Son günlerde üst üste gelen ilaç haberleri yanlız sektörde değil tüm kamuoyunda büyük yankı buldu. Birinci haber AVANDIA’nın kardiyak yan etkileri, ikinci olayda CRESTOR ve diğer bazı statinlerin diyabete sebep olmasıydı.
Farmamedya ve klinikfarmakoloji.com okuyucuları bu konuyu çok iyi bilirler. Bunlar aslında yeni olaylar değildi. Firmanın tüm inkarlarına rağmen AVANDIA’nın zaararları konusunda yayınlanmış birçok çalışma vardı. http://www.klinikfarmakoloji.com/?q=search/node/avandia adresine girdiğinizde 2007 yılından beri ilgilileri bu konuda defalarca uyardığımız halde ancak 3 Aralık 2008 de Sayın Doktor mektubu yayınlandığını, Türkiye prospektüsünde ise 2009 haziranında bazı değişiklikler yapıldığını göreceksiniz. İlaç Eczacılık Genel Müdürlüğü ise 30 Aralık 2009 da yani 2 ay önce ilaç kutuları üzerine “Bu ilacın, özellikle insulin ile birlikte kullanılması, kalp yetersizliğine neden olabilir. Kullanma talimatını/prospektüsü dikkatlice okuyun” uyarısının konulmasına karar vermiş ama halen uygulanmamıştır… Ekim 2008 de ABD deki prospektüsünde ise bütün bu uyarılar mevcut.
Bakın Avandia’nın prospektüsünde yazılı olan yan etkilere… bazıları diyecekki yan etkisi olmayan ilaç var mı? Evet yoktur ama çok daha emniyetli ilaçlar varken bir cinayet aleti gibi ilacı neden kullanalım???? (Not: Avandia GSK firmasının ilacının ticari isimi. Avandia’nın etkin maddesi rosiglitazon ihtiva eden Türkiyedeki diğer ilaçlar: ROSENDA (Biofarma), ROSETTE (Nobel), ROSİTAZ (Aİ), ROSVEL (Sanovel))
AVANDIA’nın ciddi yan etkileri:
1.Kalp yetmezliği gelişmesi veya olan kalp yetmezliğinin şiddetlenmesi
2. Diğer kalp problemleri: Avadia kalp kan akımını azaltarak ciddi yan etkilere sebep olur. Kalp ile ilgili göğüs ağrısı veya kalp krizi (miyokardiyal infarktüs). Kırkiki (42) klinik çalışmanın (14.237 hasta) meta analizindeAVANDIA’nın anlamlı olarak angina ve miyokard infarktüsü riskini artırdığını, diğer 3 çalışmada ise artırmadığı ileri sürülmüştür.
3. Ödem: Avandia sıvı birikimine bağlı ödem (şişmeye) sebep olur.
4. Kilo artışı: Avandia sıvı birikimi ve vücut yağının artışına bağlı kilo artışına sebep olur. Kilo artışı bazı kişilerde, özellikle kalp problem olanlarda, ciddi problemlere sebep olur.
5. Karaciğer problemleri: Avandia kullanmadan once karaciğerin sağlam olduğundan kan testleri yapılarak emin olunmalıdır. Aşağıdakiler gibi belirtiler ortaya çıkarsa derhal doktorunuza haber verin:
Bulantı veya kusma
Mide ağrısı
İzah edilemeyen yorgunluk
Koyu idrar
Deride veya gözde sarılık
İştahsızlık
6. Makular ödem: Görmenizde bir bozukluk olursa derhal doktorunuza bildirin. Avandia görme bozukluğu yapabilir.
7. Kemik kırıkları: Özelikle kadınlarda el, kol ve bacaklarda kemik kırıklarına sebep olur (Hastaların %9.3’ünde)
8. Anemi: Kansızlık
9. Hipoglisemi: Kan şekerinde aşırı düşme (sersemlik, titreme, açlık vs)
10. Ovulasyon: Premenapozal kadınlarda ovulasyon ve gebelik riski.
11.Baş ağrısı ve çok sık olarak grip benzeri bir tablo
12. İnsülin ve nitratlarla beraber kullanılamaz (Türkçe prospektüste halen nitratlarla ilgili bir uyarı bulunmamakta!)
