Türkiye'de Biyoeşdeğerlik: Bir Bilimsel Güvence mi, İdari Bir Formalite mi?
Yönetmelikten kılavuza düşen, bir sistemin eleştirisi
PROF. DR. F. CANKAT TULUNAY
Yönetmelikten Kılavuza: Bağlayıcı Hukukun Sessizce Terk Edilmesi
Türkiye'de bugün biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik alanında bağımsız, bağlayıcı bir yönetmelik fiilen yoktur. 1994 tarihli Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliliğinin Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik uzun yıllar temel düzenlemeydi; ancak 2021'de yürürlüğe giren Beşerî Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği ile birlikte, biyoeşdeğerliğin esasları büyük ölçüde bir kılavuza (İRD-KLVZ-11) devredildi.
Bu, teknik bir ayrıntı değildir; denetlenebilirliğin bilinçli biçimde gevşetilmesidir. Yönetmelik bağlayıcı bir düzenleyici işlemdir: yargı denetimine tabidir, değiştirilmesi usul ve şeffaflık gerektirir, ihlalinin sonucu vardır. Kılavuz ise idarenin kalemiyle sessizce güncellenebilen, ihlali için net yaptırımı olmayan yumuşak bir metindir. Bir jenerik ilacın orijinaliyle 'aynı' sayılıp sayılmayacağına karar veren eşiği bağlayıcı hukuktan idari kılavuza taşımak, milyonlarca hastanın maruz kaldığı bir kararı idarenin takdirine açık hale getirmektir. Sorulması gereken açıktır: ruhsatlandırmanın bilimsel ve hukuki temelini oluşturan bir alanın büyük ölçüde bir 'kılavuz' ile düzenlenmesi yeterli midir?
Kâğıt Üzerinde EMA, Uygulamada Kapalı Kutu
Türkiye'nin BY/BE sistemi kâğıt üzerinde uluslararası standartlara yakın görünür; çünkü kılavuz metni büyük ölçüde EMA'nın biyoeşdeğerlik kılavuzunun (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1) izini taşır. Ama bir metni kopyalamak ile o metni uygulayacak kapasiteye sahip olmak apayrı şeylerdir. EMA'nın arkasında bağımsız biyoanalitik laboratuvarlar, rutin GCP denetimleri, ham veri auditleri ve her ürün için yayımlanan EPAR şeffaflığı vardır. Türkiye kılavuzun cümlelerini aldı; ama arkasındaki denetim ve doğrulama mimarisini almadı. Sonuç olarak ithal edilen şey standardın kendisi değil, standardın uygulandığı iddiasıdır.
Sistemin Altı Yapısal Kırılma Noktası
1. Biyoeşdeğerlik, terapötik eşdeğerliğin yerine geçiriliyor
En temel kavram hatası budur. İki ürünün AUC ve Cmax değerlerinin kabul aralığında olması, özellikle dar terapötik indeksli ilaçlarda, modifiye salımlı preparatlarda, değişken emilimli moleküllerde ve kritik hasta gruplarında aynı klinik sonucu garanti etmez. Sistem bu farkı teorik olarak bilir; ama uygulamada biyoeşdeğerlik sonucu fiilen bir 'klinik eşdeğerlik belgesi' gibi kullanılır. Ortalama biyoeşdeğerlik, hastadan hastaya güvenli geçişi (switchability) kanıtlamaz; bunu idari bir 'eşdeğerdir' mührüyle geçiştirmek kavramın kendisini sulandırır.
2. Dissolüsyon testine taşıyamayacağı bir anlam yükleniyor
Çözünme ve dağılma testleri kalite kontrol açısından değerlidir; ama tek başına biyoeşdeğerliği ya da klinik etkiyi göstermez. 'Çözünme profili uyuyorsa sorun yoktur' kolaycılığı; düşük çözünürlüklü ilaçlarda, pH bağımlı çözünen maddelerde, yardımcı madde etkisinin belirleyici olduğu formülasyonlarda ve modifiye salımlı ürünlerde bilimsel olarak savunulamaz.
