MİGREN de KORUYUCU TEDAVİ
Prof. Dr. F. Cankat Tulunay
Migren yalnızca epizodik baş ağrısı ataklarıyla seyreden basit bir ağrı hastalığı değildir. Günümüzde migren; trigeminovasküler sistem aktivasyonu, nörojenik inflamasyon, kortikal yayılan depresyon, merkezi sensitizasyon, genetik yatkınlık ve ağrı modülasyon yollarındaki bozukluklarla ilişkili kompleks nörobiyolojik bir hastalık olarak kabul edilmektedir (1-3). Dünya Sağlık Örgütü ve Global Burden of Disease analizleri migreni, özellikle genç ve orta yaş erişkinlerde en önemli yeti yitimi nedenlerinden biri olarak tanımlamaktadır (4,5). Migrenin ekonomik yükü yalnız ilaç maliyetiyle sınırlı değildir; iş gücü kaybı, presenteeism olarak tanımlanan işte bulunmasına rağmen verimli çalışamama, okul performansında azalma, sosyal izolasyon, depresyon ve yaşam kalitesinde ciddi bozulma ile ilişkilidir (5-7).
Migren profilaksisinin amacı yalnız atak sayısını azaltmak değildir. Güncel yaklaşımda hedef; aylık migren günlerini azaltmak, atak şiddetini düşürmek, akut ilaç kullanımını azaltmak, ilaç aşırı kullanım baş ağrısını önlemek, kronikleşmeyi engellemek, acil başvurularını azaltmak ve hastanın yaşam kalitesini yeniden kazandırmaktır (8,9).
Migren profilaksisinde son yıllarda önemli bir paradigma değişikliği yaşanmıştır. Uzun yıllar boyunca beta blokerler, antiepileptikler, antidepresanlar ve kalsiyum kanal blokerleri temel tedavi seçenekleri olarak kullanılmıştır. Ancak CGRP hedefli monoklonal antikorlar ve gepantların geliştirilmesiyle birlikte migrene özgü profilaksi dönemi başlamıştır (10,11). Bununla birlikte klasik ilaçlar halen önemini korumaktadır. Günümüzde temel tartışma, yeni ilaçların klasik tedavilere gerçekten üstün olup olmadığı, hangi hasta grubunda tercih edilmesi gerektiği ve bu tedavilerin yüksek maliyetlerine rağmen toplam ekonomik yükü azaltıp azaltmadığıdır.
MİGREN BİYOLOJİSİ VE CGRP FİZYOPATOLOJİSİ
Migren atağı sırasında trigeminal afferentlerden kalsitonin gen ilişkili peptid (CGRP), substans P ve diğer nöropeptidler salınır. Bu süreç meningeal damarlar üzerinde vazodilatasyon, nörojenik inflamasyon ve ağrı iletiminde artışa neden olabilir (2,3,10). CGRP özellikle trigeminovasküler sistem aktivasyonu ve merkezi sensitizasyonun sürdürülmesinde önemli rol oynar. Migren atağı sırasında serum CGRP düzeylerinde artış olduğu gösterilmiş; triptan tedavisi sonrasında CGRP düzeylerinin azalabildiği bildirilmiştir (10,12).
Bu nedenle CGRP’yi veya CGRP reseptörünü hedefleyen tedaviler migrene özgü ilk profilaktik tedavi gruplarından biri olarak kabul edilmektedir. Amerikan Baş Ağrısı Derneği’nin 2024 pozisyon bildirimi CGRP hedefli tedavilerin artık yalnız dirençli olgularda değil, migren profilaksisinde birinci seçenekler arasında değerlendirilebileceğini belirtmiştir (10).
KRONİK MİGREN VE İLAÇ AŞIRI KULLANIM BAŞ AĞRISI
ICHD-3’e göre kronik migren; üç aydan uzun süre boyunca ayda en az 15 gün baş ağrısı olması ve bu günlerin en az 8’inde migren özelliklerinin bulunmasıdır (1). Kronik migren, epizodik migrenden yalnız daha sık atak anlamına gelmez; ayrı bir klinik ve biyolojik evreyi temsil eder. Merkezi sensitizasyon, ağrı işleme yollarında kalıcı değişiklikler ve psikiyatrik komorbiditeler kronik migrende daha sık görülmektedir.
Kronik migren hastalarında ilaç aşırı kullanım baş ağrısı oldukça sık görülür. İlaç aşırı kullanım baş ağrısı; akut baş ağrısı ilaçlarının aşırı kullanımı sonucu gelişen kronik baş ağrısı tablosudur (1). NSAİİ ve parasetamol için ayda 15 gün veya daha fazla; triptan, opioid, ergotamin ve kombine analjezikler için ayda 10 gün veya daha fazla kullanım risk oluşturur. Kronik migren hastalarının yaklaşık yarısında ilaç aşırı kullanımının eşlik edebileceği bildirilmiştir (1,13).
