızca etkin maddelerin bilinen özellikleri değil; kombinasyonun kendisinin bilimsel olarak gerekçelendirilmiş olmasıdır.

Bu yaklaşım, yazının sonraki bölümlerinde Apranax Plus® ve CODEFEN® örnekleri üzerinden ayrıntılı olarak incelenecektir.

BÖLÜM III: BİYOYARARLANIM VE BİYOEŞDEĞERLİK: SABİT DOZ KOMBİNASYONLARINDA DÜZENLEYİCİ YAKLAŞIM

3.1 Giriş

Biyoyararlanım (BY) ve biyoeşdeğerlik (BE), modern ilaç ruhsatlandırma sisteminin temel bilimsel araçları arasında yer almaktadır. Bununla birlikte uygulamada bu iki kavram sıklıkla birbirine karıştırılmakta veya yalnızca jenerik ilaçlarla ilişkilendirilmektedir. Oysa biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik değerlendirmeleri yalnızca jenerik ürünler için değil; uygun koşullarda yeni farmasötik şekiller, hibrit başvurular, sabit doz kombinasyonları ve formülasyon değişiklikleri açısından da düzenleyici kararın önemli bileşenlerini oluşturmaktadır.

Bu nedenle Apranax Plus® ve CODEFEN® örneklerinin bilimsel değerlendirilmesinde ilk olarak biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik kavramlarının düzenleyici anlamı açıklığa kavuşturulmalıdır. Bu kavramların yanlış yorumlanması, hem ruhsatlandırma sürecinin hem de kamuoyunda yapılan değerlendirmelerin hatalı sonuçlara ulaşmasına neden olabilmektedir.

Düzenleyici bilim açısından biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik tek başına amaç değildir. Bunlar, ürünün kalite, etkinlik ve güvenlilik verileri ile birlikte değerlendirilmesi gereken bilimsel araçlardır. Bu nedenle herhangi bir ürün hakkında "biyoeşdeğerlik çalışması yapılmalıydı" veya "biyoeşdeğerlikten muaftı" şeklindeki ifadeler, ancak ürünün başvuru kategorisi ve düzenleyici bağlamı dikkate alınarak değerlendirildiğinde anlam kazanır.

3.2 Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Aynı Kavram Değildir

Biyoyararlanım, uygulanan etkin maddenin sistemik dolaşıma ulaşma hızını ve miktarını ifade eder. Bir ilacın biyoyararlanımı; farmasötik formülasyon, çözünme özellikleri, gastrointestinal emilim, ilk geçiş metabolizması, taşıyıcı sistemler ve hastaya ait fizyolojik değişkenlerden etkilenebilir.

Biyoeşdeğerlik ise iki farklı farmasötik ürünün biyoyararlanımlarının karşılaştırılmasıdır. Düzenleyici açıdan amaç, test ürününün referans ürün ile benzer sistemik maruziyet oluşturduğunu göstermektir. Bu benzerlik genellikle AUC ve Cmax gibi farmakokinetik parametreler üzerinden değerlendirilmektedir.

Herhangi bir ürün hakkında biyoeşdeğerlik gerekliliği tartışılmadan önce şu temel soru cevaplandırılmalıdır: Ürün hangi düzenleyici başvuru kategorisi kapsamında değerlendirilmiştir?

3.3 Biyoeşdeğerlik Çalışmalarının Düzenleyici Amacı

Biyoeşdeğerlik çalışmalarının temel amacı yalnızca iki farmakokinetik eğrinin karşılaştırılması değildir. Düzenleyici açıdan esas amaç, test ürününün referans ürün ile aynı klinik performansı göstereceğinin farmakokinetik olarak ortaya konulmasıdır.

Klasik jenerik ilaç geliştirme programlarında biyoeşdeğerlik çalışmaları, klinik etkinlik ve güvenlilik çalışmalarının yeniden yapılmasını gereksiz kılan bilimsel kanıtı oluşturur. Böylece gereksiz insan çalışmaları önlenirken aynı zamanda etik ilkeler de korunmuş olur. Ancak bu yaklaşım yalnızca uygun referans ürünün bulunduğu klasik jenerik başvurular için geçerlidir.

Yeni sabit doz kombinasyonlarında durum daha karmaşıktır. Eğer geliştirilen ürün mevcut bir referans kombinasyonun eşdeğeri değilse, düzenleyici otorite yalnızca biyoeşdeğerlik verisiyle yetinmeyebilir. Başvuru tipine göre ilave farmakokinetik, farmakodinamik veya klinik çalışmaların sunulması beklenebilir. Bu nedenle sabit doz kombinasyonlarında biyoeşdeğerlik, hiçbir zaman tek başına karar verdiren bir unsur olarak değerlendirilmemelidir.

3.4 Sabit Doz Kombinasyonlarında Biyoeşdeğerlik Yaklaşımı

Sabit doz kombinasyonlarının geliştirilmesinde biyoeşdeğerlik çalışmaları üç farklı düzenleyici amaçla kullanılabilir.

Birinci durumda daha önce ruhsatlandırılmış aynı kombinasyonun jenerik eşdeğeri geliştirilmektedir. Böyle bir durumda biyoeşdeğerlik çalışmasının amacı referans kombinasyon ile farmakokinetik eşdeğerliğin gösterilmesidir.

İkinci durumda farklı farmasötik şekil veya yeni formülasyon geliştirilmektedir. Bu durumda biyoeşdeğerlik, yeni formülasyon ile mevcut klinik veriler arasında bilimsel köprü kurulmasını sağlayabilir.

Üçüncü durumda ise tamamen yeni bir sabit doz kombinasyonu geliştirilmektedir. Bu durumda biyoeşdeğerlik tek başına yeterli olmayabilir. Kombinasyonun geliştirilme gerekçesi, seçilen doz oranı, farmakolojik rasyoneli ve klinik üstünlüğü ayrıca değerlendirilmelidir.

Dolayısıyla düzenleyici bakış açısından biyoeşdeğerlik, daha geniş bilimsel değerlendirme zincirinin yalnızca bir halkasını oluşturmaktadır.

3.5 Efervesan Farmasötik Şekiller ve Düzenleyici Değerlendirme

Bu yazıda incelenen CODEFEN® efervesan tablet formunda geliştirilmiş bir üründür. Efervesan farmasötik şekiller uygulama öncesinde suda tamamen çözündükleri için klasik tabletlerden bazı farmasötik farklılıklar göstermektedir.

Ancak efervesan formun varlığı, biyoeşdeğerlik değerlendirmesinin otomatik olarak gereksiz olduğu anlamına gelmez.

Düzenleyici açıdan önemli olan unsur farmasötik şeklin kendisi değil; ürünün başvuru tipi, referans ürünün varlığı, formülasyon özellikleri ve bilimsel gerekçelendirme sürecidir.

Bazı durumlarda çözünmenin çok hızlı olması ve belirli kılavuzlarda tanımlanan kriterlerin sağlanması halinde biyoeşdeğerlikten muafiyet söz konusu olabilir. Ancak bu durum her efervesan ürün için otomatik olarak geçerli değildir. Dolayısıyla "ürün efervesandır, bu nedenle biyoeşdeğerlik çalışmasına gerek yoktur" şeklindeki genel bir yaklaşım düzenleyici bilim açısından doğru kabul edilemez. Her ürün kendi bilimsel özellikleri ve ilgili kılavuzlar çerçevesinde değerlendirilmelidir.

3.6 Apranax Plus® Açısından Düzenleyici Değerlendirme

Apranax Plus® değerlendirilirken temel soru, ürünün hangi düzenleyici başvuru yolu kapsamında ruhsatlandırıldığı ve bu başvuru kapsamında hangi bilimsel verilerin sunulmasının beklendiğidir. Eğer ürün mevcut bir referans kombinasyonun jeneriği olarak değerlendirilmişse, referans ürünün tanımlanması ve biyoeşdeğerlik stratejisinin buna göre oluşturulması beklenir.

Buna karşılık ürün yeni bir sabit doz kombinasyonu niteliğinde değerlendirilmişse, yalnızca biyoeşdeğerlik çalışmaları değil; kombinasyonun geliştirilme gerekçesi, doz seçimi, klinik yararı ve güvenlilik profili de ayrıca incelenmelidir.

Bu nedenle Apranax Plus® açısından düzenleyici tartışmanın merkezinde biyoeşdeğerlik çalışmasının yapılıp yapılmadığı değil; biyoeşdeğerlik stratejisinin seçilen başvuru kategorisiyle uyumlu olup olmadığı sorusu bulunmaktadır.

Bu yaklaşım yalnızca Apranax Plus® için değil, benzer özellik taşıyan bütün sabit doz kombinasyonlarının değerlendirilmesinde uygulanması gereken temel düzenleyici ilkedir.

3.7 CODEFEN® Açısından Düzenleyici Değerlendirme

CODEFEN® örneğinde değerlendirme daha da karmaşık hale gelmektedir. Bunun nedeni yalnızca ürünün efervesan farmasötik şekli değil, aynı zamanda içerdiği etkin maddelerin farmakokinetik özellikleri ve kombinasyonun düzenleyici gerekçelendirilmesidir.

Diklofenak potasyum hızlı emilen bir NSAİİ iken, kodein farmakolojik etkisini büyük ölçüde CYP2D6 aracılığıyla morfine dönüşmesi sonucunda göstermektedir. Dolayısıyla kombinasyonun farmakokinetik özellikleri yalnızca her iki etkin maddenin ayrı ayrı davranışlarının toplamı olarak değerlendirilemez.

Efervesan form çözünme hızını artırabilir; ancak bu durum kombinasyonun biyoyararlanımı, sistemik maruziyeti ve klinik performansı açısından ayrıca değerlendirilmelidir.

Bu nedenle CODEFEN® açısından düzenleyici değerlendirme yapılırken yalnızca farmasötik şekil değil; kombinasyonun terapötik gerekçesi, farmakokinetik özellikleri ve seçilen düzenleyici başvuru stratejisi birlikte ele alınmalıdır.

3.8 Bölüm Sonu Değerlendirmesi

Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik çalışmaları modern ilaç geliştirme sürecinin vazgeçilmez bilimsel araçlarıdır. Ancak bu çalışmaların amacı ve kapsamı, ürünün düzenleyici başvuru kategorisine göre değişmektedir.

Sabit doz kombinasyonlarında biyoeşdeğerlik tek başına yeterli veya tek başına yetersiz olarak değerlendirilemez. Bilimsel karar; kombinasyonun geliştirilme gerekçesi, referans ürün yaklaşımı, doz seçimi, farmakokinetik özellikleri ve klinik geliştirme programı ile birlikte ele alınmalıdır.