13. Kolesterol ve kan lipidlerinde yükselme
Problem nereden başladı. Yukarıda okuduğunuz yan etkiler, özellikle kalp krizi yapıcı etkisi, çok daha önceden firma tarafından bilinmekteydi ve ABD Senato Raporuna göre bu çok ciddi yan etki kamu oyundan saklandı (ABD Senato raporu ek dosyada görülebilir). Senatör Max Bacus ve Charles E. Grassley FDA’e AVANDIA’nın 1999-2007 yılları arasında 83.000 (seksenüç bin) kalp krizine sebep olduğu bilindiği halde neden yeni klinik araştırmalara devam izni verdiğini sorarak, FDA’i de bu konuda suçlamakta (GSK 2007 de başlattığı ve halen hasta aldığı klinik araştırma 6 sene sürecek ve 16.000 hastada Avandia ve ACTOS karşılaştırılacak). Senato raporu bu çalışmayı ahlak dışı ve sömürücü bir çalışma olarak nitelemiştir.
ABD Senato Finans komitesi iki sene içinde 250.000 sayfadan fazla dökümanı inceleyerek 342 sayfalık bir rapor hazırlamıştır. Komitenin bu işe başlaması 2007 yılında NEJM dergisinde meşhur kardiyolog Nissen ve arkadaşlarının Avandianın kalp krizi yaptığını açıklamasından sonra başlamıştır (Nissen SE, Wolski K., N Engl J Med. 2007,21 Mayıs 14;356(24):2457-71. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes.). Bu makale üzerine FDA derhal Avandia için uyarı yayınladı, bunu 14 Kasım 2007 de Avandia’nın nitrat ve insülinle beraber kullanılamayacağı uyarısı takip etti ve AVANDIA ya kara kutu konuldu. Bunlar bu sayfalarda günü gününe kamu oyuna duyurulmuş ve aşağıda örneği görüldüğü şekilde, İlaç Eczacılık Genel Müdürlüğünün dikkatine sunulmuştur
(İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü ve SGK yetkililerinin dikkatine, Per, 11/06/2008 - 00:44, US Public Citizen'dan gelen uyarı- http://www.klinikfarmakoloji.com/?q=node/325 -
Sayın Dr. Tulunay,
Deliller çok açık: Diyabet ilacı Avandia pazarda tutulamayacak kadar çok toksik
Aşağı yukarı dört senedir, Public Citizen rosiglitazone (Avandia) kullanılmamsı yönünde kamu oyunu uyarmış ve 30 Ekim 2008 de FDA'e acil olarak ilacın yasaklanması için müracaatta bulunmuştur.
Araştırmacılarımız bu ilacın 12 si ölümle sonuçlanan karaciğer yetmezliği yaptığını tesbit etmiştir. Avandia, karaciğer toksistesi dışında da kalp krizi, kalp yetmezliği, kemik kırıkları, anemi, maküler (retinal) ödem ve retinada şişme yaparak gözde sıvı birikimi gibi sıklıkla ölümlere sebep olacak çok ciddi yan etkilere sahiptir.
Biz bu ilacın zararlarına karşı senelerdir web sayfamızda uyarılar yayınlamaktayız. Kısa bir süre önce "American Diabetes Association (ADA)" ve "European Association for the Study of Diabetes" oybirliği ile doktor ve hastalara bu ilacı kullanmamalarını tavsiye etmiştir.
Eğer halen bu ilacı kullanıyorsanız doktorunuza daha emniyetli, daha etkili ilaçları vermesini isteyin.Metformin, sulfonilüre ve muhtemelen insulin kullanın. Avandia ile ayni aileden olan Pioglitazone (ACTOS) da Avandia ile benzer toksik etkilere sahip olduğu için tavsiye edilmemektedir.NOT: Yukarıda Public Citizen den gelen metubun özeti ve aşağıda uzmanlar grubu tarafından yapılan Avandia derlemesi bulunmaktadır. Umarız yetkililer bu sefer hastalar ciddi tehlike görmeden gerekli tedbirleri alırlar ve kamuoyunu aydınlatırlar.
