KLİNİK ARAŞTIRMALARINI KİM YAPMALI?

İLAÇLARIN RUHSAT İÇİN GEREKLİ KLİNİK ARAŞTIRMALARINI KİM YAPMALI?

BAĞIMSIZ ARAŞTIRMA NE DEMEK?

TÜRKİYE İÇİN ÖNERİLER

Prof. Dr. F. Cankat Tulunay

Sistemin Kalbindeki Çıkar Çatışması

Modern ilaç düzenlemesinin kalbinde, çoğu zaman dile getirilmeyen ama her şeyi belirleyen bir çelişki vardır: bir ilacın güvenli ve etkili olup olmadığına karar veren otorite, bu kararı, ilacın onaylanmasından maddi çıkarı olan tarafın tasarladığı, yürüttüğü ve parasını ödediği çalışmalara bakarak verir. Amerikan hukukçu ve sağlık politikası araştırmacısı Marc A. Rodwin, Suffolk Üniversitesi Hukuk Fakültesi'nde hazırladığı ve Harvard Edmond J. Safra Kurumsal Yozlaşma Laboratuvarı tarafından desteklenen çalışmasında bu durumu doğrudan adlandırır: ilaç üreticileri temel bir çıkar çatışması içindedir; kâr arayışı, kendi ürünlerinin yarar ve risklerini tarafsız değerlendirme yeteneklerini bozar.

Buradaki mesele, kötü niyetli bir avuç şirket meselesi değildir. Rodwin'in vurguladığı gibi, sorun yapısaldır: bir asırlık düzenleyici birikim bu çatışmayı hafifletmiş, ama ortadan kaldırmamıştır. FDA bir ilacı onaylayıp onaylamayacağına karar verirken, hâlâ ruhsat sahibinin tasarladığı ve denetlediği klinik çalışmalara dayanır. Ve geniş bir literatür, firmaların çalışmaları sonucu etkileyecek biçimde tasarlayabildiğini, verileri yanlış yorumlayabildiğini veya eksik raporlayabildiğini, kimi zaman da doğrudan sahtekârlığa başvurabildiğini belgeler. Bu, benim yıllardır ısrarla vurguladığım ayrımın bir başka ifadesidir: değerlendirmek, doğrulamak değildir. Sunulan dosyayı incelemek, o dosyadaki verinin doğru olduğunu bağımsız olarak göstermez.

Unutulmuş Bir Reform: 1959–1980

Bu sorunun bugün keşfedildiğini sanmak yanıltıcı olur. Rodwin'in en çarpıcı katkısı, meselenin altmış yıl önce çok daha açık biçimde tartışıldığını, hatta çözüm önerilerinin masaya konduğunu ve sonra sessizce rafa kaldırıldığını göstermesidir. 1959 ile 1980 arasında ABD Kongresi'nde Senatör Estes Kefauver, Hubert Humphrey, Gaylord Nelson ve Ted Kennedy'nin başkanlık ettiği oturumlarda ilaçların kimin tarafından test edilmesi gerektiği uzun uzun tartışıldı.

O oturumlar iki temel sorunu ortaya çıkardı. Birincisi, ilaç firmalarının ekonomik teşvikleri tarafsızlıklarını bozuyor, klinik çalışmaların tasarımını yanlı hale getiriyor ve kimi zaman sahtekârlığa yol açıyordu. İkincisi, test yapan laboratuvarlar ve araştırmacılar, yeterli eğitimden yoksun oldukları ve gelirlerini artırmak için köşe kestikleri için özensiz çalışıyordu. 1960'a gelindiğinde FDA, yeni ilaç başvurularının önemli bir kısmının kötü tasarlanmış ve kötü yürütülmüş çalışmalara dayandığını saptamıştı; soruşturmalar ve Kongre oturumları test laboratuvarlarında, hekim araştırmacılarda ve firmalarda sahtekârlık ortaya çıkardı.