Bu nedenle Apranax Plus® ve CODEFEN® örneklerinin değerlendirilmesinde temel soru, yalnızca biyoeşdeğerlik çalışmasının varlığı değil; biyoeşdeğerlik yaklaşımının düzenleyici bilim ilkeleriyle uyumlu olup olmadığıdır. Bu çerçeve, raporun sonraki bölümlerinde ürünlere özgü bilimsel verilerin ayrıntılı olarak değerlendirilmesine temel oluşturacaktır.

BÖLÜM IV: SABİT DOZ KOMBİNASYONLARINDA DÜZENLEYİCİ BİLİM: ULUSLARARASI KILAVUZLAR VE BİLİMSEL BEKLENTİLER

4.1 Giriş

Bir sabit doz kombinasyonunun ruhsatlandırılması, iki veya daha fazla etkin maddenin aynı farmasötik ürün içerisinde bir araya getirilmesinden ibaret değildir. Düzenleyici bilim açısından her yeni kombinasyon, kendine özgü farmakolojik, farmakokinetik, klinik ve farmasötik özellikleri bulunan yeni bir tıbbi ürün olarak değerlendirilmektedir. Bu nedenle değerlendirme sürecinde yalnızca bileşenlerin ayrı ayrı etkinlik ve güvenlilik verileri yeterli kabul edilmez; kombinasyonun kendisine ait bilimsel gerekçelendirme de beklenir.

Son yirmi yıl içerisinde Avrupa İlaç Ajansı (EMA), ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO), sabit doz kombinasyonlarının geliştirilmesine ilişkin ayrıntılı düzenleyici ilkeler yayımlamıştır. Bu belgelerin ortak amacı, yalnızca teorik olarak uygun görünen kombinasyonların değil, klinik açıdan anlamlı yarar sağlayan ve bilimsel olarak gerekçelendirilmiş kombinasyonların ruhsatlandırılmasını sağlamaktır.

Bu bölümde uluslararası düzenleyici belgeler temel alınarak sabit doz kombinasyonlarından beklenen bilimsel kanıt zinciri incelenecek ve Apranax Plus® ile CODEFEN® örnekleri bu çerçevede değerlendirilecektir.

4.2 Sabit Doz Kombinasyonlarının Geliştirilme Gerekçesi

Uluslararası düzenleyici yaklaşımın ilk sorusu son derece basittir: Neden bu kombinasyon geliştirilmiştir?

Bu sorunun bilimsel olarak cevaplandırılması gerekir. Sadece iki etkin maddenin aynı hastalıkta kullanılabiliyor olması, bunların tek bir farmasötik ürün içerisinde birleştirilmesi için yeterli değildir. Düzenleyici otorite, kombinasyonun hangi klinik ihtiyacı karşıladığını, mevcut tedavilere göre ne gibi avantajlar sağladığını ve neden ayrı preparatlar yerine sabit doz kombinasyonu tercih edildiğini görmek ister.

Kombinasyonun geliştirilme gerekçesi aşağıdaki amaçlardan bir veya birkaçına dayanabilir:

• Analjezik etkinliğin artırılması,
• Etki başlangıcının hızlandırılması,
• Farklı etki mekanizmalarının birlikte kullanılması,
• Yan etkilerin azaltılması,
• Hasta uyumunun artırılması,
• Tedavi başarısının yükseltilmesi,
• Dozlama kolaylığının sağlanması.

Ancak bu gerekçelerin her biri bilimsel verilerle desteklenmelidir. Düzenleyici değerlendirme varsayımlar üzerine değil, kanıtlar üzerine kuruludur.

4.3 Her Etkin Maddenin Terapötik Katkısı

EMA ve FDA'nın ortak yaklaşımına göre sabit doz kombinasyonundaki her etkin madde tedaviye bağımsız katkıda bulunmalıdır. Başka bir ifadeyle kombinasyondaki ikinci etkin madde yalnızca teorik olarak değil, klinik açıdan da anlamlı bir katkı sağlamalıdır.

Analjezik kombinasyonlarında bu değerlendirme daha da önem kazanmaktadır. NSAİİ ile opioid kombinasyonları teorik olarak multimodal analjezi sağlayabilir. Ancak düzenleyici bilim açısından şu sorular cevaplandırılmalıdır:

• İkinci etkin madde gerçekten ek analjezik katkı sağlıyor mu?
• Sağlanan katkı istatistiksel olarak anlamlı mı?
• Klinik olarak anlamlı mı?
• Bu katkı ilave güvenlilik riskini haklı çıkarıyor mu?

Bu sorular yalnızca farmakolojik bilgilerle değil, kontrollü klinik çalışmalarla cevaplandırılmalıdır.

4.4 Doz Gerekçelendirmesi (Dose Justification)

Yeni sabit doz kombinasyonlarında en önemli düzenleyici beklentilerden biri doz seçiminin bilimsel olarak gerekçelendirilmesidir. Bir kombinasyonda kullanılan dozların; neden bu miktarda seçildiği, neden farklı bir oran kullanılmadığı, optimum yarar-risk dengesini sağlayıp sağlamadığı bilimsel dosyada ayrıntılı biçimde açıklanmalıdır.

Örneğin; 550 mg naproksen + 30 mg kodein veya 50 mg diklofenak + 50 mg kodein kombinasyonlarının neden bu dozlarda geliştirildiği yalnızca klinik deneyime bırakılabilecek bir konu değildir. Doz seçiminin;

• doz-cevap çalışmaları,
• farmakodinamik değerlendirmeler,
• farmakokinetik veriler,
• klinik etkinlik çalışmaları ile desteklenmesi beklenmektedir.

Doz gerekçelendirmesi bulunmayan bir kombinasyonun bilimsel değerlendirmesi eksik kalacaktır.

4.5 Klinik Üstünlük

Yeni geliştirilen sabit doz kombinasyonunun hastaya ölçülebilir bir klinik avantaj sağlaması beklenmektedir.

Bu avantaj;

• daha güçlü analjezi,
• daha hızlı etki başlangıcı,
• daha uzun etki süresi,
• daha düşük yan etki,
• daha iyi hasta uyumu,
• daha az ek ilaç kullanımı şeklinde ortaya çıkabilir.

Ancak düzenleyici değerlendirme açısından önemli olan bu avantajların varsayılması değil, kontrollü klinik çalışmalarla gösterilmesidir. Sadece plaseboya üstünlük çoğu zaman yeterli kabul edilmez. Kombinasyonun tek tek bileşenlerin ayrı kullanımına göre sağladığı ek yararın ortaya konulması beklenmektedir.

4.6 Fayda-Zarar Dengesi

Ruhsatlandırma sürecinin temel ilkesi fayda-zarar değerlendirmesidir. Her yeni kombinasyon ek yarar sağlayabileceği gibi yeni riskler de oluşturabilir. Özellikle kodein içeren kombinasyonlarda;

• sedasyon,
• solunum depresyonu,
• bağımlılık potansiyeli,
• CYP2D6 polimorfizmine bağlı bireysel farklılıklar,
• yaşlı hastalarda güvenlilik,
• ilaç etkileşimleri
• bağımlılık ayrıca değerlendirilmelidir.

Dolayısıyla düzenleyici otorite yalnızca etkinliği değil, kombinasyon nedeniyle değişen güvenlilik profilini de birlikte değerlendirmek zorundadır.

4.7 Apranax Plus® Açısından Değerlendirme

Apranax Plus® örneğinde kamuya açık literatürde kombinasyonun klinik etkinliğini destekleyen çok az sayıda hasta ile yapılmış, metodolojik eksiklikleri olan çeşitli yayınlar bulunmaktadır. Ancak düzenleyici bilim açısından değerlendirilmesi gereken konu, ürünün bugün klinikte kullanılıyor olması değildir. Asıl soru şudur: Ruhsat başvurusu sırasında düzenleyici otoritenin beklediği bilimsel kanıt zinciri hangi verilerle karşılanmıştır?

Bu soruya yalnızca kamuya açık literatür kullanılarak kesin cevap vermek mümkün değildir. Dolayısıyla kamuya açık kaynaklarda bulunmayan ruhsat dosyası verileri hakkında kesin hüküm verilmesi bilimsel açıdan doğru olmayacaktır. Bilinen ürün Türkiyede ruhsat almadan önce uluslararası literatürde çok sınırlı bir yayına sahip olmasıdır.

4.8 CODEFEN® Açısından Değerlendirme

CODEFEN® değerlendirilirken de aynı bilimsel yaklaşım uygulanmalıdır. Ürünün efervesan farmasötik şekli, diklofenak potasyum ile kodein kombinasyonu ve yayımlanmış klinik çalışmalar birlikte değerlendirilmelidir. Ancak yine temel soru değişmemektedir.

Kamuya açık bilimsel literatürde bulunan bilgiler, ruhsat dosyasında sunulmuş olması gereken bilimsel veri paketini tam olarak yansıtmayabilir. Bu nedenle düzenleyici değerlendirme yapılırken;

• doğrulanabilen bilimsel veriler,
• yayımlanmış çalışmalar,
• uluslararası kılavuzlar

esas alınmalı; kamuya açık olmayan belgeler hakkında kesin yorum yapılmamalıdır.

4.9 Bölüm Sonu Değerlendirmesi

Uluslararası düzenleyici belgeler birlikte incelendiğinde sabit doz kombinasyonlarının değerlendirilmesinde ortak bir bilimsel yaklaşım bulunduğu görülmektedir.

Bu yaklaşım beş temel unsur üzerine kuruludur:

1.  Kombinasyonun geliştirilme gerekçesi.

2.  Her etkin maddenin bağımsız terapötik katkısı.

3.  Doz seçiminin bilimsel gerekçelendirilmesi.

4.  Klinik üstünlüğün gösterilmesi.

5.  Kabul edilebilir yarar--risk dengesinin ortaya konulması.

Apranax Plus® ve CODEFEN® örneklerinin sonraki bölümlerde yapılacak değerlendirmeleri de bu beş temel düzenleyici ilke esas alınarak gerçekleştirilecektir. Böylece ürünler hakkında peşin hüküm vermek yerine, uluslararası düzenleyici standartlar ışığında bilimsel ve nesnel bir analiz yapılması amaçlanmaktadır.

BÖLÜM V: APRANAX PLUS®: DÜZENLEYİCİ BİLİM AÇISINDAN TEKNİK DEĞERLENDİRME

5.1 Giriş

Bu bölümde Apranax Plus® ürünü, kamuya açık bilimsel literatür, ulusal ve uluslararası düzenleyici belgeler ile yürürlükte bulunan mevzuat çerçevesinde değerlendirilecektir. Çalışmanın amacı ürünün, referans ürünü kamuya açık kaynaklarda doğrulanamayan sabit doz kombinasyonlarının düzenleyici bilim açısından nasıl değerlendirilmesi gerektiğini ortaya koymaktır.