DİRENÇLİ VE REFRAKTER MİGREN
Dirençli migren, en az üç farklı profilaktik ilaç sınıfının uygun doz ve sürede başarısız olmasına rağmen ayda en az sekiz disabilite yaratan baş ağrısı gününün devam etmesi olarak tanımlanır. Refrakter migren ise mevcut kanıta dayalı tüm profilaktik seçeneklerin başarısız olduğu daha ağır tabloyu ifade eder (14). Dirençli migren değerlendirilirken yanlış tanı, yetersiz doz, kısa tedavi süresi, ilaç aşırı kullanımı, uyku bozukluğu, depresyon, anksiyete ve tedavi uyumsuzluğu mutlaka gözden geçirilmelidir.
MİGREN PROFİLAKSİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR
Beta blokerler
Propranolol ve metoprolol migren profilaksisinde en sık kullanılan beta blokerlerdir. Etki mekanizmaları tam olarak açıklanamasa da trigeminovasküler sistem aktivitesini azaltabildikleri, santral noradrenerjik modülasyon sağlayabildikleri ve kortikal hiperexcitabiliteyi baskılayabildikleri düşünülmektedir (8,9). Propranolol genellikle 80-160 mg/gün dozlarında kullanılır. Meta-analizlerde ≥%50 yanıt oranı yaklaşık %40-50 civarında bulunmuştur; plasebo gruplarında bu oran yaklaşık %20-30’dur (15). Propranolol için NNT yaklaşık 4-5 olarak bildirilmektedir. Başlıca yan etkiler yorgunluk, bradikardi, egzersiz intoleransı ve depresif belirtilerdir. Astım ve ciddi bradikardide dikkatli kullanılmalıdır.
Topiramat
Topiramat migren profilaksisinde en güçlü kanıta sahip klasik ilaçlardan biridir. Voltaj bağımlı sodyum kanal inhibisyonu, GABA aktivitesinde artış, glutamat eksitasyonunda azalma ve kortikal yayılan depresyonun baskılanması üzerinden etkili olduğu düşünülmektedir (16). Genellikle 25 mg/gece başlanır ve 50-100 mg/gün dozuna titre edilir. Cochrane analizlerinde topiramatın plaseboya kıyasla migren sıklığını anlamlı azalttığı ve ≥%50 yanıt oranını yaklaşık iki kat artırdığı gösterilmiştir (16). Topiramat için NNT yaklaşık 4-6 olarak bildirilmektedir.
Bununla birlikte topiramatın tolerabilite sorunları önemlidir. Parestezi, bilişsel yavaşlama, kelime bulma güçlüğü, dikkat azalması, kilo kaybı, metabolik asidoz ve böbrek taşı riski görülebilir. HER-MES çalışmasında topiramat grubunda yan etki nedeniyle tedaviyi bırakma oranı yaklaşık %39 bulunmuştur (17).
Valproat ve divalproeks
Valproat GABA düzeyini artırır ve nöronal eksitabiliteyi azaltır. Migren profilaksisinde etkin olmakla birlikte kilo artışı, tremor, sedasyon, hepatotoksisite ve özellikle teratojenite nedeniyle kullanımı ciddi biçimde sınırlanmıştır (8,9). Doğurganlık çağındaki kadınlarda mümkün olduğunca kaçınılmalıdır.
Amitriptilin
Amitriptilin serotonin ve noradrenalin geri alım inhibisyonu yanında antikolinerjik ve antihistaminik etkiler de gösterir. Özellikle insomnia, depresyon veya gerilim tipi baş ağrısı eşlik eden hastalarda yararlı olabilir. Genellikle 10-75 mg/gece kullanılır. Sedasyon, ağız kuruluğu, kilo artışı ve ortostatik hipotansiyon sık yan etkilerdir.
Kandesartan
Kandesartan anjiyotensin II tip 1 reseptör blokajı üzerinden etki eder. Hipertansiyonu olan veya sedatif ilaçlardan kaçınılmak istenen hastalarda yararlı olabilir. Genellikle 8-32 mg/gün dozlarında kullanılır. Hipotansiyon ve hiperkalemi dikkat edilmesi gereken yan etkilerdir.
Flunarizin
Flunarizin bazı ülkelerde yaygın kullanılan bir kalsiyum kanal modülatörüdür. Vestibüler migren ve baş dönmesi eşlik eden olgularda yararlı olabilir. Sedasyon, kilo artışı, depresyon ve parkinsonizm benzeri yan etkiler nedeniyle özellikle yaşlılarda dikkatli kullanılmalıdır.
CGRP monoklonal antikorları
Erenumab, fremanezumab, galcanezumab ve eptinezumab migren profilaksisinde kullanılan CGRP hedefli monoklonal antikorlardır (10,11). Erenumab CGRP reseptörünü; diğerleri CGRP ligandını hedefler. Çalışmalarda ≥%50 yanıt oranları yaklaşık %40-60 arasında bildirilmiştir; plasebo yanıtı ise genellikle %20-35 civarındadır (11).
Erenumab genellikle 70-140 mg aylık subkutan uygulanır. HER-MES çalışmasında erenumab ile ≥%50 yanıt oranı %55.4, topiramat ile %31.2 bulunmuştur. Tedaviyi bırakma oranı erenumab grubunda %10.6, topiramat grubunda ise %38.9 olarak bildirilmiştir (17). Bu sonuçlar özellikle tolerabilite açısından dikkat çekicidir.