Daha sonra birçok çalışmada AVANDIA’nın hem kardiyak ve hem de diğer ciddi yan etkileri çeşitli araştırıcılar tarafından ortaya konulmuştur Türkiyede yeni prospektüs ancak 24.6.2009 da onanmıştır. Şimdi soruyoruz: Türkiyede kaç kalp krizi vak’ası tesbit edildi, buna bağlı kaç ölüm var??? Bunların sorumlusu kim???
Starner ve ark. Yaptıkları araştırmada (J Manag Care Pharm. 2008 Jul-Aug;14(6):523-31., Rosiglitazone and pioglitazone utilization from January 2007 through May 2008 associated with five risk-warning events) 1 Ocak 2007-31 Mayıs 2008 arası rosiglitazon (Avandia) ve pioglitazone (ACTOS) kullanımını araştırdıklarında Avandia kullananlarda kardiyovasküler riskin anlamlı olarak arttığını gösterdiler. 20 Mayıs 2008 de Avandia kullanan 5.117 hastanın 1.296 (%25.3) sında kardiyovasküler riskin artmakta olduğu tesbit edilmekte.
Senato raporuna göre GSK bütün yan etkileri, özellikle kalp krizi yapıcı etkiyi, çok önceden biliyordu. Buna rağmen bu yan etkilerden bahseden bilim adamlarını tehdit ve aşağılama ile örtbas etmeye uğraşıyordu. Grassley raporunda detayları ile bu konu işlenmekte. Ele geçen GSK iç haberleşmelerine göre (Email from John McMurray to Nigel Jones et al., dated May 29, 2007; Internal GSK report, ‘‘GSK Diabetes Franchise Cardiology Advisory Board,’’ meeting held March 1–2, 2007, report dated March 16, 2007) firma North Carolina Üniversitesinden Profesör John Buse hakkında tazminat davası açmakla tehdit edilmesini tartışıyor ve 1999 yılında GSK yetkilileri John Buse’yi telefonla arayarak tehdit ediyorlar. Buse bu olayı Senato Komisyonuna verdiği yeminli ifadesinde bütün açıklığı ile anlatıyor. GSK CEO su Garnier ise Buse’yi tehdit etmediklerini “bilgilerini düzelttiklerini!!!” söylüyor… Mart 2000 de Buse (American Diabetes Association başkanı olması bekleniyordu, (Buse 2008 de ADA başkanı oldu ve halen Duke Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bölümü başkanıdır ) FDA’i uyararak AVANDIA’nın kalp krizi yapıcı etkisi yönünden uyarıyor ve kamu oyuna GSK’nın dataları (Avandia ile ilgili bilgileri) manüple ettiğini, yan etkileri azaltıp, ilacı daha etkili gösterdiğini açıklıyor. 2007 de JAMA da yayınlanan bir çalışmada Avandianın diğer ilaçlara gore, kalp krizi riskini %43, kalp yetmezliğini %60 ve ölümü %20 artığı ileri sürülüyor… FDA uzmanlarından meşhur Dr. David Graham (Vioxx’u yasaklatan uzman) 83 bin kişinin kalp krizi geçirmesine sebep olan Avandianın derhal piyasadan çekilmesini öneriyor ( FDA, ‘‘Assessment of the cardiovascular risks and health benefits of rosiglitazone,’’ presented July 30, 2007. Estimate presented publicly at FDA advisory committee meeting).
