NAPROKSEN VE KANSER ATEŞİ TANISI
Prof. Dr. F. Cankat Tulunay
Naproksenin kansere bağlı ateşleri diğer ateşlerden ayırt etme özelliği bir çok bilim adamı tarafından araştırılmıştır.
Neoplastik ateş, kanserin kendisinin neden olduğu bir ateş olup, kanser hastalarında bilinmeyen kökenli ateşin en yaygın nedeni olarak bildirilmiştir. Enfeksiyonlar, romatizmal-enflamatuar veya diğer bozukluklar nedeniyle oluşan ateşlerden ayırt edilebilecek belirgin klinik özellikler göstermez. Bu nedenle, neoplastik ateş için belirli bir tanı kriteri yoktur, kanser hastalarında diğer tanımlanabilir nedenlerin kapsamlı bir değerlendirme ve tanımlanmasından sonra sonra teşhis edilir.
Malignitede ateşin varlığı genellikle enfeksiyona düşündürürse de transfüzyon, tromboz ve ilaçlar da ateşe sebep olabilirler. Ancak, özellikle bazı tümör tiplerinde ateş, malignitenin kendisinden kaynaklanan bir paraneoplastik sendrom da olabilir. Bu, teşhisi konulması zor bir durum olabilir ve altta yatan malignite kolayca tedavi edilemediğinde hekim için terapötik bir zorluk teşkil eder. Malignitelerin ateşe neden olma mekanizmaları hâlâ tam olarak anlaşılamamıştır ve bu mekanizmaların enfeksiyona bağlı ateşten farklı olduğu düşünülmektedir. Günümüzde, özellikle pirojenik sitokinlerin — başta interlökin (IL)-1, IL-6, tümör nekroz faktörü (TNF)-alfa ve interferonların — doğrudan tümör hücrelerinden ya da tümöre yanıt veren makrofajlardan salınmasının önemli bir rol oynayabileceği genel olarak kabul görmektedir. (1). Ancak, neoplastik ateşin tam patofizyolojisi ve diğer ateş nedenlerinden farkı hâlâ belirsizliğini korumaktadır. Bu nedenle, sitokin aracılı neoplastik ateş oluşumuna dair spesifik mekanizmalar henüz net olarak ortaya konmamıştır.
Neoplastik ateş için genel olarak kabul edilen tanı kriterleri şunlardır (2).
- Günde en az bir kez sıcaklık >37.8°C;
- Ateş süresi >2 hafta;
- Enfeksiyon kanıtının olmaması (örneğin, fizik muayene, laboratuvar incelemeleri ve görüntüleme çalışmaları);
- Alerjik mekanizmaların yokluğu (örneğin, ilaç alerjisi, transfüzyon reaksiyonu ve radyasyon veya kemoterapötik ilaç reaksiyonu);
- En az 7 gün boyunca ampirik, yeterli antibiyotik tedavisine ateşin yanıt vermemesi;
- Naproksen testi ile hızlı ve tam lisis ve naproksen alırken sürdürülen normal sıcaklık.
Neoplastik ateşe tanı koyabilmek için, Chang ve Gross tarafından 1984 yılında ‘’naproksen testi’’ tanımlandı ve bu önemli bir tanı aracı olarak kanser hastalarında neoplastik ve neoplastik olmayan ateşin ayırt edilmesinde tavsiye edildi. Chang ve Gross, yaptıkları çalışmada naproksenin neoplastik ateşi olan hastalarda etkili bir şekilde ateşi düşürdüğünü, 24 saat içinde ateşin tamamen düşmesi ve ilaç devam ederken bu durumun sürmesi olarak tanımlamışlardır. Enfeksiyona bağlı ateşlerde ise üç günlük test periyodunda ateşteki düşüş daha az ve bazen hiç düşme görülmeyebilir. Naproksen tedavisine rağmen ateşin devam etmesi, enfeksiyon veya başka bir non-neoplastik nedenin varlığını güçlü şekilde düşündürür. Bu gibi durumlarda ileri tetkikler sürdürülmelidir. Ayrıca, literatür antibiyotik tedavisinin naproksenle eş zamanlı devam ettirilebileceğini ve bu durumun antipiretik yanıtı etkilemediğini göstermektedir (3).