Apranax Plus®, naproksen sodyum ile kodein fosfatı tek farmasötik form içerisinde bir araya getiren sabit doz analjezik kombinasyonudur. Her iki etkin madde uzun yıllardır klinik kullanıma sahip olmakla birlikte, bunların belirli dozlarda tek ürün içerisinde birleştirilmesi düzenleyici açıdan yeni bir bilimsel değerlendirme gerektirmektedir. Bu nedenle değerlendirme yalnızca etkin maddelerin farmakolojik özelliklerine değil, kombinasyonun geliştirilme gerekçesine, doz seçimine, klinik destekleyici verilere ve uygulanan düzenleyici yaklaşıma odaklanacaktır.

5.2 Naproksen ve Kodeinin Farmakolojik Özellikleri

Naproksen, nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) grubunda yer alan ve siklooksijenaz enzimlerini inhibe ederek prostaglandin sentezini azaltan güçlü bir analjezik ve antiinflamatuvar ajandır. Akut kas-iskelet sistemi ağrıları, postoperatif ağrı, dismenore ve romatolojik hastalıklarda uzun yıllardır güvenle kullanılmaktadır.

Kodein ise zayıf opioid analjezikler grubunda yer almakta olup analjezik etkisinin önemli bölümü karaciğerde CYP2D6 enzimi aracılığıyla morfine dönüştürülmesinden sonra ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle kodeinin klinik etkisi bireyler arasında belirgin farklılık gösterebilmektedir. CYP2D6 genetik polimorfizmi nedeniyle bazı bireylerde yetersiz analjezi görülürken, ultra-hızlı metabolize edicilerde beklenenden daha yüksek opioid etkileri ortaya çıkabilmektedir.

Farmakolojik açıdan NSAİİ ile opioid kombinasyonlarının farklı etki mekanizmaları nedeniyle teorik olarak additif veya sinerjistik analjezik etki oluşturabileceği kabul edilmektedir. Bununla birlikte düzenleyici bilim açısından teorik farmakolojik uygunluk tek başına yeterli değildir. Bu teorik avantajın klinik çalışmalarla doğrulanması beklenmektedir.

5.3 Kombinasyonun Terapötik Gerekçesi

Uluslararası düzenleyici otoritelerin ilk beklentisi, kombinasyonun neden geliştirildiğinin bilimsel olarak açıklanmasıdır. Apranax Plus® açısından bu gerekçeler aşağıdaki şekilde özetlenebilir:

• NSAİİ ve opioid analjezinin birlikte kullanılması,
• orta ve şiddetli akut ağrılarda daha güçlü analjezi sağlanması,
• opioid dozunun azaltılması,
• multimodal analjezi yaklaşımının uygulanması,
• hasta uyumunun artırılması.

Bu gerekçeler farmakolojik açıdan makul görünmektedir. Ancak düzenleyici değerlendirme açısından önemli olan nokta, bu varsayımların kontrollü klinik çalışmalarla desteklenmesidir.

5.4 Doz Seçiminin Bilimsel Gerekçelendirilmesi

Sabit doz kombinasyonlarında en kritik bilimsel konulardan biri doz oranının neden bu şekilde belirlendiğinin açıklanmasıdır. Apranax Plus®'ta kullanılan naproksen ve kodein dozlarının;

• hangi klinik çalışmalar temel alınarak seçildiği,
• neden farklı doz oranlarının tercih edilmediği,
• optimum yarar-risk dengesinin nasıl belirlendiği düzenleyici değerlendirme açısından önem taşımaktadır.

Kamuya açık literatürde naproksen ve kodeinin birlikte kullanımını destekleyen çalışmalar bulunmakla birlikte, ruhsat dosyasında yer almış olabilecek doz belirleme çalışmalarına erişim mümkün değildir. Kodeinin 30 mg olarak seçilmesi muhtemelen ürününü yeşil reçete kapsamına girmesini önlemek içn seçilmiştir. Bilindiği gibi Türkiyede 30 mg üstü dozlar yeşil reçeteye tabidir. Ürünün ruhsat dosyasına konulduğunu tahmin ettiğimiz naproksen-kodein çalışmalarında kullanılan doz genellikle 60 mg ve üstüdür. Bu durumda 30 mg kodein kombinasyonuna ait herhangi bir yayın olmamasıdır. 

30 mg Kodein vücutta 1.5-3 mg morfine dönüşür ve analjezik etkinin ana sebebi budur. Bu doz morfin ise insanda anlamlı bir analjezi sağlamaz ama yan etkilere sebep olabilir. Bu sebeple hangi gerekçe ile kombinasyona ruhsat veridiği açık kaynaklarda belli değildir.

Bu nedenle kamuya açık bilgiler kullanılarak doz seçiminin yeterliliği hakkında kesin hüküm verilmesi mümkün değildir.

5.5 Klinik Çalışmaların Değerlendirilmesi

Naproksen ile kodein kombinasyonunun akut ağrı modellerinde etkili olduğunu gösteren yayınlar bulunmaktadır. Ancak bu çalışmaların tamamının ortak ve belirleyici bir özelliği vardır: hiçbiri kombinasyonun farmakokinetiğini ölçmemiştir. Tespit edilen çalışmalar yalnızca farmakodinamik sonlanım noktalarını —ağrı skoru, kurtarıcı analjezik ihtiyacı, etki süresi— değerlendirmiştir.

Bu, önemsiz bir ayrıntı değildir. Bir NSAİİ ile bir ön-ilacın (kodein, analjezik etkisini büyük ölçüde CYP2D6 aracılığıyla morfine dönüşerek gösterir) aynı tablette birleştirildiği bir üründe, iki molekülün birbirinin emilimini, biyoyararlanımını veya sistemik maruziyetini değiştirip değiştirmediği ancak farmakokinetik çalışmayla anlaşılabilir. Böyle bir çalışma yapılmamıştır.

Dolayısıyla ruhsat sonrası mevcut klinik yayınlar ürünün kullanımını destekleyebilir; ama kombinasyonun bilimsel temelini kurmaz. Ağrı skorlarındaki iyileşme, tablet içindeki iki molekülün farmakokinetik olarak uyumlu davrandığını göstermez.  yalnızca birlikte verildiklerinde ağrının azaldığını gösterir. Ruhsatın gerektirdiği kanıt ile eldeki kanıt, farklı sorulara yanıt vermektedir.

Burada kısaca Türkiyede bu ürünle yapılmış bazı araştırmaldaki eksik veya hatalı konulara dikkat çekmek isterim.

Türkiyede naproksen-kodein kombinasyonu ile yapılmış araştırmaların irdelenmesi.

Türkiye’de naproksen–kodein kombinasyonu için bulunan çalışmaların çoğu küçük, tek merkezli, kısa süreli, klinik sonlanımı zayıf, istatistiksel olarak kırılgan ve ruhsatlandırma düzeyinde kanıt üretmekten uzak çalışmalardır. Bu yayınlar “analjezik etki vardır” izlenimi verebilir; fakat “bu sabit kombinasyon rasyoneldir, güvenlidir, üstünlük sağlar, geniş endikasyonlarda kullanılabilir” sonucunu taşıyacak güçte değildir.

İncelenen başlıca çalışmalar: Literatürde Türkiye kaynaklı/ Türkiye merkezli olarak öne çıkan çalışmalar şunlardır: lumbar disk cerrahisi sonrası parasetamol–kodein ile naproksen–kodein karşılaştırması; gömülü üçüncü molar cerrahisinde naproksen–kodein, diklofenak ve benzidamin karşılaştırması; miyofasiyal ağrıda naproksen–kodein, naproksen, naproksen+dexametazon ve parasetamol karşılaştırması; 2025’te akut perikoronit/ağrı çalışması. Bu son çalışmada yalnızca 62 hasta değerlendirilmiş, 7 gün izlenmiş, kayıt ClinicalTrials.gov’a geriye dönük yapılmıştır.

En ağır metodolojik sorunlar: Birinci sorun, çalışmaların büyük kısmının ruhsatlandırma mantığıyla değil, küçük akademik gözlem mantığıyla tasarlanmış olmasıdır. Örneğin 2018 üçüncü molar çalışmasında 90 sağlıklı gönüllü üç gruba ayrılmış; naproksen–kodein, diklofenak ve benzidamin karşılaştırılmıştır. Ağrı VAS ile, ödem yüz ölçümleriyle, trismus interinsizal mesafeyle değerlendirilmiştir. Sonuçta “naproksen–kodein tercih edilmesi gereken ilaçtır” gibi çok güçlü bir sonuca gidilmiştir. Bu, verinin taşıyabileceğinden çok daha büyük bir iddiadır.

İkinci sorun, örneklem büyüklüğüdür. 64, 90, 169 veya 62 hasta ile yapılan çalışmalar, özellikle güvenlilik, nadir advers olay, bağımlılık riski, solunum depresyonu, CYP2D6 değişkenliği, gastrointestinal kanama, kardiyovasküler risk ve kötüye kullanım potansiyeli gibi konularda hiçbir ciddi güvence sağlamaz. Apranax Plus KÜB’ünde NSAİİ’lere bağlı ciddi gastrointestinal, kardiyovasküler ve renal riskler; kodeine bağlı özel kontrendikasyonlar açıkça yer almaktadır. Bu riskleri birkaç düzine hastalık çalışmalarla “görmedik, o halde yoktur” diye yorumlamak bilimsel olarak kabul edilemez.

Üçüncü sorun, karşılaştırıcıların seçimidir. Sabit naproksen–kodein kombinasyonunun gerçek klinik değeri gösterilecekse doğru karşılaştırmalar şunlar olmalıydı: naproksen tek başına, kodein tek başına, naproksen + ayrı kodein, standart NSAİİ, parasetamol, NSAİİ+parasetamol ve gerekirse plasebo. Oysa birçok çalışmada karşılaştırıcılar ya eşdeğer analjezik potansiyelde değildir ya da klinik soruyu doğrudan cevaplamaz. 2018 çalışmasında naproksen–kodein ile diklofenak ve benzidamin karşılaştırılmıştır; bu tasarım sabit kombinasyonun naproksen tek başına göre katkısını göstermez.