CGRP monoklonal antikorlarının en önemli avantajları daha iyi tolerabilite, sedasyon ve kilo artışı yapmama, daha düşük bırakma oranı ve migrene özgü hedefe yönelik etkileridir. Dezavantajları ise yüksek maliyet, geri ödeme sorunları, uzun dönem güvenlik verilerinin halen sınırlı olması ve gebelikte yeterli veri bulunmamasıdır.
Gepantlar
Atogepant ve rimegepant oral CGRP reseptör antagonistidir. Atogepant genellikle 10-60 mg/gün dozlarında kullanılır. Çalışmalarda aylık migren günlerinde plaseboya göre anlamlı azalma sağladığı gösterilmiştir (18). Başlıca yan etkiler bulantı ve kabızlıktır. Gepantların avantajı oral kullanım ve migrene özgü mekanizmadır; ancak uzun dönem veriler halen sınırlıdır.
OnabotulinumtoxinA
OnabotulinumtoxinA özellikle kronik migren profilaksisinde kullanılır. PREEMPT çalışmalarında kronik migrenli hastalarda baş ağrısı günlerini ve yaşam kalitesi ölçütlerini anlamlı biçimde iyileştirdiği gösterilmiştir (19). PREEMPT protokolünde genellikle 155-195 ünite dozları 12 haftada bir uygulanır. Boyun ağrısı, lokal kas güçsüzlüğü ve göz kapağı düşüklüğü görülebilir.
YENİ İLAÇLAR GERÇEKTEN KLASİK TEDAVİLERDEN ÜSTÜN MÜ?
Migren profilaksisinde yeni ilaçların en önemli üstünlüğü çoğu zaman mutlak etkinlik farkından çok tolerabilite ve tedaviye devam oranıdır. Ağ meta-analizleri topiramat, beta blokerler, valproat ve amitriptilin gibi klasik ilaçların halen etkili olduğunu göstermektedir (20). Ancak CGRP monoklonal antikorları daha düşük bırakma oranları ve daha iyi hasta memnuniyeti ile öne çıkmaktadır.
Bu nedenle yeni ilaçların “her hastada dramatik biçimde daha güçlü” olduğu söylenemez. Asıl avantaj; daha iyi tolerabilite, daha az sistemik yan etki, daha iyi yaşam kalitesi ve tedaviye uyumdur.
KOMBİNE TEDAVİLER
Migren profilaksisinde kombine tedavi giderek daha fazla önem kazanmaktadır. Özellikle kronik migren, dirençli migren veya tek ajanla yetersiz yanıt durumlarında kombinasyon düşünülebilir. Topiramat + beta bloker, amitriptilin + beta bloker veya CGRP monoklonal antikoru + klasik profilaktik kombinasyonları kullanılabilmektedir.
Son yıllarda özellikle CGRP monoklonal antikoru ile onabotulinumtoxinA kombinasyonu dikkat çekmektedir. Gerçek yaşam verileri bazı dirençli kronik migren olgularında ek yarar sağlayabileceğini düşündürmektedir (21).
İLAÇ DIŞI YÖNTEMLER
Migren profilaksisinde ilaç dışı yöntemler tedavinin ayrılmaz parçasıdır. Bu yöntemler yalnız “yardımcı tavsiyeler” olarak görülmemelidir; doğru seçilmiş hastalarda atak sıklığını azaltabilir, akut ilaç kullanımını düşürebilir, ilaç yan etkilerinden kaçınmayı sağlayabilir ve özellikle gebelik, emzirme, çocukluk çağı, yaşlılık, polifarmasi veya klasik profilaktik ilaç intoleransı gibi durumlarda tedavi stratejisinin merkezine yerleşebilir. Bununla birlikte ilaç dışı yöntemlerin değerlendirilmesinde migrenin yüksek plasebo yanıtı mutlaka dikkate alınmalıdır. Migren çalışmalarında yalnız tedavi alma beklentisi bile bazı hastalarda baş ağrısı sıklığında anlamlı azalma oluşturabilir. Bu nedenle ilaç dışı yöntemlerin gerçek değeri, plasebo ya da sham uygulamaya göre sağladıkları ek yarar, yan etki azlığı, uzun dönem sürdürülebilirlik ve yaşam kalitesi üzerindeki etkileriyle birlikte değerlendirilmelidir.
Davranışsal tedaviler içinde en güçlü kanıt biyofidbek, gevşeme eğitimi ve bilişsel davranışçı terapi için mevcuttur. Biyofidbek; kas gerginliği, deri ısısı, kalp hızı ve otonomik yanıt gibi istemsiz fizyolojik süreçlerin fark edilmesini ve kısmen kontrol edilmesini amaçlar. Özellikle stresle tetiklenen migren, anksiyete eşlik eden migren, çocuk ve adolesan migreni ve ilaç kullanımından kaçınılması gereken hastalarda değerli bir yöntemdir. Biyofidbek ve bilişsel davranışçı terapi ile atak sıklığında ortalama %40-50 azalma bildirilmektedir. İlaç tedavisiyle birlikte kullanıldığında başarı oranı bazı çalışmalarda %70 düzeylerine yaklaşabilmektedir. Bu yaklaşımların önemli üstünlüğü, hastanın öğrendiği davranışsal becerilerin tedavi sonlandıktan sonra da kısmen devam edebilmesidir.