Dönemin tanıklıkları bugün bile rahatsız edici ölçüde tanıdıktır. Bir tıp fakültesi araştırmacısı, ilaç firması fonuna bağımlı bir araştırmacının yeni hibe alabilmek için ilacın iyi olduğunu gösteren sonuçlar üretmesinin kendi lehine olacağını yazmıştı. Amerikan Klinik Araştırma Federasyonu'nun başkanı Dr. George E. Schreiner ise, ilaç firmalarından doğrudan ödeme alındığında olumlu rapor verme cazibesinin fazlaca güçlü olabileceğini belirtiyordu. Yani mesele, birinin yalan söyleyip söylemediği değil; sistemin insanları hangi yöne ittiğidir.

Çözüm önerileri de o zaman biçimlenmişti. 1964 oturumlarının sonunda Senatör Humphrey'nin meslektaşlarına yazdığı notta, ilaç sanayisinden toplanacak katkılarla, sanayiden tümüyle bağımsız araştırmacıların istihdam edilerek klinik öncesi ve klinik testleri yapması seçeneği tartışılıyordu. Dr. Harry Dowling ise FDA'ya, bir ilacın testini bağımsız bir tarafa yaptırabilmesi için doğrudan kaynak aktarılmasını önermişti. Ortak fikir açıktı: parayı sanayi ödemeye devam etsin, ama kimin test edeceğine ve nasıl test edileceğine sanayi karar vermesin. Bu reform hiçbir zaman hayata geçmedi.

CRO'ya Devretmek Neden Sorunu Çözmedi?

Bu makalenin bizim için en değerli bölümü, belki de burasıdır — çünkü doğrudan Türkiye'deki biyoeşdeğerlik tartışmasının kalbine oturur. Günümüzde ilaç firmaları testleri kendi bünyelerinde yapmaz; bu işi dışarıya verirler. Başlangıçta bu araştırmaların çoğunu üniversiteler yürütüyordu; son çeyrek yüzyılda ise firmalar klinik çalışmalarının büyük bölümünü, bugün küresel bir sektör haline gelmiş kâr amaçlı sözleşmeli araştırma kuruluşlarına (CRO) kaydırdı.

Ne var ki üçüncü tarafa yaptırmak, bağımsızlık anlamına gelmez. Rodwin'in tespiti nettir: üretici ya çalışmayı bizzat tasarlar ya da tasarlayan araştırmacıları yönlendirir ve denetler; ayrıca araştırmayı yürütecek kuruluşu da yine üretici seçer. İster CRO'da ister üniversitede olsun, araştırmacılar gelirleri için üreticiye bağımlıdır ve fonlarının devamını istiyorlarsa üreticinin yönlendirmesine uymak durumundadırlar. Yani dışarıya vermek, çıkar çatışmasını ortadan kaldırmaz; yalnızca onu bir sözleşmenin arkasına gizler.

Bu tespitin Türkiye açısından anlamı büyüktür. Bizde biyoeşdeğerlik çalışmaları da aynı mantıkla yürür: çalışmayı yaptıran, çalışmayı yürütecek merkezi seçen ve ücretini ödeyen taraf, sonucunda ticari çıkarı olan başvuru sahibidir. Bu yapı içinde “bağımsız kuruluş tarafından yapıldı” ifadesi, bağımsızlığın değil, olsa olsa taşeronluğun kanıtıdır. Nitekim uluslararası deneyim de bunu doğrular: Hindistan'daki GVK Biosciences, Semler Research ve Micro Therapeutic Research Labs vakalarında, yıllarca süren sistematik veri manipülasyonu hiçbir zaman dosya incelemesiyle değil, ancak yabancı otoritelerin yerinde denetimiyle ortaya çıkmıştır. Türkiye'nin kendi tarihinde de bunun karşılığı vardır: 2005 ve 2008'de belgelediğim Allpharma vakasında, tümüyle uydurulmuş biyoeşdeğerlik dosyaları sistemin içinden geçebilmiştir. Bir kez daha aynı sonuca varırız — sistemi aldatan şey dosyanın niteliği değil, dosyaya duyulan denetlenmemiş güvendir.