Dördüncü sorun, istatistiksel analiz zayıflığıdır. 2025 akut diş ağrısı çalışmasında Friedman, t-testi ve Mann–Whitney U gibi testler kullanılmıştır. Ancak ölçümler çok zaman noktalıdır: 6, 12, 18, 24 saat ve 2–7. günler. Bu tip veride çoklu karşılaştırma, zaman-içi korelasyon, başlangıç VAS düzeyi, kurtarma analjeziği kullanımı ve antibiyotik etkisi birlikte modellenmelidir. Basit ikili testlerle tekrar tekrar p değeri üretmek, yanlış pozitiflik riskini artırır. ICH E9, klinik çalışmalarda primer değişkenin ve primer karşılaştırmanın önceden açık tanımlanmasını, çoklu karşılaştırma sorunlarının kontrolünü vurgular. (European Medicines Agency (EMA))

Eğer bu çalışmaları bir hakem veya düzenleyici otorite gözüyle değerlendirecek olursam, istatistik açısından en ağır beş eleştiri şunlar olur:

1. Yetersiz ve klinik olarak gerekçelendirilmemiş örneklem büyüklüğü/power analizi.
2. Tekrarlayan ölçümlerin uygun karma (mixed-effects/MMRM) modeller yerine çok sayıda bağımsız testle analiz edilmesi.
3. Çoklu karşılaştırmalar nedeniyle Tip I hata oranının kontrol edilmemesi.
4. Sonuçların p değerlerine indirgenmesi; etki büyüklüğü ve %95 güven aralıklarının yeterince raporlanmaması.
5. ITT analizi ve eksik veri yönetiminin yetersiz veya belirsiz olması.

Beşinci sorun, primer sonlanım noktasının bulanıklığıdır. Ağrı VAS mı primer sonlanım? Hangi zaman noktası? 24. saat mi, 7. gün mü, eğri altı alan mı, kurtarma analjeziği kullanımı mı? Bunlar net değilse çalışma doğrulayıcı değil, ancak hipotez üretici sayılır. 2025 çalışmasında fark yalnızca 7. günde anlamlı bulunmuş; buna rağmen genel sonuç “iki kombinasyon kullanılabilir” şeklinde genişletilmiştir. (Nature)

Altıncı sorun, körleme yetersizliğidir. 2025 çalışması makalede single-blind olarak belirtilmiş; tabletlerin renk ve boyut farkı nedeniyle hastaların körlenemediği açıkça kabul edilmiştir. Buna rağmen protokolde “double-blind” ifadesi geçmektedir. (ClinicalTrials.gov) Bu uyumsuzluk ciddi bir metodolojik kırmızı bayraktır. Analjezik çalışmalarda beklenti etkisi çok büyüktür; hasta hangi ilacı aldığını tahmin edebiliyorsa VAS sonucu objektif kanıt olmaktan uzaklaşır. CONSORT, randomizasyon, tahsis gizliliği ve körleme yöntemlerinin açık raporlanmasını temel gereklilik sayar.

Yedinci sorun, kurtarma analjeziği ve eş tedavilerin etkisidir. 2025 çalışmasında hastalara amoksisilin verilmiş, ayrıca parasetamol kurtarma ilacı olarak kullanılmıştır. (ClinicalTrials.gov) Yazarlar da antibiyotiğin inflamasyonu azaltarak ağrı kontrolünü etkileyebileceğini kabul etmektedir. Bu durumda ölçülen etkinin ne kadarı naproksen–kodeine, ne kadarı antibiyotiğe, ne kadarı doğal iyileşmeye, ne kadarı kurtarma parasetamole bağlıdır, net değildir.

Sekizinci sorun, güvenlilik değerlendirmesinin yetersizliğidir. “Yan etki görülmedi” veya “gruplar arasında fark yoktu” ifadesi, küçük örneklemde anlamlı değildir. 2018 üçüncü molar çalışmasında “ilaçla ilişkili yan etki görülmedi” denmiştir. Bu, güvenlilik kanıtı değildir; sadece çalışma küçük ve kısa olduğu için olay yakalanmamış olabilir.

Bu çalışmalar, naproksen–kodein kombinasyonunun ruhsatlandırma, geniş kullanım, baş ağrısı gibi yaygın endikasyonlar veya güvenlilik iddiası için yeterli kanıt oluşturmaz. Kanıt paketi, klinik farmakoloji açısından zayıf; biyostatistik açısından kırılgan; regülasyon açısından eksik; güvenlilik açısından yetersizdir.

Daha açık söylemek gerekirse: Bu yayınlardan “naproksen–kodein kombinasyonu standart tedavi olmalıdır” sonucu çıkarılamaz. En fazla, “belirli küçük hasta gruplarında kısa süreli ağrı skorlarında azalma gözlenmiştir” denebilir. Bunun ötesindeki her ifade bilimsel abartıdır.

5.6 Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Açısından Değerlendirme

Apranax Plus® açısından biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik değerlendirmesi yapılırken ilk cevaplandırılması gereken soru başvuru kategorisidir. Eğer ürün mevcut bir referans kombinasyonun jeneriği olarak değerlendirilmişse biyoeşdeğerlik stratejisi buna göre planlanmalıdır. Buna karşılık ürün yeni bir sabit doz kombinasyonu niteliğinde değerlendirilmişse yalnızca biyoeşdeğerlik verileri de yeterli olmayabilir.

Bu durumda düzenleyici otorite;

• kombinasyonun geliştirilme gerekçesini,
• doz seçimini,
• klinik etkinliği,
• güvenlilik profilini bir bütün olarak değerlendirecektir.

Dolayısıyla biyoeşdeğerlik çalışmasının varlığı veya yokluğu tek başına bilimsel değerlendirme yapmak için yeterli değildir.

5.7 Referans Ürün Tartışması

Apranax Plus ile ilgili en kritik düzenleyici sorun, kamuoyu tartışmalarında geçtiği gibi "referans ürünün veri tabanlarında bulunup bulunmaması" değildir. Sorun daha temeldir ve bir paradoks biçimini alır.

Apranax Plus dünyada ilk kez Türkiye'de ruhsatlanmıştır (11 Kasım 2010); karşılaştırılabileceği bir referans kombinasyon hiçbir ülkede mevcut değildir. Bu, ürünü otomatik olarak jenerik/kısaltılmış başvuru mantığının dışına çıkarır; çünkü o mantık, tanımı gereği eşdeğerlik gösterilecek önceden ruhsatlı bir referans gerektirir. Referansın yokluğu, ürünü mantıksal olarak tam/özgün başvuru kategorisine taşır ve bu kategori, kombinasyona özgü doz-yanıt, farmakokinetik ve üstünlük kanıtını zorunlu kılar.

Burada Yönetmelik'in yerleşik tıbbi kullanıma dayalı başvuruyu düzenleyen hükmü devreye girer. Belirleyici soru şudur: yerleşik kullanım kombinasyonun kendisine mi, yoksa ayrı ayrı bileşenlerine mi aittir? Naproksenin (1979) ve kodeinin (1901) uzun kullanım geçmişi vardır; ancak bu ikisinin belirli bir oranda birleştirildiği tabletin yerleşik kullanımı yoktur, çünkü o ürün 2010'da ortaya çıkmıştır. Yerleşik kullanımın bileşenlere değil kombinasyonun kendisine ait olması gerektiği kabul edilirse, bu başvuru yolunun dayanağı tümüyle ortadan kalkar.

Bu nedenle referans ürün tartışması bir teferruat değil, çalışmanın merkezindeki kırılma noktasıdır: referansı olmayan bir ürün, referans gerektiren bir kolaylıktan yararlanarak mı ruhsatlanmıştır?

Ruhsat büyük ihtimalle 19 Ocak 2005 tarihli Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği'nin 9. maddesinin 1. fıkrasının (a) bendinin (2) numaralı alt bendi esnetilerek verilmiştir. Ancak bu hüküm, biyoeşdeğerlik, biyoyararlanım veya klinik etkinlik ve güvenlilik verilerinin hiçbir zaman gerekmeyeceği anlamına gelmez. Düzenleyici otorite, ürünün özelliklerine göre ilave farmakokinetik veya klinik veri talep etme yetkisini korumaktadır. Biyoyararlanım/biyoeşdeğerlik gereklilikleri ayrıca yürürlükteki Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliliğinin Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik ve ilgili kılavuzlar çerçevesinde değerlendirilir. Bir başvurunun 9/1(a)(2) kapsamında olması, biyoeşdeğerlik veya diğer bilimsel verilerin otomatik olarak gereksiz olduğu anlamına gel

5.8 Kamuya Açık Verilerin Sınırları

Bu çalışmanın bir sınırı, ruhsat dosyasının kamuya açık olmamasıdır; kalite raporları, kurum içi değerlendirmeler ve uzman komisyon görüşleri gizlidir ve bunlar hakkında spekülasyon yapılmayacaktır.

Ancak bu sınırın nerede bittiğini de açıkça söylemek gerekir. Bir kombinasyon farmakokinetiği çalışmasının literatürde var olup olmadığı gizli bir dosya meselesi değildir; kamuya açık ve doğrulanabilir bir olgudur. Uluslararası bir referansın mevcudiyeti gizli değildir. Bir başvuru kategorisinin gerektirdiği kanıt mevzuattan çıkar. Bu üç konuda "veri gizli olduğundan bir şey söylenemez" demek, elde olan bilgiyi görmezden gelmektir. Kanıtın gizli olması ile kanıtın hiç var olmaması aynı şey değildir.

5.9 Bölüm Sonu Değerlendirmesi

Kamuya açık veriler, Apranax Plus'ın farmakolojik gerekçesinin makul göründüğünü ortaya koyar: naproksen ve kodein farklı mekanizmalarla etki eder ve yayımlanmış çalışmalar kombinasyonun uygun dozlarda akut ağrıda etkili olabileceğini gösterir.

Ancak farmakolojik makullük, düzenleyici yeterlilik değildir. Ürünün ruhsatlandırıldığı anda elde bulunması gereken kanıt zinciri —kombinasyona özgü farmakokinetik, doz gerekçesi, bileşenlere üstünlük— kamuya açık kaynaklarda görünmemektedir; üstelik bunların en temeli olan kombinasyon farmakokinetiği hiç üretilmemiştir. Sonuç "eksik veri" değil, kanıt boşluğudur. Ve referansı olmayan özgün bir kombinasyonda bu boşluk, ürünün hangi başvuru mantığıyla ruhsatlandığı sorusunu kaçınılmaz kılar.

BÖLÜM VI: CODEFEN®: DÜZENLEYİCİ BİLİM, FARMAKOKİNETİK VE KLİNİK KANITLARIN DEĞERLENDİRİLMESİ

6.1 Giriş

Bu bölümde CODEFEN® ürünü, kamuya açık bilimsel literatür, uluslararası düzenleyici kılavuzlar ve Türkiye'de yürürlükte bulunan ruhsatlandırma mevzuatı çerçevesinde değerlendirilecektir. Çalışmanın amacı ürünün klinik etkinliği veya ticari başarısı hakkında bir değerlendirme yapmak değil; sabit doz kombinasyonlarının ruhsatlandırılmasında beklenen bilimsel kanıt zincirinin CODEFEN® örneği üzerinden incelenmesidir.