Bilişsel davranışçı terapi, hastanın ağrıya verdiği bilişsel ve duygusal yanıtı değiştirmeyi, stres yönetimini güçlendirmeyi ve tetikleyicilerle baş etme kapasitesini artırmayı hedefler. Migrenli hastada “atak gelecek” korkusu, katastrofik düşünce, uyku bozukluğu, anksiyete ve kaçınma davranışı sık görülür. Bu psikolojik yük yalnız yaşam kalitesini bozmakla kalmaz, ağrı eşiğini de düşürebilir. Bu nedenle bilişsel davranışçı terapi özellikle sık ataklı, stresle ilişkili, anksiyete veya depresyon eşlik eden hastalarda profilaktik tedavinin önemli bir parçasıdır.
Gevşeme eğitimi, diyaframatik solunum, progresif kas gevşetme, meditasyon ve mindfulness uygulamaları otonom sinir sistemi dengesini etkileyerek migren eşiğini yükseltebilir. Bu yöntemler tek başına mucizevi değildir; ancak uyku düzeni, egzersiz, tetikleyici yönetimi ve gerekirse ilaç tedavisiyle birlikte kullanıldığında anlamlı katkı sağlayabilir.
Nöromodülasyon cihazları son yıllarda migren profilaksisinde dikkat çeken ilaç dışı seçeneklerdir. Transkütanöz supraorbital sinir stimülasyonu, non-invaziv vagus sinir stimülasyonu ve transkraniyal manyetik stimülasyon gibi yöntemler, sinir sistemine elektriksel veya manyetik uyarı vererek ağrı iletimini ve nöronal uyarılabilirliği modüle etmeyi hedefler. Trigeminal siniri hedefleyen alın bandı biçimindeki cihazlarda günlük düzenli kullanımın bazı hastalarda atak sıklığını azalttığı gösterilmiştir. Sham kontrollü çalışmalarda gerçek cihazların sahte uygulamalara göre ek yarar sağlayabildiği bildirilmiştir; ancak etki büyüklüğü genellikle orta düzeydedir ve hasta seçimi önemlidir. Nöromodülasyonun en önemli avantajı sistemik ilaç yan etkilerinden kaçınma olanağıdır. Dezavantajları ise maliyet, erişim sorunu, düzenli kullanım gerekliliği ve her hastada aynı etkiyi göstermemesidir.
Nutrasötikler ve destek ürünleri içinde en çok tartışılanlar magnezyum, riboflavin ve koenzim Q10’dur. Magnezyumun NMDA reseptör aktivitesi, vasküler tonus ve nöronal uyarılabilirlik üzerinden etkili olabileceği düşünülür. Genellikle 400-600 mg/gün dozlarında kullanılır ve özellikle menstrüel migren, auralı migren veya magnezyum eksikliği düşünülen hastalarda tercih edilebilir. Riboflavin, mitokondriyal enerji metabolizmasını desteklediği düşünülen bir B vitamini olup genellikle 400 mg/gün dozunda kullanılır. Koenzim Q10 ise hücresel enerji metabolizması üzerinden etkili olabilir ve 150-300 mg/gün dozlarında kullanılmaktadır. Bu ürünlerin etkinliği klasik ilaçlar kadar güçlü değildir; ancak yan etki profilleri genellikle daha hafiftir. Bu nedenle özellikle ilaç kullanmak istemeyen, çoklu ilaç kullanan, gebelik planlayan veya yan etki hassasiyeti yüksek hastalarda destekleyici seçenek olarak düşünülebilir.
Yaşam tarzı düzenlemeleri migren profilaksisinin temelidir. SEEDS yaklaşımı bu alanda pratik bir çerçeve sunar: düzenli uyku, düzenli egzersiz, düzenli beslenme, baş ağrısı günlüğü ve stres yönetimi. Uyku düzensizliği, öğün atlama, dehidratasyon, aşırı veya düzensiz kafein kullanımı, yoğun stres, hareketsizlik ve kilo fazlalığı migren eşiğini düşürebilir. Düzenli aerobik egzersiz, haftada en az üç gün yapılan orta yoğunluklu yürüyüş, yüzme veya bisiklet gibi aktivitelerle migren sıklığını azaltabilir. Egzersizin etkisi yalnız fiziksel kondisyonla sınırlı değildir; uyku, kilo kontrolü, insülin direnci, depresyon ve stres yanıtı üzerinde de yararlı etkileri vardır.