3. Referans ürün zinciri kirli
Eşdeğerlik daima bir referansa görelidir; dolayısıyla referans yanlışsa, ona göre 'doğru' yapılmış bir çalışma bile sonuçta yanlıştır. Türkiye'de seçilen referansın gerçek orijinatörle birebir aynı olup olmadığı, pazardaki gerçek klinik referansı temsil edip etmediği ve ithal/yerli referans farklılıklarının nasıl yönetildiği çoğu zaman şeffaf değildir. Jenerik jeneriğe zincirleme benzetildikçe, orijinalden sapma birikir ve referans zinciri kirlendikçe ona bağlı tüm eşdeğerlik iddiaları da kirlenir.
4. İstatistiksel değerlendirme kutucuk işaretlemeye indirgeniyor
%80,00–125,00 kabul aralığı çoğu zaman kamuoyunda '%20 fark olabilir' diye yanlış anlaşılır; oysa bu, log-dönüştürülmüş parametrelerin güven aralığına dayanan istatistiksel bir karardır. Asıl sorun bu inceliğin kaybolmasıdır: varyasyon kaynakları, uç değerler, dönem/sekans/taşıma etkileri, protokol sapmaları, eksik örnekler ve yeniden-analiz kararları görünür değildir. Değerlendirme '80–125 içine girdi mi?' sorusuna indirgenirse, bilimsel yargı bir istatistiksel kutucuk işaretlemeye dönüşür.
5. Şeffaflık yok — ve bu bir kaza değil, tercih
Belki de en ağır sorun budur. Türkiye'de hangi ürünün hangi merkezde çalışıldığı, kaç çalışmanın başarısız olduğu, kaçının tekrarlandığı, hangi ürünlere biyomuafiyet verildiği, hangi merkezlerin ciddi bulgu aldığı ve denetimlerde hangi eksikliklerin saptandığı kamuya açık değildir. EMA her ürün için EPAR yayımlarken, TİTCK'da eşdeğer bir kamuya açık değerlendirme özeti yoktur. Denetim sonuçları, merkez performansı ve başarısız çalışma verisi olmadan sistemin güvenilirliği bağımsız olarak değerlendirilemez. Denetlenemeyen bir eşdeğerlik, bilimsel bir sonuç değil, idari bir beyandır.
6. TİTCK'nın kendi doğrulama laboratuvarı yok
Biyoeşdeğerlik ve biyomuafiyet kararları esas olarak başvuru sahibinin sunduğu dosyaya güvenle verilir: formülasyon, çözünme profilleri, yardımcı maddeler, üretim prosesi ve analitik validasyon değerlendirilir. Ancak TİTCK'nın bu verileri bağımsız olarak yeniden üretebileceği, biyoanalitik örnekleri tekrar ölçebileceği kendi biyoeşdeğerlik/farmasötik performans laboratuvarı bulunmamaktadır. Değerlendirme dosya artı gerektiğinde yerinde GMP denetimi üzerinden yürür. Kritik bir kararın yalnızca başvuranın beyanına dayanması, yapısal bir zafiyettir.
Biyomuafiyet (Biowaiver): Bilimsel İstisna mı, Ruhsat Kapısı mı?
Biyoeşdeğerlik çalışmasından muafiyet, EMA, DSÖ ve diğer otoritelerin uzun yıllardır kullandığı meşru bir bilimsel araçtır; amaç, ilave bilgi sağlamayacağı durumlarda gereksiz insan çalışmalarından kaçınmaktır. Sorun aracın kendisi değil, hangi bilimsel gerekçeyle ve hangi bağımsız doğrulama düzeyiyle verildiğidir.
Örnek olarak efervesan ürünler: uygulama anında etkin madde tümüyle çözeltiye geçiyorsa ve test ile referans aynı etkin maddeyi aynı konsantrasyonda sunuyorsa, EMA belirli oral çözelti tiplerinde in vivo çalışmayı gerekli görmeyebilir. Ama EMA aynı anda şunu da söyler: yardımcı maddeler gastrointestinal geçişi, emilimi, çözünürlüğü veya stabiliteyi etkileyebiliyorsa çalışma gerekir. Dolayısıyla 'efervesandır, o halde BE gerekmez' yaklaşımı bilimsel olarak yanlıştır. Doğru sorular şunlardır: uygulama anında gerçekten aynı çözelti mi oluşuyor, aynı hızda mı mideyi terk ediyor, aynı pH ve iyonik ortamı mı yaratıyor, aynı yardımcı madde yükünü mü taşıyor?