Mart 2007 de GSK firma yetkilileri ve akademisyenlerle bir toplantı yaparak Avandianın kardiyak risk ve faydalarını tartıştı (Internal GSK report, ‘‘GSK Diabetes Franchise Cardiology Advisory Board,’’ meeting held March 1–2, 2007, report dated March 16, 2007). Bu toplantıda akademisyenlerin söylediklerinden özetler:
…Kardiyovasküler yan etkiler gerçek… Kardiyovasküler yan etkiler kalp üzerindeki faydalı etkilerden daha fazla… Bütün datalarda Avandianın zarar oranı çok daha fazla… Avandia ödem ve kilo artışına sebep olmakta ve bunun neticesi ciddi yan etkiler çıkmakta… Stanford Üniversitesinden bir kardiyolog DREAM çalışmasının (DREAM ‘‘The Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication.’’ DREAM is an international, multi-center, randomized, double-blind diabetes trial involving 5,269 patients from 21 countries. The DREAM study was conducted by the Population Health Research Institute and published in the middle of 2006) AVANDIA nın herhangi bir kardiyovasküler koruyucu etkisi olmadığını göstermekte… Akademisyenler ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial.’’ ADOPT is a randomized, double-blind, parallel-group study conducted on <3,600 drug-naive patients designed to measure the efficacy of rosiglitazone in controlling the glycemic levels of Type 2 diabetes patients) çalışmasında da DREAM ve diğer kardiyovasküler çalışmalarda da olduğu gibi Avandianın kalp yetmezliği ve iskemik olaylara sebep olduğunu belirtmişler….
Dr. Steven Nissen bu tartışmalar sırasında Avandianın kardiyak riskini araştırmaya başlar ve firmadan ısrarla hasta bazındaki dataları ister. GSK ise ısrarla eğer kendi istatistikçileri analizleri yaparsa dataları vereceğini söyler ve Professör Nissen firmanın bu teklifini şiddetle reddeder (Internal GSK emails, dated May 3, 2007. ‘‘I have made oit [sic] clear in my letter of Feb, 26; [to Dr. Nissen] that analyses should be conducted by GSK personnel pursuant to prospectively
agreed analyses plan.’’; 23 Multiple staff discussions with Dr. Steven Nissen, from June 2007 to the present). Nihayet 2 Mayıs 2007 de Professor Nissen 42 çalışmanın meta analizini NEJM e gönderir. Dergi derhal makaleyi incelemek üzere hakemlere (reviever) gönderir. Bilim ahlakına göre hakem, gelen makaleyi inceler ve cevabını yazar. Daha sonra kendisindeki tüm evrakı imha eder. Bu hakemler arasında Teksas Üniversitesinden Profesör Steve Haffner isimli bir ahlaksız bilim adamı da vardı. Haffner derhal (3 Mayıs 2007) kendine gelen makaleyi acil-gizli damgası ile GSK yetkililerine fakslar (Email from NEJM editor to Committee staff, dated December 18, 2007.; Steven Haffner, fax to Alex Cobitz, GSK dated May 3, 2007). GSK derhal Nissenin makalesi için 8 sayfalık bir analiz yapar ve Haffner’e gönderir (Internal GSK document, ‘‘Report on the article by SE Nissen & K Wolski ‘Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and cardiovascular death.’ ’’ Research Statistic Unit, GSK, DRAFT May 4, 2007). GSK istatistikçileri bütün gayretlerine rağmen Nissenin istatistiklerinde bir hata bulamaz ve patronlarına gizli olaral Nissen çalışmasının doğru olduğunu bildirirler. Bu arada FDA de kendi analizlerini yapmaktadır. Gerek GSK nın kendi analizleri ve gerekse FDA’in analizleri Nissenin analizi ile benzer çıkar. Sonuçta GSK pes eder ve 8 Mayıs 2007 de GSK araştırma başkanı Dr. Moncef Slaoui firma yetkililerine gizli bir mail atarak (Internal GSK email from Moncef Slaoui to multiple GSK executives, dated May 8, 2007):
1. Kendi analizlerimiz, FDA ve Nissenin analizleri kardiyavasküler iskemik riskin (kalp krizi riski) %30-43 olduğunu göstermekte.