Akupunktur migren profilaksisinde en çok araştırılan tamamlayıcı yöntemlerden biridir. Cochrane derlemelerinde akupunkturun atak sıklığını azaltmada yararlı olabileceği, bazı çalışmalarda profilaktik ilaçlarla benzer düzeyde sonuçlar verebildiği bildirilmiştir. Ancak burada önemli bir nokta vardır: akupunktur çalışmalarında sham akupunktur yanıtı da oldukça yüksektir. Bazı analizlerde gerçek akupunkturla ≥%50 yanıt oranı yaklaşık %50 civarında, sham akupunkturla ise yaklaşık %40 civarında bildirilmiştir. Bu durum akupunkturun tamamen etkisiz olduğu anlamına gelmez; ancak plasebo, beklenti, terapötik temas ve ritüel etkisinin bu alanda çok güçlü olduğunu gösterir. Akupunkturun başlıca avantajı ilaç yan etkilerinin olmaması; dezavantajı ise uygulayıcı kalitesi, maliyet, zaman gereksinimi ve standardizasyon güçlüğüdür.
Masaj, manuel terapi ve fizik tedavi yaklaşımları özellikle boyun gerginliği, miyofasiyal ağrı, postür bozukluğu veya gerilim tipi baş ağrısı bileşeni belirgin hastalarda yararlı olabilir. Ancak saf migren profilaksisinde tek başına güçlü ve tutarlı kanıtları sınırlıdır. Bu nedenle masaj ve manuel terapi, migrenin temel profilaktik tedavisinin yerine değil, seçilmiş hastalarda destekleyici yöntem olarak düşünülmelidir.
Yoga ve benzeri beden-zihin uygulamaları otonom sinir sistemi dengesini, solunum kontrolünü, kas gerginliğini, stres yanıtını ve uyku kalitesini etkileyerek migren yönetimine katkı sağlayabilir. Özellikle boyun-omuz gerginliği, stres yükü ve uyku düzensizliği belirgin hastalarda düzenli yoga yaşam kalitesini artırabilir.
İlaç dışı yöntemlerin etkinliği genel olarak şu şekilde özetlenebilir: biyofidbek ve bilişsel davranışçı terapi en güçlü davranışsal kanıta sahiptir; akupunktur orta düzeyde kanıt ve yüksek sham yanıtı ile dikkat çeker; magnezyum, riboflavin ve koenzim Q10 düşük yan etki profili nedeniyle uygun hastalarda destekleyici seçeneklerdir; egzersiz ve uyku düzeni her hastada temel basamak olmalıdır; masaj ve manuel terapi ise özellikle boyun/gerilim bileşeni olan hastalarda ek yarar sağlayabilir. Klinik olarak anlamlı başarı genellikle atak sıklığında en az %50 azalma olarak kabul edilir. İlaç dışı yöntemlerin tek başına etkisi çoğu zaman sınırlı-orta düzeydedir; asıl değerleri ilaç tedavisiyle kombine edildiklerinde, akut ilaç kullanımını azalttıklarında, yaşam kalitesini artırdıklarında ve uzun dönem sürdürülebilirlik sağladıklarında ortaya çıkar.
MIGREN TEDAVISINDE CERRAHI YÖNTEMLER
Migren tedavisinde “migren ameliyatı” veya “migren cerrahisi” adı altında uygulanan bazı cerrahi girişimler vardır. Özellikle son yıllarda sosyal medya, özel klinikler ve bazı cerrahi merkezlerde bu yöntemler yoğun biçimde tanıtılmakta; bazı hastalar ameliyat sonrası migrenlerinin tamamen geçtiğini ifade etmektedir. Bununla birlikte migren cerrahisi halen oldukça tartışmalı bir alandır ve güncel nöroloji kılavuzlarında rutin standart migren tedavisi olarak kabul edilmemektedir.
Migren cerrahisinin temel teorisi, bazı migren hastalarında periferik sinirlerin çevre dokular tarafından sıkıştırılması veya irritasyona uğramasının trigeminovasküler sistemi tetikleyebileceği düşüncesine dayanır. Bu yaklaşıma göre supraorbital, supratroklear, oksipital veya zigomatikotemporal sinirler gibi bazı periferik sinirlerin cerrahi olarak serbestleştirilmesi migren ataklarını azaltabilir. Bazı olgularda ayrıca nazal septum deviasyonu veya intranazal temas noktalarının migreni tetikleyebileceği öne sürülmüş ve septoplasti veya türbinektomi gibi girişimler de “migren cerrahisi” kapsamında uygulanmıştır.
Bu alanın popülerleşmesinde plastik cerrah Bahman Guyuron’un çalışmaları önemli rol oynamıştır. Başlangıçta kozmetik alın germe ameliyatı geçiren bazı hastalarda migren yakınmalarının azalmasının gözlenmesi üzerine “trigger point surgery” yaklaşımı geliştirilmiştir. Daha sonra belirli sinir bölgelerine yönelik kas rezeksiyonları, fasya gevşetmeleri ve sinir dekompresyonları uygulanmaya başlanmıştır. Bazı çalışmalarda ameliyat sonrası atak sıklığında belirgin azalma ve yaşam kalitesinde düzelme bildirilmiştir.
Ancak migren cerrahisiyle ilgili bilimsel tartışmalar oldukça büyüktür. Öncelikle modern migren biyolojisi, migreni yalnız periferik sinir sıkışmasıyla açıklanabilecek bir hastalık olarak görmemektedir. Günümüzde migren; merkezi sensitizasyon, trigeminovasküler sistem aktivasyonu, kortikal yayılan depresyon, CGRP salınımı ve genetik yatkınlığın rol oynadığı kompleks nörobiyolojik bir hastalık olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle birçok nörolog, periferik sinir dekompresyonunun migrenin temel biyolojik mekanizmasını açıklamakta yetersiz olduğunu düşünmektedir.