Bağımsız Test Nasıl Kurulur? Öneriler ve İtirazlar

Rodwin'in çalışması bir şikâyet metni değil, kurumsal bir tasarım denemesidir. Son yirmi yılda geliştirilen öneriler arasında en bilineni, Dr. Marcia Angell'in 2004'te önerdiği modeldir: ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) bünyesinde, klinik çalışmaları gözetecek bir “Reçeteli İlaç Çalışmaları Enstitüsü” kurulması. Bu modelde araştırma, bağımsız üniversite araştırmacıları eliyle yürütülür; veriler enstitüye ve araştırmacılara ait olur, sonuçlar kamuya açıklanır ve FDA ruhsat kararını bu çalışmalara dayandırır. Benzer öneriler, ilaç firmalarından alınacak bir vergiyle finanse edilen ulusal bir merkez ya da federal bütçeyle kurulacak bir klinik araştırma enstitüsü biçiminde de dile getirilmiştir. Önerilerin çoğunda finansman yine sanayidedir; değişen şey paranın kaynağı değil, kontrolün kimde olduğudur.

İtirazlar da baştan beri bellidir ve her biri yanıtlanmıştır. En sık dile getirilen itiraz, bu işi yapacak bağımsız kapasitenin bulunmadığıdır. Oysa bugün küresel bir CRO sektörü mevcuttur; sorun kapasite eksikliği değil, o kapasitenin kime bağlı olduğudur. Kamu politikası, mevcut CRO'ları ve üniversiteleri bağımsızlaştırabilir: yeter ki çalışmayı yürütecek kuruluşu ve onun denetimini bir kamu otoritesi belirlesin. Üstelik kaynağı dağıtan otorite, bütünlük ve kalite standardı yüksek kuruluşların büyümesini de teşvik edebilir. Bunun yaşayan bir örneği vardır: Milano'daki Mario Negri Farmakoloji Araştırma Enstitüsü, yaklaşık yarım yüzyıldır Avrupa'da bağımsız klinik çalışmalar yürütmekte, on üç binin üzerinde özgün bilimsel makale yayımlamış durumda ve yılda yaklaşık seksen klinik çalışma gerçekleştirmektedir. Yani bağımsız test yapılamaz değildir; yapılmıyor olması bir kapasite sorunu değil, bir tercih sorunudur.

İkinci itiraz, bağımsız testin çalışmaların iyi tasarlanacağını ya da yetkinlikle yürütüleceğini garanti etmediğidir. Bu doğrudur; bağımsızlık tek başına yeterli değildir. Ama Rodwin'in yanıtı yerindedir: bağımsız test en büyük sorunu, yani yanlılığı ortadan kaldırır. Kalite ve yetkinlik ise denetimle sağlanır; nitekim ABD Ulusal Kanser Enstitüsü'nün kimyasal test laboratuvarlarıyla yaptığı sözleşmelerdeki deneyim, düzenleyicinin taşeron testin kalitesini izleyip kontrol edebildiğini göstermiştir.

Üçüncü itiraz ise ilginç bir ironi taşır: devlet hem çalışmayı yaptırıp hem de onu değerlendirirse, kendisi bir çıkar çatışmasına düşmez mi? Bu itirazın zayıflığı şuradadır ki, kamu eliyle test yapılmasının gerekçesi zaten firmanın kendi ürününü değerlendirmesinden doğan çatışmayı ortadan kaldırmaktır. Doğru soru, kamu destekli testin mutlak anlamda yansız olup olmadığı değil; üreticinin kendi ürününü test etmesinden daha az mı yoksa daha çok mu yanlı olacağıdır.

Asıl İncelik: Bağımsızlık Nasıl Korunur?

Bir kamu otoritesinin araştırma kuruluşunu seçmesi bile tek başına yetmez; çünkü seçilen kuruluş gelirinin büyük bölümünü ilaç firmalarından kazanıyorsa, olumsuz bir değerlendirme yazmanın bedelini ileride ödeyeceğini bilir. Firma o kuruluşu bir daha hiç kullanmayabilir. Rodwin bu noktada, çoğu tartışmada atlanan somut bir mekanizma önerir.