2. FDA ve Nissen ölüm riskinin 1.72-1.75 olduğunu buldular
Buna rağmen 9 Mayısta GSK başkan yardımcısı kamuoyuna yaptığı açıklamada Nissen çalışmasının doğru olmadığını ima ederek ilaçlarının kardiyovasküler riski olmadığını bildirir (Internal GSK email from VP Corporate Media Relations, US GlaxoSmithKline, dated May
9, 2007). BU FİRMAYA DA ETİK FİRMA DENİR!!!!!
9 Mayıs 2007 de GSK nın çok ünlü senior danışmanı Sir Colin Dollery, GSK araştırma başkanınve diğer yetkililerine gönderdiğ mailde “Nissenin analizi ile kendi analizleri arasında bir fark olmadığını ve Avandia’nın kalp krizine sebep olabileceğini detaylı bir şekilde, Avandianın kolesterolü yekseltmeside dahil, anlatır (Internal GSK email from Colin Dollery to Moncef Slaoui and other GSK officials, dated May 9, 2007.; Diuretics are blood pressure medications that cause the body to excrete water and sodium salt).
Mayıs 21, 2007 de Nissenin makalesi NEJM de yayınlanır ve tüm dünyada kıyamet kopar. Bizde ayni tarihlerde Türkiyede yetkilileri uyarma görevimizi yerine getiririz ama yetkililerden tık çıkmaz. Ayni gün GSK Nisseni karalama kampanyası açar ve yazılanların yanlış olduğunu doğrusunun kendilerinin yaptığı RECORD çalışması olduğunu ileri sürerler (GlaxoSmithKline press release, ‘‘GlaxoSmithKline responds to NEJM article on Avandia,’’published online May 21, 2007.;Ronald Krall M.D., Chief Medical Officer, GlaxoSmithKline, ‘‘Cardiovascular Safety of Rosiglitazone,’’ The Lancet, letter published online May 30, 2007. ‘‘The most compelling evidence comes from RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes), an open-label, 6-year, cardiovascular outcomes trial (with prospectively defined cardiovascular endpoints) in 4458 patients that started in 2000.). Bu arada RECORD çalışması bitmemiştir!!! Buna rağmen GSK yetkilileri RECORD çalışması bağımsız (!) bilimsel yürütme komitesini acil toplantıya çağırır ve ara sonuçların derhal açıklanmasını isterler ( Email to GSK officials and RECORD steering committee, dated May 23, 2007.; Internal GSK email, dated May 23, 2007.; Internal GSK email, dated May 24, 2007). Komite üyeleri ikna edilir, NEJM ile temas geçilir ve makale hazırlanır ama evdeki hesap çarşıya uymaz. Senior yazar RECORD çalışmasında elde edilen sonuca göre Avandianın miyokard infarktüsü için zarar oranı (hazard ratio) ve ölümler Nissenin ki ile benzerdir ve eğer bu şekli ile yayınlanırsa Nissenin iddiasını kuvvetlendireceğini, makalede zarar oranındaki %239 luk artışın yumuşatıldığını (!) söyler. Hikayeyi kısa kesersek, makale NEJM e gönderilir. NEJM makaleyi 8 hakeme gönderir ve bunların çoğu çok ciddi kritik bildirirler ( Letter from the New England Journal of Medicine to Philip H. Home, M.D. dated June 1,2007). NEJM editörleri (4 editör) GSK ya verdiğ cevapta RECORD sonuçlarının Nissenin sonuçlarını desteklediğini, bu çalışmadaki miyokard infarktüsü oranının Nissen çalışması ile ayni olduğunu ve RECORD çalışmasının Nissenle hemfikir olmadığı cümlesinin çıkartılmasını, RECORD çalışmasının kör çalışma olmadığını, bu ilacın piyasada kalmasının bir anlamı olmadığını söylerler (Letter from the New England Journal of Medicine to Philip H. Home, M.D. dated June 1,2007.; Philip D. Home et al., ‘‘Rosiglitazone Evaluated for Cardivascular Outcomes—An Interim Analysis,’’ the New England Journal of Medicine, July 5, 2007. The study authors concluded, ‘‘Rosiglitazone was associated with an increased risk of heart failure. The data were insufficient to determine whether the drug was associated with an increase in the risk of myocardial infarction.’’; Bruce M Psaty, et al. ‘‘The Record on Rosiglitazone and the Risk of Myocardial Infarction,’’ the New England Journal of Medicine, July 5, 2007). Sonuçta makale 5 Temmuz 2007 de NEJM de yayınlanır ve “AVANDIA KALP YETMEZLİĞİNE SEBEP OLMAKTA VE BU ÇALIŞMANIN MİYOKARD İNFARKTÜSÜ KONUSUNDAKİ SONUÇLARI YETERSİZDİR”!!!! Buna parallel olarak NEJM da yayınlanan editorial yazıda:” RECORD, DREAM ve ADOPT çalışmaları miyokard infarktüsü ve benzeri yan etkileri açıklığa kavuşturmak için değil, tamamen pazarlama amaçlı yapılmıştır. RECORD çalışmasının birçok tasarım hatası ve kör çalışma olmaması gibi zayıf noktaları vardır. Ayrıca RECORD çalışmasının end-pointi miyokard infarktüsünü tesbit için tasarlanmamıştır.”..