İkinci önemli sorun, cerrahi çalışmaların çoğunun metodolojik sınırlılıklarıdır. Birçok çalışma küçük hasta gruplarında yapılmış, sham kontrollü olmamış, kısa takip süreleri içermiş ve yüksek plasebo etkisine açık kalmıştır. Migren zaten plaseboya en duyarlı nörolojik hastalıklardan biridir. Sadece “tedavi alıyorum” hissi bile bazı hastalarda atak sıklığını belirgin biçimde azaltabilir. Cerrahi girişimlerin ritüel etkisi, yüksek beklenti ve yoğun hekim-hasta ilişkisi nedeniyle plasebo etkisini daha da artırabileceği düşünülmektedir.
Sham cerrahi çalışmaları ise etik ve teknik nedenlerle oldukça zordur. Bu nedenle migren ameliyatlarında gözlenen düzelmenin ne kadarının gerçek biyolojik etki, ne kadarının plasebo veya beklenti etkisi olduğu tam olarak net değildir. Buna rağmen bazı hastalarda belirgin fayda görülebilmektedir. Bunun olası nedenleri arasında gerçek periferik sinir irritasyonu bulunan alt grup hastalar, oksipital nevralji ile migrenin karışması, boyun ve miyofasiyal ağrı komponentinin baskın olması veya botulinum toksinine iyi yanıt veren “tetik nokta” olguları sayılabilir.
Migren cerrahisinde en sık uygulanan yöntemler periferik sinir dekompresyonlarıdır. Özellikle supraorbital ve oksipital bölgeler hedef alınır. Bazı merkezlerde oksipital sinir cerrahileri uygulanırken, bazı kulak burun boğaz merkezlerinde nazal kontakt noktalara yönelik septoplasti veya türbinektomi yapılmaktadır. Ancak bu alanların tümü halen tartışmalıdır ve hasta seçimi konusunda fikir birliği yoktur.
Amerikan Baş Ağrısı Derneği ve birçok nöroloji otoritesi migren cerrahisini rutin standart tedavi olarak önermemektedir. Genel yaklaşım, bu yöntemin ancak çok seçilmiş ve dirençli olgularda araştırılabilecek deneysel bir alan olduğu yönündedir. Özellikle günümüzde CGRP hedefli tedaviler, gepantlar, botulinum toksini ve gelişmiş profilaktik stratejiler varken cerrahinin yeri daha da tartışmalı hale gelmiştir.
Cerrahi yöntemlerin tamamen zararsız olduğu da söylenemez. Kalıcı uyuşukluk, nöropatik ağrı, enfeksiyon, skar dokusu, asimetri, kalıcı hassasiyet ve beklenen yararın elde edilememesi gibi komplikasyonlar görülebilir. Bazı hastalarda ağrı daha karmaşık hale de gelebilir.
Bu nedenle günümüzde migren cerrahisi, standart ve kesin kanıtlanmış bir migren tedavisi olarak değil; sınırlı kanıtı bulunan, seçilmiş hastalarda araştırılabilecek tartışmalı bir yaklaşım olarak değerlendirilmelidir. Özellikle sosyal medyada veya ticari merkezlerde görülen “migren tamamen geçer”, “kesin çözüm”, “ömür boyu ilaçtan kurtulma” gibi iddialar bilimsel verilerin önüne geçmemelidir. Migren temel olarak merkezi nörobiyolojik bir hastalıktır ve günümüzde en güçlü bilimsel kanıtlar halen kanıta dayalı profilaktik ilaçlar, CGRP hedefli tedaviler, botulinum toksini, yaşam tarzı düzenlemeleri ve davranışsal yöntemler için bulunmaktadır.
OKSIPITAL SINIR ENJEKSIYONU
Oksipital sinir enjeksiyonu, başın arka kısmında bulunan büyük oksipital sinir ve bazen küçük oksipital sinir çevresine lokal anestezik ve bazen kortikosteroid enjeksiyonu yapılması işlemidir. Baş ağrısı tıbbında özellikle kronik migren, dirençli migren, oksipital nevralji ve bazı diğer kronik baş ağrısı tablolarında kullanılan girişimsel yöntemlerden biridir. Tıpta genellikle “greater occipital nerve block” veya “oksipital sinir bloğu” olarak adlandırılır.
Oksipital sinirler başın arka kısmındaki deri duyusunu taşır ve trigeminal ağrı sistemleriyle bağlantılı olduğu düşünülmektedir. Günümüzde migren biyolojisinde trigeminovasküler sistem ile üst servikal sinir yapıları arasında yakın ilişki olduğu bilinmektedir. Bu nedenle oksipital sinir çevresindeki ağrı iletiminin baskılanmasının migren ağrı ağlarını da etkileyebileceği düşünülmektedir.