Geiser ve ark., malign lenfoma veya lösemili ateşli hastada, 125 mg naproksen oral dozunun (normal tek yetişkin analjezik dozunun %50'si) enfeksiyonlu hastalarda önemli bir antipiretik etkisi yoktu, olmadığını, ancak enfeksiyonu olmayan Hodgkinli hastalarda bu küçük dozun önemli bir etkisi olduğunu gösterdiler (4). Tsavaris ve ark. Enfeksiyon belirtisi olmayan, antibiyotik tedavisine rağmen 5 gün boyunca ateşi 38 derecenin altına düşmeyen hastalara günde 2 doz 250 mg naproksen verildiğinde hastaların %78’inde olumlu cevap alındığını gösterdiler ve naproksenin nedeni bilinmeyen neoplastic ateşin hem tanısında ve hem tedavisinde önemli olduğunu vurguladılar (5). Azeemuddin ve ark. 72 saat boyunca üçlü antibiyotik tedavisi ateşi 38.3 derecenin altına düşmeyen klinik ve laboratuvar olarak enfeksiyon tesbit edilmeyen, lösemili ve lenfomalı çocuklara günde 2 kere 5 mg/kg naproksen verildiğinde hastaların %88’inde tedaviye başladıktan 6 saat sonra ateşin tamamen düştüğünü %12 hastada ise cevap alınamadığı fakat daha sonra bu hastaların kültür pozitif olduğu gösterildi. Tedavi başarısı yönünden solid tümörlerle hematolojik maligniteler (Hodgkin lenfoma, non-Hodgkin lenfoma ve lösemiler) arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır (6).
DİĞER ANTİPİRETİK AJANLAR VE ATEŞ
Hem enfeksiyöz hem de neoplastik ateşlerde çeşitli antipiretik ajanlar kullanılabilir. Ibuprofen, aspirin, ve parasetamol (asetaminofen) yaygın olarak kullanılan ilaçlardandır. Ancak naproksene kıyasla bu ilaçlar genellikle ateşi sadece kısmen düşürmekte olup,ne neoplastik ne de enfeksiyöz ateşte tam ateş çözünmesi (lizis) ve kalıcı normotermi sağlamazlar. Kortikosteroidler, hem neoplastik hem de enfeksiyöz ateşte hızlı ve tam ateş çözünmesi sağlayabilir. Ancak klinik deneyimlere göre bu ilaçlar ateşin nedenini ayırt etmede etkili değildir. Ayrıca, kortikosteroid tedavisinin ciddi ve çok sayıda yan etkisi olduğundan, özellikle ağır hasta bireylerde kullanımı genellikle önerilmez ve enfeksiyon varlığında kontrendikedir (7)
Sonuç olarak, naproksen testi, kanser hastalarında ateşin ayırıcı tanısında değerli bir klinik araç olarak öne çıkmaktadır. Naproksen tedavisi sırasında ateşin hızla ve tamamen düşmesi ve vücut sıcaklığının normale dönerek devam etmesi, neoplastik ateş tanısını güçlü şekilde desteklemektedir. Naproksenin diğer antipretiklern farklı olması, neoplastic ateş mekanizmasının enfeksiyöz ateş mekanizmasından farklı olabileceğini de düşündürmektedir.
REFERANSLAR
1. Foggo V, Cavenagh J. Malignant causes of fever of unknown origin. Clin Med 2015;15:292–4
2. Zell JA, Chang JC. Neoplastic fever: a neglected paraneoplastic syndrome. Support Care Cancer 2005;13:870–7
3. Chang JC, Gross HM. Utility of naproxen in the differential diagnosis of fever of undetermined origin in patients with cancer. Am J Med 1984;76:597–603
4. Geisler C, Gotzche PC, Hansen SS, et al. Naproxen has greater antipyretic effect on Hodgkin's disease-related fever than no other tumours or infection. Scand J Haematol 1985;35:325–8
5. Tsavaris N, Zinelis A, Tsoutsos H, et al. The response of paraneoplastic fever of lymphomas and solid tumours to the administration of naproxen. J Intern Med 1991;230:549–50
6. Azeemuddin SK, Vega RA, Kim TH, et al. The effect of naproxen on fever in children with malignancies. Cancer 1987;59:1966–8