Şimdilik yazımıza burada nokta koyalım. Gelecek yazıda hem Avandia’ya devam edeceğiz ve hem de CRESTOR olayını önünüze getireceğiz… Domuz gribinde olduğu gibi bazı bürokratlar bu konuda da sayın Bakanı yanılttılar… Yapılması gereken şey derhal rosiglitazon ihtiva eden ilaçların geri ödemelerinin haziran 2010 da yapılacak FDA danışma kurulu toplantısına kadar durdurmak veya ruhsatlarını askıya almaktır… Sağlık Bakanlığı binlerce kişinin vebalini şu anda üzerine almış durumda. Umarız VIOXX olayında olduğu gibi binlerce kişi zarar görmeden gerekli önlemler alınır. İlaç Eczacılık Genel Müdürü öncelikle dürüst çalışan farmakovijilans komitesinin tavsiyelerine uyar…. Bütün bu bilimsel gerçeklere rağmen, firmanın söylediklerine inanarak hastalara bu ilacı vermek ilaçla cinayet işlemektir…
Ekteki dosyalar:
1. ABD Senato finans komitesi raporu
2. Senatörlerin FDA’e yazdıkları dilekçe
3. Nissen’in meşhur makalesinin özeti
NEJM, Volume 356:2457-2471 June 14, 2007
Number 24
Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes
Steven E. Nissen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H.
Background Rosiglitazone is widely used to treat patients with type 2 diabetes mellitus, but its effect on cardiovascular morbidity and mortality has not been determined.
Methods We conducted searches of the published literature, the Web site of the Food and Drug Administration, and a clinical-trials registry maintained by the drug manufacturer (GlaxoSmithKline). Criteria for inclusion in our meta-analysis included a study duration of more than 24 weeks, the use of a randomized control group not receiving rosiglitazone, and the availability of outcome data for myocardial infarction and death from cardiovascular causes. Of 116 potentially relevant studies, 42 trials met the inclusion criteria. We tabulated all occurrences of myocardial infarction and death from cardiovascular causes.
Results Data were combined by means of a fixed-effects model. In the 42 trials, the mean age of the subjects was approximately 56 years, and the mean baseline glycated hemoglobin level was approximately 8.2%. In the rosiglitazone group, as compared with the control group, the odds ratio for myocardial infarction was 1.43 (95% confidence interval [CI], 1.03 to 1.98; P=0.03), and the odds ratio for death from cardiovascular causes was 1.64 (95% CI, 0.98 to 2.74; P=0.06).
Conclusions Rosiglitazone was associated with a significant increase in the risk of myocardial infarction and with an increase in the risk of death from cardiovascular causes that had borderline significance. Our study was limited by a lack of access to original source data, which would have enabled time-to-event analysis. Despite these limitations, patients and providers should consider the potential for serious adverse cardiovascular effects of treatment with rosiglitazone for type 2 diabetes.