İşlem sırasında genellikle lidokain veya bupivakain gibi lokal anestezikler kullanılır. Bazı uygulamalarda metilprednizolon veya triamsinolon gibi kortikosteroidler de eklenebilir. Enjeksiyon çoğunlukla başın arka kısmında, oksipital çıkıntının hemen alt ve yan tarafındaki anatomik bölgeye uygulanır. Poliklinik şartlarında yapılabilen, genellikle birkaç dakika süren nispeten basit bir işlemdir.
Oksipital sinir enjeksiyonu en sık kronik migren, dirençli migren, status migrainosus, oksipital nevralji, servikojenik baş ağrısı ve bazı küme baş ağrısı olgularında düşünülmektedir. Özellikle ağrının başın arkasından başlayıp öne doğru yayıldığını tarif eden, belirgin boyun ağrısı veya oksipital hassasiyeti bulunan hastalarda daha sık kullanılmaktadır.
Etki mekanizması tam olarak açıklanabilmiş değildir. Olası mekanizmalar arasında periferik ağrı iletiminin geçici blokajı, lokal inflamasyonun baskılanması, trigeminoservikal kompleks aktivitesinin azaltılması ve merkezi sensitizasyonun kırılması yer almaktadır. Bazı hastalarda işlem sonrasında yalnız oksipital ağrıda değil; frontal, temporal veya orbital migren ağrısında da belirgin düzelme görülebilmektedir.
Etkinlik kişiden kişiye değişmektedir. Bazı çalışmalarda baş ağrısı sıklığında azalma, ağrı şiddetinde düşme ve akut ilaç kullanımında azalma bildirilmiştir. Özellikle kronik migrende bazı hastalarda birkaç hafta ile birkaç ay arasında sürebilen rahatlama sağlayabildiği gösterilmiştir. Bununla birlikte her hastada etkili değildir ve kalıcı tedavi olarak kabul edilmez. Günümüzde çoğu zaman kombine tedavi yaklaşımının bir parçası olarak kullanılmaktadır.
Kortikosteroid eklenmesinin gerekli olup olmadığı halen tartışmalıdır. Bazı çalışmalarda yalnız lokal anesteziklerin yeterli olduğu bildirilirken, bazı klinisyenler steroid eklenmesinin etkinin süresini uzatabileceğini düşünmektedir. Ancak steroid kullanımının saçlı deride atrofi, cilt incelmesi, lokal çökme ve saç dökülmesi gibi komplikasyon risklerini artırabileceği bilinmektedir. Bu nedenle bazı merkezler özellikle tekrarlayan uygulamalarda steroid kullanımını sınırlamaktadır.
Oksipital sinir enjeksiyonu genel olarak güvenli kabul edilen bir işlemdir. Bununla birlikte enjeksiyon yerinde ağrı, geçici uyuşukluk, baş dönmesi, vazovagal reaksiyon, morarma, enfeksiyon ve nadiren sinir irritasyonuna bağlı ağrı artışı görülebilir. Steroid kullanılan olgularda lokal cilt değişiklikleri ve saç dökülmesi riski de bulunmaktadır.
Migren tedavisindeki yeri açısından değerlendirildiğinde oksipital sinir enjeksiyonu birinci basamak standart profilaktik tedavi değildir. Ancak özellikle kronik veya dirençli migren hastalarında, oksipital hassasiyetin eşlik ettiği durumlarda, boyun ağrısı komponenti belirgin olan olgularda veya status migrainosus gibi ağır tablolar sırasında yardımcı girişimsel seçeneklerden biri olarak kullanılmaktadır. Bazı merkezlerde botulinum toksini, CGRP hedefli tedaviler, klasik profilaktik ilaçlar, fizik tedavi ve davranışsal yöntemlerle birlikte kombine edilmektedir.
Oksipital sinir bloklarıyla ilgili bilimsel çalışmalar genel olarak umut verici görünmekle birlikte, çalışma sayıları halen sınırlıdır. Kullanılan protokoller arasında önemli farklılıklar vardır ve migrenin yüksek plasebo yanıtı nedeniyle sham kontrollü verilerin önemi büyüktür. Uzun dönem etkinlik verileri de halen sınırlıdır. Bu nedenle oksipital sinir enjeksiyonu günümüzde bazı seçilmiş hastalarda yararlı olabilen girişimsel bir seçenek olarak görülmekte, ancak standart migren profilaksisinin yerine geçen kesin ve kalıcı bir tedavi olarak kabul edilmemektedir
GEBELİK, EMZİRME, YAŞLI HASTA VE ÇOCUKLAR
Gebelikte migren profilaksisi özel dikkat gerektirir. Valproat ve topiramat gibi ilaçlardan mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Bazı beta blokerler ve magnezyum görece daha güvenli seçenekler arasında değerlendirilebilir. CGRP monoklonal antikorları için gebelik verileri halen sınırlıdır.
Yaşlı hastalarda polifarmasi, hipotansiyon, düşme riski ve kognitif yan etkiler dikkate alınmalıdır. Amitriptilin, flunarizin ve topiramat yaşlılarda sorun yaratabilir.
Çocuk ve adolesan migreninde yaşam tarzı düzenlenmesi özellikle önemlidir. Çocuklarda plasebo yanıtı erişkinlerden daha yüksektir. Topiramat bazı adolesan olgularda kullanılabilmektedir.