CODEFEN®, diklofenak potasyum ile kodein fosfatı efervesan tablet formunda bir araya getiren sabit doz kombinasyonudur. Bu özellik, ürünü klasik tablet formundaki analjezik kombinasyonlardan belirli yönleriyle ayırmaktadır. Efervesan form çözünme ve emilim hızını etkileyebilmekte, bu durum farmakokinetik değerlendirmelerde ayrıca dikkate alınmaktadır.

Ancak düzenleyici bilim açısından temel soru değişmemektedir. İncelenmesi gereken husus, ürünün farmasötik şekli değil; bu kombinasyonun hangi düzenleyici yaklaşım kapsamında geliştirildiği ve ruhsatlandırıldığıdır.

6.2 Diklofenak Potasyum ve Kodeinin Farmakolojik Özellikleri

Diklofenak potasyum, hızlı etki başlangıcı nedeniyle özellikle akut ağrı tedavisinde tercih edilen güçlü bir nonsteroid antiinflamatuvar ilaçtır. Oral uygulamadan sonra hızla emilir ve erken analjezik etki oluşturur. Bu nedenle postoperatif ağrı, dental cerrahi, travmatik ağrılar ve kas-iskelet sistemi hastalıklarında yaygın olarak kullanılmaktadır.

Kodein ise opioid reseptörleri üzerinden etki gösteren zayıf  ama iptila yapan opioid analjeziktir. Analjezik etkinliği büyük ölçüde CYP2D6 enzimi aracılığıyla morfine metabolize edilmesine bağlıdır. Bu nedenle bireyler arasında önemli farmakogenetik farklılıklar görülebilir.

Bu iki etkin maddenin birlikte kullanılması teorik olarak iki farklı analjezik mekanizmanın aynı anda aktive edilmesini sağlar. NSAİİ'lerin periferik prostaglandin sentezini inhibe etmesi ile kodeinin santral opioid etkisi birbirini tamamlayabilir.

Farmakolojik açıdan bu yaklaşım rasyonel görünmektedir. Ancak düzenleyici değerlendirme açısından bu teorik avantajın klinik olarak gösterilmiş olması beklenmektedir.

6.3 Efervesan Farmasötik Şeklin Düzenleyici Önemi

CODEFEN®'in en dikkat çekici özelliklerinden biri efervesan tablet formunda geliştirilmiş olmasıdır. Efervesan preparatlar uygulama öncesinde tamamen çözünerek gastrointestinal sisteme sıvı halde ulaşmaktadır. Bu durum klasik tabletlere göre çözünme hızını artırabilir ve bazı etkin maddelerde emilimin daha erken başlamasına katkıda bulunabilir.

Ancak efervesan formun bulunması tek başına herhangi bir düzenleyici avantaj veya biyoeşdeğerlik muafiyeti sağlamaz. Uluslararası düzenleyici yaklaşım açısından aşağıdaki soruların ayrıca cevaplandırılması gerekir:

• Efervesan form klinik açıdan anlamlı avantaj sağlıyor mu?
• Farmakokinetik davranış klasik tabletlerden farklı mı?
• Bu farklılık klinik olarak anlamlı mı?
• Gerekli farmakokinetik değerlendirmeler yapılmış mı?

Dolayısıyla efervesan farmasötik şekil tek başına yeterli bilimsel gerekçe oluşturmaz; düzenleyici değerlendirme yine ürünün tüm bilimsel dosyası üzerinden yapılır.

6.4 Kombinasyonun Bilimsel Gerekçesi

CODEFEN® kombinasyonunun geliştirilmesindeki temel amaç, NSAİİ ile opioid analjezisini tek preparatta birleştirmektir. Bu yaklaşımın beklenen avantajları şunlardır:

• daha güçlü analjezi,
• daha hızlı etki başlangıcı,
• multimodal analjezi,
• hasta uyumunun artırılması,
• ek analjezik gereksiniminin azaltılması.

Bununla birlikte düzenleyici bilim açısından bu beklentilerin her biri klinik çalışmalarla desteklenmelidir. Farmakolojik varsayımlar, kontrollü klinik kanıtların yerine geçemez.

6.5 Farmakokinetik Değerlendirme

CODEFEN'deki iki etkin maddenin farmakokinetiği birbirinden belirgin biçimde farklıdır: diklofenak hızla emilir ve kısa sürede doruk plazma düzeyine ulaşır; kodein ise analjezik etkisini büyük ölçüde CYP2D6 aracılığıyla morfine dönüşerek gösterir. Efervesan form çözünmeyi hızlandırabilir. Bütün bunlar, kombinasyonun farmakokinetiğinin ölçülmesini gerektiren nedenlerdir — ölçülmüş olmasını sağlamaz.

Nitekim kamuya açık literatürde bu efervesan kombinasyonun tablet içindeki farmakokinetik davranışını —iki molekülün birlikte emilimini, olası etkileşimini, sistemik maruziyetini— ortaya koyan veri bulunmamaktadır. Efervesan formun "hızlı çözünme" avantajı, farmakokinetik kanıt üretme yükümlülüğünü ortadan kaldırmaz; aksine daha da gerekli kılar, çünkü emilim kinetiği klasik tabletten farklı olabilir ve bu fark ancak ölçülerek bilinir.

CODOFEN’in ABD, Birleşik Krallık, Kanada, Almanya ve Fransa gibi ülkelerde benzeri yoktur. Yani bu ürün orijinali olmayan bir jeneriktir. Bölüm 5.7 de ki gerekçeler bu ürün içinde geçerlidir.

6.6 Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Açısından Değerlendirme

CODEFEN® açısından biyoeşdeğerlik değerlendirmesi yapılırken ilk soru yine başvuru kategorisidir. Eğer ürün mevcut bir referans kombinasyonun jeneriği olarak değerlendirilmişse uygun referans ürün ile biyoeşdeğerlik gösterilmesi beklenir. Eğer yeni bir sabit doz kombinasyonu olarak değerlendirilmişse düzenleyici değerlendirme yalnızca biyoeşdeğerlik çalışmalarına dayanmayacaktır.

Bu durumda ayrıca;

• kombinasyonun bilimsel gerekçesi,
• doz seçimi,
• farmakokinetik değerlendirme,
• klinik etkinlik,
• güvenlilik

bir bütün halinde incelenmelidir.

Dolayısıyla biyoeşdeğerlik bu ürün için tek başına yeterli veya tek başına yetersiz olarak değerlendirilemez.

6.7 Klinik Kanıtların Değerlendirilmesi

Kamuya açık literatürde diklofenak ile kodein kombinasyonunun akut ağrı tedavisinde etkili olduğunu gösteren çeşitli klinik çalışmalar bulunmaktadır. Bu çalışmalar genel olarak;

• postoperatif ağrı,
• dental cerrahi sonrası ağrı,
• kas-iskelet sistemi ağrıları,
• akut travmatik ağrılar

üzerinde yoğunlaşmaktadır.

Yayımlanan sonuçlar kombinasyonun birçok hastada tek başına NSAİİ tedavisine göre daha güçlü analjezi sağlayabileceğini göstermektedir. Ancak düzenleyici bilim açısından önemli olan nokta, bu çalışmaların ruhsat dosyasında hangi kapsamda kullanıldığıdır. Ruhsat sonrasında yayımlanan çalışmalar ürünün klinik kullanımını destekleyebilir; ancak ruhsatlandırma sırasında sunulan bilimsel veri paketinin yerine geçmez.

6.8 Kamuya Açık Bilgilerin Sınırları

Ruhsat dosyasının gizliliği gerçek bir sınırdır ve dosya içeriği hakkında varsayım üretilmeyecektir. Ancak bu gizlilik, kombinasyon farmakokinetiği çalışmasının literatürde bulunmadığı olgusunu örtmez; o çalışma kamuya açık kaynaklarda yoktur. Gizli olan, dosyanın içeriğidir; yok olan, kanıtın kendisidir. İkisini birbirine karıştırmak, eleştiriyi gereksiz yere silahsızlandırır. Bir ilaca ait biyoeşederlik testi yapılıp yapılmadığ sır değil, kamuya mutlak açıklanması gereken bir husustur.

6.9 Apranax Plus® ile Karşılaştırmalı Düzenleyici Değerlendirme

Apranax Plus® ve CODEFEN® farklı etkin maddeler içermekle birlikte düzenleyici bilim açısından benzer soruları gündeme getirmektedir.

Her iki ürün açısından da temel değerlendirme başlıkları aynıdır:

• başvuru kategorisi,
• referans ürün yaklaşımı,
• doz gerekçelendirmesi,
• biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik stratejisi,
• klinik destekleyici kanıtlar,
• yarar-risk dengesi.

Dolayısıyla bu iki ürün yalnızca bireysel ürünler olarak değil, referans ürünü kamuya açık kaynaklarda doğrulanamayan sabit doz kombinasyonlarının değerlendirilmesine yönelik örnek vakalar olarak ele alınmalıdır.

6.10 Bölüm Sonu Değerlendirmesi

CODEFEN farmakolojik olarak rasyonel bir yaklaşım üzerine kuruludur ve klinik çalışmalar analjezik etkinlik göstermektedir. Ancak Apranax Plus'ta olduğu gibi, farmakolojik rasyonellik ile ruhsatın gerektirdiği kanıt aynı şey değildir. Efervesan form bir farmasötik yeniliktir; bir kanıt ikamesi değildir. Kombinasyona özgü farmakokinetik verinin yokluğu ve —orijinatörsüz olması hâlinde— referans gerektiren bir mantıkla değerlendirilmiş olma ihtimali, bu ürünü de aynı yapısal sorunun bir örneği hâline getirir.

BÖLÜM VII: APRANAX PLUS® VE CODEFEN®: KARŞILAŞTIRMALI DÜZENLEYİCİ DEĞERLENDİRME

7.1 Giriş

Bu yazı boyunca Apranax Plus® ve CODEFEN® ayrı ayrı incelenmiştir. Ancak düzenleyici bilim açısından asıl değer, bu iki ürünün birlikte değerlendirilmesiyle ortaya çıkmaktadır. Çünkü her iki ürün de sabit doz kombinasyonu niteliğinde olup, aynı temel düzenleyici soruları gündeme getirmektedir.

Bu bölümde amaç ürünlerin birbirine üstünlüğünü tartışmak değildir. Amaç, uluslararası düzenleyici ilkeler ışığında ortak bilimsel değerlendirme ölçütlerini ortaya koymak ve bu iki örnek üzerinden sabit doz kombinasyonlarının ruhsatlandırılmasına ilişkin genel bir değerlendirme yapmaktır.

7.2 Farmakolojik Rasyonelin Karşılaştırılması

Farmakolojik açıdan her iki kombinasyon da farklı etki mekanizmalarına sahip iki analjezik yaklaşımın aynı farmasötik ürün içerisinde bir araya getirilmesi esasına dayanmaktadır.