Sabit kombinasyonlarda sorun büyür. Diklofenak + kodein gibi bir efervesan kombinasyonda tek bir basit molekül değil, bir NSAİİ ile bir opioid ön-ilaç birlikte bulunur; sodyum bikarbonat, sitrik/tartarik asit, tampon kapasitesi, pH değişimi, osmolarite ve olası sorbitol/mannitol mide boşalmasını ve emilimi etkileyebilir. Üstelik orijinal onaylı oral çözelti yoksa, 'çözeltiye dönüşüyor' argümanının karşılaştıracağı gerçek klinik referans da yoktur. Böyle bir üründe yalnızca in vitro çözünme dosyasıyla muafiyet vermek, sistemik etkili bir kombinasyon analjezikte bilimsel güvence açısından yetersizdir. Kısacası: EMA'da belirli koşullarda kabul edilen bir muafiyet, Türkiye'de aynı bağımsız doğrulama ve şeffaflıkla uygulanabilir mi? Muafiyet bilimsel bir istisna olarak kalmalı; ruhsatlandırmayı kolaylaştıran rutin bir kapıya dönüşmemelidir.
Asıl Sınav: Yurt Dışında — Özellikle Hindistan'da — Yapılan Biyoeşdeğerlik Çalışmaları
Biyoeşdeğerlik çalışmalarının önemli bir bölümü artık başta Hindistan olmak üzere yurt dışındaki sözleşmeli araştırma kuruluşlarında (CRO) yapılıyor. Hindistan dünyanın en büyük jenerik üreticilerinden biridir ve çok sayıda yüksek nitelikli merkeze sahiptir. Ama aynı Hindistan, son on yılda veri bütünlüğü ve biyoeşdeğerlik usulsüzlükleri nedeniyle FDA ve EMA tarafından en çok yaptırım uygulanan ülkelerden biridir. Ve bu vakaların ortak ve ürkütücü dersi şudur: sahtecilik hiçbir zaman dosya incelemesiyle değil, ancak yerinde denetimle yakalanmıştır.
GVK Biosciences (Haydarabad). Fransız otoritesi ANSM'nin denetimi, jenerik ilaç çalışmalarında EKG verilerinin en az beş yıl boyunca sistematik biçimde manipüle edildiğini ortaya çıkardı. EMA'nın CHMP'si bu merkezde çalışılan 1.000'den fazla farmasötik form ve dozu inceledi; başka kaynaktan yeterli veri bulunan ~300 ürün pazarda kalırken, yaklaşık 700 ürünün ruhsatının askıya alınmasını önerdi. Karar Avrupa Komisyonu tarafından 16 Temmuz 2015'te tüm AB'de bağlayıcı hale getirildi. Manipülasyonun sistematik doğası, süresi ve işin içindeki personel sayısı, o merkezde üretilen tüm verinin güvenilirliğine gölge düşürdü.
Semler Research Centre (Bangalore). FDA denetimi, deneklerin klinik örneklerinin değiştirildiğini ve manipüle edildiğini saptadı; DSÖ kendi denetiminde aynı veri bütünlüğü sorunlarını doğruladı ve Notice of Concern yayımladı. EMA (21 Temmuz 2016) bu merkezde yapılan biyoeşdeğerlik çalışmalarının AB ruhsat başvurularında kabul edilemeyeceğine ve ilgili ürünlerin askıya alınmasına karar verdi. FDA ilaç firmalarından Semler verisine dayanan çalışmaların tekrarlanmasını istedi. Etkilenen ürünler Sandoz, Teva, Mylan, Sanofi, Glenmark, Accord gibi büyük firmalara aitti — yani 'büyük ve tanınmış firma' olmak güvence değildir.