GERÇEK YAŞAM VERİLERİ VE TÜRKİYE’DE ERİŞİM SORUNLARI
Gerçek yaşam verileri migren profilaksisinin günlük klinik pratiğini anlamak açısından önemlidir. CGRP monoklonal antikorları ile yapılan gerçek yaşam çalışmalarında genellikle yüksek hasta memnuniyeti, düşük bırakma oranı ve yaşam kalitesinde belirgin iyileşme bildirilmektedir.
Türkiye’de ise yeni tedavilere erişim önemli sorun oluşturmaktadır. Geri ödeme kısıtları, yüksek maliyet, nörolojiye erişim sorunları ve kronik migrenin geç tanınması nedeniyle birçok hasta yıllarca yalnız akut analjezik tedavisi almakta ve uygun profilaksiye geç başlanmaktadır.
SONUÇ
Migren profilaksisi son yıllarda önemli bir dönüşüm geçirmiştir. Klasik profilaktik ilaçlar halen önemini korurken, CGRP hedefli tedaviler ve gepantlar migrene özgü profilaksi dönemini başlatmıştır. Yeni tedavilerin en önemli avantajları daha iyi tolerabilite, daha düşük bırakma oranı ve daha iyi yaşam kalitesi sağlamalarıdır. Bununla birlikte klasik tedaviler tümüyle ortadan kalkmamıştır.
Günümüzde en doğru yaklaşım; hastanın migren sıklığı, komorbiditeleri, yaşam tarzı, ekonomik durumu, gebelik planı ve tedavi beklentileri dikkate alınarak kişiselleştirilmiş profilaksi uygulanmasıdır.
REFERANSLAR
- Headache Classification Committee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38:1-211.
- Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, et al. Pathophysiology of migraine: a disorder of sensory processing. Physiol Rev. 2017;97:553-622.
- Ashina M. Migraine. N Engl J Med. 2020;383:1866-1876.
- World Health Organization. Headache disorders fact sheet.
- Global Burden of Disease Study 2021.
- Steiner TJ, Stovner LJ, Jensen R, et al. Migraine remains second among the world’s causes of disability. J Headache Pain. 2020;21:137.
- Lipton RB, Bigal ME. The epidemiology of migraine. Am J Med. 2005;118(Suppl 1):3S-10S.
- Diener HC, Holle D, Solbach K, Gaul C. Treatment of migraine attacks and prevention of migraine. Nervenarzt. 2022.
- Silberstein SD. Preventive migraine treatment. Neurol Clin. 2009;27:429-443.
- Charles AC, Digre KB, Goadsby PJ, et al. Calcitonin gene-related peptide-targeting therapies are a first-line option for migraine prevention. Headache. 2024;64:333-341.
- Sacco S, Amin FM, Ashina M, et al. European Headache Federation guideline on CGRP monoclonal antibodies. J Headache Pain. 2022;23:67.
- Edvinsson L. CGRP and migraine. Handb Exp Pharmacol. 2019;255:121-130.
- Diener HC, Holle D, Dodick D. Treatment of medication overuse headache. Curr Pain Headache Rep. 2011;15:79-87.
- Sacco S, Lampl C, Amin FM, et al. Resistant and refractory migraine. J Headache Pain. 2020;21:76.
- Linde K, Rossnagel K. Propranolol for migraine prophylaxis. Cochrane Database Syst Rev. 2004.
- Linde M, Mulleners WM, Chronicle EP, McCrory DC. Topiramate for migraine prophylaxis. Cochrane Database Syst Rev. 2013.
- Reuter U, Ehrlich M, Gendolla A, et al. Erenumab versus topiramate for migraine prevention (HER-MES). Cephalalgia. 2022;42:108-118.
- Ailani J, Lipton RB, Goadsby PJ, et al. Atogepant for the preventive treatment of migraine. N Engl J Med. 2021;385:695-706.
- Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, et al. OnabotulinumtoxinA for chronic migraine. Headache. 2010;50:921-936.
- Ferrari MD, Diener HC, Ning X, et al. Migraine preventive drugs: network meta-analysis. BMJ. 2023.
- Blumenfeld AM, et al. Real-world evidence for combination therapy in chronic migraine. Headache. 2022.
- American Migraine Foundation. Lifestyle changes for migraine management.
- Linde K, Allais G, Brinkhaus B, et al. Acupuncture for migraine prophylaxis. Cochrane Database Syst Rev. 2016.
- International Classification of Headache Disorders 3rd Edition (ICHD-3).
- Charles AC et al. American Headache Society Position Statement. Headache. 2024.
- Sacco S et al. European Headache Federation guideline. J Headache Pain. 2022.
- Dodick DW et al. PREEMPT Clinical Program. Headache. 2010.
- Linde M et al. Topiramate for migraine prevention. Cochrane Database.
- Ashina M et al. CGRP monoclonal antibodies in migraine prevention.
- Reuter U et al. HER-MES Study.
- Ailani J et al. Atogepant trials. N Engl J Med.
- Diener HC et al. Migraine prevention guidelines.
- Global Burden of Disease migraine analyses.