APRANAX Plus®: Naproksen sodyum +Kodein fosfat

CODEFEN®: Diklofenak potasyum+Kodein fosfat

Her iki kombinasyonda da NSAİİ periferik prostaglandin sentezini inhibe ederken, kodein santral opioid reseptörleri üzerinden analjezik etki oluşturmaktadır. Dolayısıyla teorik olarak her iki ürün de multimodal analjezi yaklaşımını temsil etmektedir. Ancak düzenleyici bilim açısından yalnızca farmakolojik rasyonel yeterli değildir. Farmakolojik uygunluk, klinik geliştirme programının yalnızca başlangıç noktasıdır.

7.3 Terapötik Gerekçelendirme

EMA ve FDA'nın sabit doz kombinasyonlarına ilişkin yaklaşımı incelendiğinde ilk beklenen unsur, kombinasyonun neden geliştirildiğinin bilimsel olarak açıklanmasıdır.

Bu kapsamda aşağıdaki soruların yanıtlanması beklenmektedir: -   Ayrı tabletler yerine neden sabit doz kombinasyonu tercih edilmiştir?

• Kombinasyon hangi klinik ihtiyacı karşılamaktadır?
• Hasta açısından ilave yarar nedir?
• Tedavi başarısını artırdığı gösterilmiş midir?
• Dozaj neye göre seçilmiştir?

Bu sorular yalnızca Apranax Plus® ve CODEFEN® için değil, geliştirilen bütün sabit doz kombinasyonları için geçerlidir.

7.4 Doz Gerekçelendirmesinin Karşılaştırılması

Uluslararası düzenleyici belgelerde üzerinde en fazla durulan konulardan biri dose justification kavramıdır. Sabit doz kombinasyonlarında kullanılan doz oranlarının neden seçildiği bilimsel olarak açıklanmalıdır. Düzenleyici otoriteler özellikle şu soruların cevaplandırılmasını beklemektedir:

• Dozlar hangi klinik çalışmalara göre seçildi?
• Farklı doz oranları değerlendirildi mi?
• En uygun yarar-risk dengesi nasıl belirlendi?
• Alternatif kombinasyonlar neden tercih edilmedi?

Kamuya açık literatür bu soruların tamamını cevaplandırmaya yetmemektedir.

Dolayısıyla ruhsat dosyasında yer alan ancak kamuya açık olmayan bilimsel değerlendirmeler bilinmeden kesin sonuca ulaşılması mümkün değildir. Her iki ürün için de yukarıdaki soruların cevabı verilmemeiştir.

7.5 Klinik Kanıtların Karşılaştırılması

Hem Apranax Plus® hem de CODEFEN® açısından yayımlanmış klinik çalışmalar bulunmaktadır. Bu çalışmalar genel olarak;

• akut postoperatif ağrı,
• dental cerrahi,
• kas-iskelet sistemi ağrıları,
• travmatik ağrılar

üzerinde yoğunlaşmaktadır.

Klinik çalışmaların önemli bir bölümü kombinasyonların etkili analjezik seçenekler olduğunu göstermektedir. Ancak burada önemli bir metodolojik ayrım yapılmalıdır.

Ruhsat sonrası yayımlanan klinik çalışmalar ile ruhsat başvurusu sırasında sunulan bilimsel veri paketi aynı şey değildir. Ruhsat sonrası kanıtlar ürünün klinik kullanımını destekleyebilir. Ancak bunlar ruhsat başvurusu sırasında sunulmuş olması gereken bilimsel dosyanın yerine geçmez. Bu ayrım düzenleyici bilim açısından temel öneme sahiptir.

7.6 Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Yaklaşımının Karşılaştırılması

Apranax Plus® ve CODEFEN® açısından biyoeşdeğerlik değerlendirmesi yapılırken tek bir soru yerine birden fazla bilimsel unsur birlikte ele alınmalıdır.

Öncelikle;

• ürünün başvuru kategorisi,
• referans ürün yaklaşımı,
• farmasötik şekli,
• geliştirme stratejisi

değerlendirilmelidir.

Biyoeşdeğerlik çalışmasının bulunması veya bulunmaması tek başına bilimsel karar verilmesi için yeterli değildir. Asıl önemli olan, uygulanan biyoeşdeğerlik stratejisinin seçilen düzenleyici başvuru yolu ile uyumlu olmasıdır.

7.7 Referans Ürün Tartışmasının Bilimsel Boyutu

Bu çalışmanın temel çıkış noktalarından biri referans ürün kavramıdır. Ancak referans ürün tartışmasının yanlış anlaşılmaması gerekir. Bir ürünün kamuya açık veri tabanlarında bulunmaması tek başına ruhsatlandırmanın bilimsel olarak hatalı olduğu anlamına gelmez.

Aynı şekilde kamuya açık veri tabanlarında bulunuyor olması da tek başına düzenleyici sürecin eksiksiz yürütüldüğünü göstermez. Bilimsel değerlendirme aşağıdaki sırayla yapılmalıdır:

1.  Başvuru kategorisinin belirlenmesi.

2.  Referans ürün yaklaşımının açıklanması.

3.  Beklenen veri paketinin tanımlanması.

4.  Sunulan bilimsel kanıtların değerlendirilmesi.

5.  Fayda-zarar analizinin yapılması.

Bu sistematik yaklaşım uygulanmadan yalnızca tek bir unsur üzerinden sonuç çıkarılması düzenleyici bilim açısından doğru değildir.

7.8 Kamuya Açık Bilgilerin Sınırları

Bu çalışmada kullanılan tüm değerlendirmeler kamuya açık kaynaklara dayanmaktadır. Dolayısıyla aşağıdaki belgelere erişim bulunmamaktadır:

• tam ruhsat dosyaları,
• kalite değerlendirme raporları,
• farmakokinetik incelemeler,
• klinik değerlendirme raporları,
• uzman komisyon görüşleri,
• kurum içi bilimsel karar belgeleri.

Bu nedenle raporda hiçbir yerde doğrulanamayan bilgiler kesin hüküm olarak sunulmamıştır. Bu yaklaşım çalışmanın bilimsel güvenilirliği açısından özellikle önemlidir.

7.9 Düzenleyici Bilim Açısından Genel Sonuç

Apranax Plus® ve CODEFEN® örnekleri birlikte değerlendirildiğinde aşağıdaki ortak sonuçlara ulaşılmaktadır.

Birincisi, sabit doz kombinasyonlarının değerlendirilmesi klasik jenerik ürünlerden daha kapsamlı bilimsel inceleme gerektirmektedir.

İkincisi, farmakolojik uygunluk tek başına yeterli değildir.

Üçüncüsü, kombinasyonun geliştirilme gerekçesi, doz seçimi, klinik yararı ve yarar-risk dengesi bilimsel olarak gerekçelendirilmelidir.

Dördüncüsü, biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik değerlendirmeleri düzenleyici kararın yalnızca bir parçasıdır.

Beşincisi, kamuya açık literatür ile ruhsat dosyasında bulunan bilimsel veriler birbirinden ayrılmalıdır.

Son olarak, uluslararası düzenleyici yaklaşımın temel amacı geçmiş ruhsat kararlarını sorgulamak değil, gelecekte yapılacak başvuruların daha güçlü bilimsel temellere dayanmasını sağlamaktır. Bu yaklaşım hem düzenleyici otoritelerin hem de ilaç geliştiren kuruluşların ortak sorumluluğudur.

BÖLÜM VIII: TARTIŞMA: APRANAX PLUS® VE CODEFEN® ÖRNEĞİNDE DÜZENLEYİCİ BİLİMİN SINIRLARI

8.1 Giriş

Bu çalışmada Apranax Plus® ve CODEFEN® örnekleri üzerinden yürütülen değerlendirmeler, iki ürünün klinik etkinliğini veya günümüzdeki terapötik değerini tartışmaktan çok, sabit doz kombinasyonlarının ruhsatlandırılmasında uygulanması gereken düzenleyici bilim ilkelerini incelemeyi amaçlamaktadır.

Bu ayrım özellikle önemlidir. Bir ilacın yıllardır klinik uygulamada başarıyla kullanılıyor olması ile ruhsatlandırma sürecinde sunulması gereken bilimsel kanıtların yeterliliği aynı kavram değildir. Düzenleyici bilim, geçmişte verilmiş ruhsat kararlarını klinik deneyime göre değil, kararın verildiği tarihte yürürlükte bulunan mevzuat ve bilimsel standartlara göre değerlendirir.

Dolayısıyla bu bölümün amacı herhangi bir ürünün "doğru" veya "yanlış" ruhsatlandırıldığını ileri sürmek değil; kamuya açık bilimsel bilgiler ışığında açıklığa kavuşturulması gereken düzenleyici konuları ortaya koymaktır.

8.2 Farmakolojik Rasyonalite Düzenleyici Yeterlilik Anlamına Gelmez

İlaç geliştirme sürecinde en sık karşılaşılan yanlış anlamalardan biri, farmakolojik uygunluk ile düzenleyici yeterliliğin aynı kavram olarak değerlendirilmesidir. Gerçekten de iki etkin maddenin farklı mekanizmalar üzerinden etki göstermesi, teorik olarak daha güçlü tedavi sağlayabilir ama  düzenleyici bilim açısından şu soru sorulur: "Bu teorik üstünlük klinik olarak gösterilmiş midir?"

Bu nedenle; farmakolojik mekanizma, biyolojik plauzibilite ve klinik deneyim bilimsel değerlendirme açısından önemli olmakla birlikte, tek başına ruhsatlandırma için yeterli değildir.

EMA'nın sabit doz kombinasyonlarına ilişkin yaklaşımı da bu ilkeye dayanmaktadır. Kombinasyonun geliştirilme gerekçesi, her etkin maddenin tedaviye katkısı, doz seçiminin bilimsel temeli ve yarar-risk dengesi birlikte değerlendirilmelidir.

8.3 Ruhsat Sonrası Klinik Deneyim ve Ruhsat Öncesi Kanıtlar

Apranax Plus® ve CODEFEN® uzun yıllardır klinik kullanımda bulunan ürünlerdir. Bu süreç içerisinde yayımlanan klinik çalışmalar, gerçek yaşam deneyimi ve farmakovijilans verileri ürünlerin güvenlilik ve etkinliği konusunda önemli bilgiler sağlamaktadır. Ancak düzenleyici değerlendirme açısından önemli olan nokta şudur: Ruhsat sonrası elde edilen kanıtlar, ruhsat başvurusu sırasında sunulması gereken bilimsel veri paketinin yerine geçmez.