Micro Therapeutic Research Labs (iki merkez). Avusturya ve Hollanda otoritelerinin Şubat 2016'daki GCP denetimleri, çalışma verilerinin yanlış sunulması ve dokümantasyon/veri işleme eksiklikleri saptadı. EMA (2017), Haziran 2012 – Haziran 2016 arasında bu merkezlerde üretilen verinin güvenilmez olduğu ve AB ruhsatına esas alınamayacağı sonucuna vardı. Benzer biçimde Synchron Research gibi başka Hint CRO'larına dayanan onlarca ürün de EMA tarafından askıya alındı.
Ranbaxy (tarihsel emsal). 2013'te Ranbaxy, biyoeşdeğerlik ve stabilite verilerinin de yer aldığı sistematik veri sahteciliği nedeniyle ABD'de suçunu kabul etti ve 500 milyon dolarlık rekor uzlaşma imzaladı; FDA birçok tesisini ithalata kapattı. Bu, meselenin münferit bir 'kötü merkez' sorunu değil, tedarik zincirine yayılmış yapısal bir veri bütünlüğü riski olduğunu gösterir.
Türkiye için asıl soru burada. Bu skandalların hiçbiri dosya incelemesiyle ortaya çıkmadı; hepsi yabancı otoritelerin yerinde denetimiyle, ham veriye ve saklanan örneklere bakılarak yakalandı. Oysa Türkiye'nin yurt dışı BE çalışmalarına yaklaşımı ağırlıklı olarak dosya üzerinden değerlendirmeye dayanır. Peki bu merkezlerde yapılıp AB'de askıya alınan ürünlerin bir kısmı Türkiye pazarında var mıdır ve varsa akıbetleri ne olmuştur? EMA/FDA bir Hint CRO'sunu geçersiz ilan ettiğinde, TİTCK bu bilgiyi sistematik olarak izleyip aynı çalışmalara dayanan Türkiye ruhsatlarını yeniden değerlendiriyor mu? Bu soruların kamuya açık cevabı yoktur. Güvence, çalışmanın yapıldığı ülke değil, hangi bağımsız denetim mekanizmasıyla doğrulandığıdır; ve yalnızca dosyaya güvenmek, GVK ile Semler'in gösterdiği gibi, sistematik bir sahteciliği yıllarca görünmez kılabilir.
Aynı Molekül, Farklı Popülasyon: Etnik/Genetik Genellenebilirlik Sorunu
Biyoeşdeğerlik çalışmaları çoğunlukla sağlıklı gönüllülerde yapılır ve temel varsayım, aynı etkin maddeyi içeren iki ürünün farklı popülasyonlarda da benzer davranacağıdır. Bu varsayım genellikle savunulabilir, çünkü ölçülen şey mutlak değil, test ile referans arasındaki göreli farktır. Ama varsayım her ilaç için geçerli değildir. CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, NAT2, UGT enzimleri ve P-glikoprotein (ABCB1) gibi taşıyıcılardaki polimorfizmler emilim, metabolizma ve eliminasyonu belirgin biçimde değiştirir. Örneğin CYP2C19 zayıf metabolize edici fenotipi Doğu Asya'da %15–20 iken Avrupa'da %2–5'tir; CYP3A5 ekspresyonu Afrika kökenli bireylerde çok daha yüksektir.
Türkiye, Avrupa, Orta Doğu ve Orta Asya popülasyonlarının kesişimindeki heterojen bir toplumdur. Bu nedenle Hindistan, Çin veya Kuzey Avrupa'da elde edilen verilerin Türk toplumuna genellenebilirliği her ilaç için aynı değildir. Risk özellikle şu ilaçlarda artar:
– doğrusal olmayan farmakokinetik gösterenler
– dar terapötik indeksli olanlar
– polimorfik metabolizmaya uğrayanlar
– taşıyıcı proteinlerden etkilenenler
– doygun metabolizma gösterenler
– aktif metaboliti terapötik etkide belirleyici olanlar
Kodein bunun ders kitabı örneğidir: CYP2D6 aracılığıyla morfine dönüşen bir ön-ilaçtır ve genotip farkı, aynı biyoeşdeğerlik çalışmasını farklı popülasyonlarda farklı farmakodinamik sonuca taşıyabilir. Klopidogrel, omeprazol, takrolimus, fenitoin ve varfarin benzer biçimde genetik-duyarlıdır. Sonuç, yurt dışı çalışmaları otomatik geçersiz saymak değildir; ama sonuçlarını her popülasyona aynı güven düzeyiyle uygulamak da bilimsel olarak savunulamaz. Geleceğin biyoeşdeğerlik anlayışı yalnızca 'ürünler eşdeğer mi?' değil, 'hangi popülasyonda eşdeğer?' sorusunu da yanıtlamak zorunda kalacaktır.