Bu ilke modern düzenleyici bilimin temel prensiplerinden biridir. Bir ürünün uzun yıllardır kullanılmakta olması onun klinik değerini destekleyebilir; ancak ruhsatlandırma sırasında hangi bilimsel verilerin değerlendirildiği sorusunu ortadan kaldırmaz. Bu nedenle geçmiş ruhsat kararlarını değerlendirirken, kararın verildiği tarihte mevcut olan bilimsel bilgi düzeyi esas alınmalıdır.

8.4 Kamuya Açık Bilgilerin Sınırları

Bu çalışmanın metodolojik bir sınırı, ruhsat dosyalarının ve değerlendirme raporlarının kamuya açık olmamasıdır. Dosya içeriği —kalite, farmakokinetik ve klinik değerlendirme raporları, komisyon kararları— hakkında varsayım üretilmemiştir.

Ne var ki bu sınır, çoğu zaman sanıldığından çok daha dardır ve metin boyunca bir kalkan olarak kullanılmamalıdır. Bir farmakokinetik çalışmanın var olup olmadığı, bir referansın mevcudiyeti ve bir başvuru kategorisinin gerektirdiği kanıt; bunların üçü de kamuya açık, doğrulanabilir olgulardır. "Dosya gizli" çekincesi yalnızca gerçekten gizli olan içerik için geçerlidir; kamuya açık olguların önüne geçirildiğinde ise metodolojik erdem olmaktan çıkıp analitik bir kaçışa dönüşür.

8.5 Referans Ürün Kavramının Doğru Yorumlanması

Referans ürün kavramı bu çalışmanın merkezî tartışmalarından biridir ve yumuşatılarak geçiştirilmemelidir. Referansın kamuya açık kaynaklarda doğrulanamaması, tek başına bir "veri boşluğu" değildir; belirli bir düzenleyici sonucu doğurur.

Referansı bulunmayan özgün bir kombinasyon, mantıksal olarak yalnızca tam/özgün başvuru kategorisinde değerlendirilebilir. Bu durumda sorulması gereken üç soru nettir: Başvuru hangi kategori altında yapılmıştır? Bu kategori hangi kanıtı gerektirir? Bu kanıt üretilmiş midir? Referansın yokluğu, ürünü otomatik olarak en yüksek kanıt yükümlülüğüne taşıdığına göre; asıl mesele "referans var mı yok mu" değil, bu yükümlülüğün karşılanıp karşılanmadığıdır.

8.6 Sabit Doz Kombinasyonlarının Geleceği

Son yıllarda sabit doz kombinasyonlarının geliştirilmesi yalnızca analjeziklerle sınırlı kalmamıştır. Hipertansiyon, diyabet, HIV enfeksiyonu, onkoloji ve kardiyovasküler hastalıklarda çok sayıda sabit doz kombinasyonu geliştirilmektedir. Bu gelişme, düzenleyici bilim açısından yeni soruları da beraberinde getirmektedir.

Artık yalnızca etkinlik değil;

• hasta uyumu,
• farmakoekonomik yarar,
• gerçek yaşam verileri,
• model temelli doz optimizasyonu,
• farmakometrik yaklaşımlar

da ruhsatlandırma sürecinde giderek daha fazla önem kazanmaktadır.

Dolayısıyla Apranax Plus® ve CODEFEN® örnekleri yalnızca geçmişi değerlendiren çalışmalar değil; gelecekte geliştirilecek sabit doz kombinasyonlarının bilimsel değerlendirilmesine de ışık tutabilecek örneklerdir.

8.7 Türkiye Açısından Düzenleyici Çıkarımlar

Buraya kadar sıralanan bulgular ortak bir soruyu dayatır: bilimsel gerekçe bu kadar zayıfken, ruhsat neden ve nasıl verilmiştir? Bu soruya yalnızca bilimsel çerçeveden yanıt aranırsa cevapsız kalır; çünkü sorun bilimsel değildir.

Ruhsatlandırma kararları hiçbir ülkede saf bilimsel kararlar değildir; sanayi politikası, ticari çıkar ve idari-siyasi basıncın şekillendirdiği kararlardır. Düzenleyici bilim yazını bu olguyu uzun süredir tanır ve adını koyar: düzenleyici ele geçirilme (regulatory capture) (Stigler, 1971; Carpenter & Moss, 2014). Bu çerçeveden bakıldığında, yerli bir üreticinin geliştirdiği, dünyada başka hiçbir otoritenin ruhsatlandırmadığı, kombinasyona özgü kanıtı üretilmemiş ve kamuya kapalı bir süreçte onaylanmış bir ürün profili, bilimsel gerekliliğin değil, bilimsel-dışı etkenlerin ağırlık kazandığı bir kararın tipik görünümüdür. Bir dosyadaki bilimsel boşluk ne kadar büyükse, kararı açıklayan ticari ve siyasi etkenlerin payı o kadar artar.

Bu Türkiye'ye özgü bir hastalık da değildir. Bilimsel rasyoneli tartışmalı, bileşenlerine üstünlüğü gösterilmemiş çok sayıda akılcı olmayan kombinasyon, dünya pazarlarında tam da ruhsatlandırma sistemlerinin sınai ve siyasi basınca boyun eğmesi sayesinde varlığını sürdürür (Gautam & Saha, 2008). Fark şudur: EPAR gibi şeffaflık araçlarına sahip otoritelerde bu kararlar en azından belgelenir ve tartışılabilir; şeffaflığın bulunmadığı yerde ise aynı basınç hiçbir iz bırakmadan işler. Türkiye açısından temel çıkarım budur: sorun yalnızca mevzuatın Avrupa Birliği ile uyumu değil, bu uyumun uygulamada ve şeffaflıkta içinin ne ölçüde doldurulduğudur.

8.8 Bölüm Sonu Değerlendirmesi

Apranax Plus ve CODEFEN örnekleri üzerinden yürütülen bu tartışma, iki ürünün klinik değerini değil, bir düzenleyici sistemin kanıt üretme disiplinini sınamaktadır. Ortaya çıkan tablo, temkinli bir dille örtülemeyecek kadar açıktır: kombinasyona özgü kanıtın aranmadığı, referanssız ürünlerin tam başvuru disiplininden kaçabildiği ve kararların kamuya kapalı verildiği bir sistemde, kanıtsız ruhsat bir kaza değil, olası bir sonuçtur. Bu iki ürün, hastalıklı bir istisnayı değil, sistemin normal işleyişini gösteren örneklerdir.

BÖLÜM IX: SONUÇ: BİLİMSEL GEREKÇENİN DEĞİL, DÜZENLEYİCİ İRADENİN SORGULANMASI

9.1 Genel Değerlendirme

Bu monografi, geçmişi yargılamak iddiasıyla yola çıkmadı. Ancak bir çalışmanın amacı ile ulaştığı sonuç her zaman örtüşmek zorunda değildir. Toplanan kanıt, temkinli bir dille örtülmeyi reddedecek kadar açıktır ve okuyucuyu belirli bir yargıya kendi kendine götürmektedir: Apranax Plus ve CODEFEN örneklerinde eksik olan, erişemediğimiz bir veri değil; ruhsat için var olması zorunlu olduğu hâlde hiç üretilmemiş bir kanıttır.

TİTCK nun ısrarla sığındığı "ruhsat dosyası gizlidir, bu nedenle kesin bir şey söyleyemeyiz" çekincesi, belirli bir noktadan sonra bilimsel bir erdem olmaktan çıkıp analitik bir kaçışa dönüşür. Bir kombinasyonun farmakokinetiğinin çalışılıp çalışılmadığı gizli bir dosya meselesi değildir; kamuya açık, doğrulanabilir bir olgudur — ve o çalışma yoktur. Uluslararası bir referans ürünün var olup olmadığı gizli değildir; ruhsat veri tabanlarından doğrulanabilir — ve o referans yoktur. Bir başvuru kategorisinin hangi kanıtı gerektirdiği mevzuatın lafzından çıkar — ve o kanıt sunulmamıştır. Bu üç olgu bir araya geldiğinde ortada belirsizlik değil, bir boşluk vardır; ve bu boşluk bilimsel değil, kurumsaldır.

9.2 Bu Yazının Temel Bulguları

İnceleme, birbirini tamamlayan ve tek tek her biri başlı başına ciddi olan altı bulguya ulaşmıştır.

1. Kanıt yoktur; "veri sınırlı" değildir

Naproksen + kodein sabit doz kombinasyonunun tek bir tablet içindeki farmakokinetik davranışı bugüne dek hiç ölçülmemiştir. Tespit edilen klinik yayınların tamamı yalnızca farmakodinamik sonlanım noktalarını değerlendirmiştir. Bu, bilgi eksikliği değil, kanıt yokluğudur; ve bir NSAİİ ile bir ön-ilacın aynı formülasyonda birleştirildiği bir üründe bu boşluk, kombinasyonun bilimsel temelinin hiç kurulmamış olduğu anlamına gelir.

2. Orijinatörü olmayan bir ürün, referans gerektiren bir mantıkla ruhsatlanmıştır.

Apranax Plus dünyada ilk kez Türkiye'de ruhsatlanmış, uluslararası referansı bulunmayan özgün bir kombinasyondur. Referansın yokluğu, ürünü tam/özgün başvuru yükümlülüğüne taşır. Bu yükümlülüğün karşılığı olan kombinasyona özgü doz-yanıt, farmakokinetik ve üstünlük kanıtı ise ortada yoktur. Bu, çözülmemiş bir çelişkidir; geçiştirilmesi değil, adlandırılması gereken bir paradokstur.

3. Yerleşik kullanım, kombinasyona değil bileşenlere atfedilerek çarpıtılmıştır

Naproksenin ve kodeinin ayrı ayrı onlarca yıllık kullanımı, bu ikisinin belirli bir oranda birleştirildiği tabletin yerleşik kullanımı anlamına gelmez. Yerleşik kullanımın kombinasyonun kendisine ait olması gerektiği kabul edildiğinde, bu başvuru yolunun dayanağı tümüyle ortadan kalkar. Bileşenlerin geçmişini kombinasyonun geçmişi gibi göstermek, bilimsel değil, biçimsel bir manevradır.

4. Şeffaflığın yokluğu bir kaza değil, bir tercihtir

EMA her ruhsat için kamuya açık bir bilimsel değerlendirme özeti (EPAR) yayımlar; hangi kanıtın hangi gerekçeyle kabul edildiği dışarıdan denetlenebilir. TİTCK böyle bir özet yayımlamaz. Metnin baştan sona sığındığı "dosya gizli" durumu, doğanın bir yasası değil, kurumun bir tercihidir. Denetlenemezlik, sistemin bir arızası değil; bu tür boşlukların fark edilmeden ruhsata dönüşmesini mümkün kılan yapısal bir özelliğidir.

5. Kombinasyona özgü ulusal rehber yoktur

Türkiye'de sabit doz kombinasyonlarının değerlendirilmesine özgü, EMA kılavuzuyla eşdeğer ayrıntıda bir ulusal teknik rehber bulunmamaktadır. Değerlendirme, genel kılavuzların içine dağılmış ve muafiyet hükümleriyle esnetilebilir bir alana bırakılmıştır. Kural yoksa, istisna kural olur.

6. Sorun münferit değil, sistemiktir

Bu bulgular tek bir ürünün ya da tek bir firmanın hatası değildir. Kanıt üretme yükümlülüğünün esnetilebildiği, referanssız kombinasyonların tam başvuru disiplininden kaçabildiği ve kararların kamuya kapalı verildiği bir sistemde, bu sonuç kaçınılmazdır. Apranax Plus ve CODEFEN, hastalıklı bir istisnayı değil, sistemin normal işleyişini gösteren iki vakadır.

9.3 Bilimsel Gerekçe ile Düzenleyici İrade Arasındaki Açık: Ruhsatlandırmanın Politik Ekonomisi

Yukarıdaki bulguların ortak bir sorusu vardır: bilimsel gerekçe bu kadar zayıfken, ruhsat neden ve nasıl verilmiştir? Bu soruya yalnızca bilimsel çerçeveden yanıt aranırsa cevapsız kalır; çünkü sorun bilimsel değildir. Ruhsatlandırma kararları hiçbir ülkede saf bilimsel kararlar değildir; sanayi politikası, ticari çıkar ve siyasi baskının ve hatta yolsuzluğun şekillendirdiği kararlardır. Düzenleyici bilim yazını bu olguyu uzun süredir tanır ve adını koyar: düzenleyici ele geçirilme (regulatory capture) (Stigler, 1971; Carpenter & Moss, 2014).

Bu çerçeveden bakıldığında elimizdeki tablo şaşırtıcı olmaktan çıkar. Yerli bir üreticinin geliştirdiği, dünyada başka hiçbir otoritenin ruhsatlandırmadığı, bilimsel olarak zorunlu kanıtı üretilmemiş ve kamuya kapalı bir süreçte onaylanmış bir kombinasyon — bu profil, bilimsel gerekliliğin değil, yerli sanayinin korunması, ticari beklenti ve kurumsal-siyasi kolaylığın yön verdiği bir kararın tipik profilidir. Bir ürünün bilimsel dosyasındaki boşluk ne kadar büyükse, kararı açıklayan bilimsel-dışı etkenlerin ağırlığı o kadar artar.

Bu, Türkiye'ye özgü bir hastalık da değildir. Bilimsel rasyoneli tartışmalı, tek tek bileşenlerine üstünlüğü gösterilmemiş çok sayıda akılcı olmayan kombinasyon ve me-too ürünü, dünya pazarlarında tam da ruhsatlandırma sistemlerinin sınai ve siyasi basınca boyun eğmesi sayesinde varlığını sürdürmektedir (Gautam & Saha, 2008). Referanssız yerli kombinasyon, küresel bir politik ekonomi sorununun yerel örneğidir. Fark şudur: EPAR gibi şeffaflık araçlarına sahip otoritelerde bu kararlar en azından belgelenir ve tartışılabilir; şeffaflığın bulunmadığı yerde ise aynı basınç, hiçbir iz bırakmadan işler.

9.4 Öneriler: Temenni Değil, Yükümlülük

Bu çalışmanın ortaya koyduğu tablo, "yararlı olur", "katkı sağlar" gibi temenni diliyle eçiştirilemez. Sorun yapısal olduğuna göre, çözüm de yükümlülük dilinde olmalıdır.

Kombinasyona özgü kanıt zorunlu kılınmalıdır.

Referansı bulunmayan her sabit doz kombinasyonu açıkça tam başvuru kategorisine bağlanmalı; kombinasyona özgü farmakokinetik veri ve bileşenlere üstünlüğü gösteren kontrollü klinik kanıt, ruhsatın vazgeçilmez ön koşulu hâline getirilmelidir. Bu kanıt üretilmeden ruhsat verilememelidir.

Her ruhsat için kamuya açık değerlendirme özeti yayımlanmalıdır.

EPAR benzeri bir kamuya açık bilimsel değerlendirme özeti, istisna değil kural olmalıdır. Bir kararın hangi kanıta dayandığı dışarıdan denetlenemiyorsa, o karar bilimsel değil idarîdir. Şeffaflık, iyi niyete bırakılacak bir tercih değil, hesap verebilirliğin asgari koşuludur.

Sabit doz kombinasyonlarına özgü ulusal teknik rehber çıkarılmalıdır.

TİTCK, EMA kılavuzuyla eşdeğer ayrıntıda, kombinasyonlara özgü bağlayıcı bir teknik rehber yayımlamalı; muafiyet hükümlerinin farmakokinetik kanıt yükümlülüğünü ortadan kaldıracak biçimde kullanılmasının önü kapatılmalıdır.

Düzenleyici bilim, kurumdan bağımsız bir akademik denetim alanı olarak güçlendirilmelidir.

Ruhsat kararlarının bilimsel-dışı basınçlara açık olduğu bir sistemde, tek gerçek panzehir bağımsız akademik denetimdir. Üniversitelerin, düzenleyici bilimi kurumun bir uzantısı olarak değil, kurumu denetleyen bir disiplin olarak geliştirmesi gerekir.

9.5 Son Söz

İlaç ruhsatlandırması bir formalite değil, milyonlarca hastanın maruz kalacağı bir ürün hakkında verilen bilimsel bir karardır. Bu kararın bilimsel gerekçesi boşsa, o boşluğu dolduran şey her zaman başka bir şeydir: ticari çıkar, sanayi politikası ya da siyasi kolaylık.

Apranax Plus ve CODEFEN örnekleri, bir ürünün yıllarca sorunsuz satılıyor olmasının, ruhsatlandırıldığı anda bilimsel olarak gerekçelendirilmiş olduğu anlamına gelmediğini göstermektedir. Piyasadaki başarı, ruhsat anındaki kanıt boşluğunu geriye dönük olarak dolduramaz. Bir ilacın uzun ömürlü olması, doğru doğmuş olduğunu kanıtlamaz.

Bu monografinin amacı, birilerini mahkûm etmek değil; bir sistemin, bilimsel gerekçe zayıfladığında kararı neyin belirlediğini görünür kılmaktır. Şeffaflığın bulunmadığı, kombinasyona özgü kanıtın aranmadığı ve referanssız ürünlerin tam başvuru disiplininden kaçabildiği bir düzende, bir sonraki kanıtsız ruhsat yalnızca zaman meselesidir. Bu çalışmanın tek iddiası şudur: bu, kaçınılmaz değildir — ve kaçınmanın yolu, kararı bilimin, iradenin değil, belirlemesini sağlayacak kurumsal güvencelerdir.

KAYNAKÇA

American Society of Health-System Pharmacists (ASHP). AHFS Drug Information. Bethesda, MD: ASHP.

Carpenter D, Moss DA (Ed.). Preventing Regulatory Capture: Special Interest Influence and How to Limit It. Cambridge: Cambridge University Press; 2014.

Chow SC, Liu JP. Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies. 3. baskı. Boca Raton: CRC Press; 2008.

Crews KR, Gaedigk A, Dunnenberger HM, ve ark. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 Genotype and Codeine Therapy. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2014;95(4):376–382.

European Commission. Notice to Applicants, Volume 2A: Procedures for Marketing Authorisation. Brussels: European Commission.2001

European Medicines Agency (EMA). Guideline on the Investigation of Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr). London: EMA; 2010.

European Medicines Agency (EMA). Guideline on Clinical Development of Fixed Combination Medicinal Products (EMA/CHMP/158268/2017 Rev.2). London: EMA; 2017.

European Medicines Agency (EMA). Non-clinical Development of Fixed Combinations of Medicinal Products. London: EMA. 2008

European cMedicines Agency (EMA). Questions and Answers: Generic and Hybrid Applications. London: EMA.

European Parliament, Council of the European Union. Directive 2001/83/EC of 6 November 2001 on the Community Code Relating to Medicinal Products for Human Use. Official Journal of the European Communities. 2001;L311:67–128.

European Parliament, Council of the European Union. Directive 2004/27/EC of 31 March 2004 Amending Directive 2001/83/EC. Official Journal of the European Union. 2004;L136:34–57.

Gautam CS, Saha L. Fixed dose drug combinations (FDCs): rational or irrational — a view point. British Journal of Clinical Pharmacology. 2008;65(5):795–796.

Goodman LS, Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC (Ed.). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13. baskı. New York: McGraw-Hill; 2018.

Joint Formulary Committee. British National Formulary (BNF). London: BMJ Group and Pharmaceutical Press

Kirchheiner J, Schmidt H, Tzvetkov M, ve ark. Pharmacokinetics of codeine and its metabolite morphine in relation to CYP2D6 genotype. The Pharmacogenomics Journal. 2007;7(4):257–265.

Morais JAG. The New European Medicines Agency Guideline on the Investigation of Bioequivalence. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2010;106(3):221–225.

Nøhr-Nielsen A, ve ark. Body of evidence and approaches applied in the clinical development of fixed-dose combinations in Europe. British Journal of Clinical Pharmacology. 2019. 85;1829-1840

Shargel L, Yu ABC. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. 7. baskı. New York: McGraw-Hill Education; 2016.

Steinijans VW, Hauschke D. Bioequivalence Studies in Drug Development: Methods and Applications. Chichester: John Wiley & Sons; 2001.

Stigler GJ. The theory of economic regulation. The Bell Journal of Economics and Management Science. 1971;2(1):3–21.

Sweetman SC (Ed.). Martindale: The Complete Drug Reference. 39. baskı. London: Pharmaceutical Press; 2017.

T.C. Sağlık Bakanlığı, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu. Beşerî Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği. Resmî Gazete, 11 Aralık 2021, Sayı: 31686 (son değişiklik 3 Aralık 2024). [19 Ocak 2005 tarihli ve 25705 sayılı Yönetmelik ile 27 Mayıs 1994 tarihli ve 21942 sayılı Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Yönetmeliği’ni yürürlükten kaldırmıştır.]

U.S. Food and Drug Administration (FDA). Guidance for Industry: Codevelopment of Two or More New Investigational Drugs for Use in Combination. Silver Spring, MD: FDA; 2013.

U.S. Food and Drug Administration (FDA). Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (Orange Book). Silver Spring, MD: FDA.

Verbeeck RK, Musuamba FT. The revised EMA guideline for the investigation of bioequivalence for immediate-release oral formulations with systemic action. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2012;37(3):157–164.

World Health Organization (WHO). WHO Technical Report Series No. 929, Annex 5: Guidelines for Registration of Fixed-Dose Combination Medicinal Products. Geneva: WHO; 2005.

World Health Organization (WHO). WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. WHO Technical Report Series. Geneva: WHO.