Sonuç: Denetlenmemiş Bir Vaat
Türkiye'nin biyoeşdeğerlik rejimi metin düzeyinde uluslararası standarda eklemlenmiş görünürken, uygulamada dört ayağını da yitirmiştir: bağlayıcılığını (yönetmelikten kılavuza), bağımsız doğrulanabilirliğini (kendi laboratuvarı ve ham veri auditinin yokluğu), şeffaflığını (EPAR benzeri açıklamanın yokluğu) ve dış denetimle uyumunu (yurt dışında geçersiz ilan edilen çalışmaların akıbetinin izlenmemesi). Üstüne, bir kez uydurma bir biyoeşdeğerlik dosyasıyla aldatılmış (Allpharma) bir sistem, bu açığı yapısal olarak kapattığına dair kamuya açık bir kanıt sunamamaktadır.
Biyoeşdeğerlik, ruhsat dosyasındaki bir formalite değil, halk sağlığını koruyan en önemli bilimsel filtrelerden biridir. Bir filtre olarak işlemesi için referans seçimi, çalışma tasarımı, istatistiksel analiz, laboratuvar denetimi, biyomuafiyet kararları ve başarısız çalışmalar kamuya açık biçimde izlenebilir olmalıdır. Aksi halde 'biyoeşdeğerdir' ibaresi, gösterilmiş bir bilimsel gerçek değil, denetlenmemiş bir idari vaat olarak kalır — ve GVK'dan Semler'e uzanan örnekler, denetlenmeyen vaadin bedelini kimin ödediğini açıkça göstermektedir.
Kaynaklar
1. European Medicines Agency. GVK Biosciences — Article-31 referral: confirmation of recommendation to suspend medicines over flawed studies. CHMP opinion 22 January 2015; re-examination confirmed 21 May 2015; European Commission binding decision 16 July 2015 (Directive 2001/83/EC). Amsterdam: EMA.
2. European Medicines Agency. EMA recommends suspension of medicines over flawed studies at Semler Research Centre. Press release, 21–22 July 2016. Amsterdam: EMA (following U.S. FDA inspection and WHO Notice of Concern regarding substitution and manipulation of subjects' samples).
3. European Medicines Agency. EMA recommends suspension of medicines due to unreliable studies from Micro Therapeutic Research Labs. 2017; data generated June 2012 – June 2016 deemed unreliable. Amsterdam: EMA.
4. European Medicines Agency. Synchron Research Services — Article-31 referral (flawed bioequivalence studies). Amsterdam: EMA. [Karar tarihi yazar tarafından teyit edilecektir.]
5. U.S. Department of Justice / U.S. Food and Drug Administration. Generic drug manufacturer Ranbaxy pleads guilty and agrees to pay 500 million USD to resolve civil and criminal allegations, cGMP violations and false statements. Press release, 13 May 2013.
6. European Medicines Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on the Investigation of Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr. London: EMA; 2010.
7. World Health Organization. Notice of Concern: Semler Research Center Private Limited, Bangalore, India. Geneva: WHO Prequalification Programme; 12 April 2016.
8. U.S. Food and Drug Administration. Untitled/Warning Letter, Semler Research Center Private Limited. Silver Spring, MD: FDA; 2016.
9. T.C. Sağlık Bakanlığı, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu. Beşerî Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği. Resmî Gazete, 11 Aralık 2021, Sayı: 31686.
10. Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu. Beşerî Tıbbi Ürünlerin Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliğinin İncelenmesi Hakkında Kılavuz (İRD-KLVZ-11). Ankara: TİTCK. 2022 revize
Not:
1.EMA her referral için askıya alınan ürünlerin ve ruhsat sahiplerinin listesini yayımlar; bu listeler yukarıdaki EMA kaynaklarından erişilebilir.
2. Bu yazıda AI desteği alınmıştır