En radikal çözüm, kamu adına ilaç değerlendirmesi yapan kuruluşların ilaç firmalarına doğrudan hiçbir iş yapmasını yasaklamaktır. Ancak bu kural, kamu ihalesine girebilecek kuruluş havuzunu ciddi biçimde daraltır. Daha uygulanabilir alternatif, bağımlılığı tümüyle ortadan kaldırmak yerine derecesini sınırlamaktır: kamu otoritesi yalnızca araştırma gelirinin yüzde kırkından azını ilaç firmalarından elde eden CRO'lara ve üniversitelere iş versin; ve bu gelirin yüzde onun altında olduğu kuruluşlara öncelik tanısın. Böylece bağımsızlık bir slogan olmaktan çıkıp ölçülebilir bir ölçüte dönüşür.

Buna ek olarak, çalışma başlamadan önce araştırma tasarımının ve protokolün bağımsız uzmanlarca değerlendirilmesi; protokolün ve uzman görüşünün kamuya açıklanması; kamuoyunun görüş bildirebilmesi ve gerekirse tasarımın revize edilmesi önerilir. Dikkat edilirse bu, benim yıllardır savunduğum şeffaflık talebinin klinik araştırma alanındaki tam karşılığıdır: bir çalışmanın güvenilirliği, sonucunun beyan edilmesiyle değil, tasarımının ve verisinin baştan görülebilir olmasıyla kurulur.

Nereden başlanacağı sorusuna Rodwin'in yanıtı da pratiktir: yeni ilaç ruhsat başvurularına esas olan çalışmalardan. Zaten yasa, firmaların güvenlilik ve etkinlik kanıtı sunmasını ve bu çalışmaların nasıl yürütüleceğini düzenlemektedir; dolayısıyla düzenleyici otoritenin, bu çalışmaların kamu tarafından seçilen ve denetlenen bağımsız bir kuruluşça tasarlanıp yürütülmesini şart koşma yetkisi büyük ölçüde mevcuttur. Ruhsat sonrası çalışmalarda ise yaptırım gücü daha zayıftır; burada Rodwin, Avrupa Birliği'nin elindeki bir kaldıraca dikkat çeker: AB'de ruhsat beş yıl sonra sona erer ve yenilenmesi otoritenin onayına bağlıdır. Bu, ruhsat sonrası yükümlülüklerin yerine getirilmesini sağlayan güçlü bir araçtır.

Türkiye İçin Anlamı: Aynı Sorun, Daha Az Koruma

Bu tartışmayı Türkiye'ye taşıdığımızda tablo daha da ağırlaşır; çünkü bizde yalnızca yapısal çıkar çatışması yoktur, onu dengeleyecek karşı ağırlıklar da zayıftır. Rodwin'in eleştirdiği ABD sisteminde en azından ruhsat başvurularına esas çalışmaların ayrıntılı değerlendirme raporları, denetim sonuçları, uyarı mektupları ve ithalat alarmları büyük ölçüde kamuya açıktır; Avrupa'da her ürün için bir EPAR yayımlanır. Türkiye'de ise ne ruhsat başvurusuna esas verinin bağımsız doğrulaması, ne değerlendirme raporlarının kamuya açıklanması, ne de kurumun beyan edilen veriyi kendi laboratuvarında yeniden üretebileceği kapsamlı bir referans altyapısı vardır.

Sonuç, çıkar çatışmasının katmerlenmesidir. Biyoeşdeğerlik çalışmasını başvuru sahibi finanse eder; merkezi başvuru sahibi seçer; çalışmanın ham verisi bağımsız olarak yeniden analiz edilmez; merkezin iyi klinik uygulama uyumu rutin ve kapsamlı biçimde yerinde denetlenmez; ve sonucun kamuya açıklanan bir bilimsel özeti yoktur. Bu zincirin her halkasında “güven” vardır, ama hiçbir halkasında “doğrulama” yoktur. Böyle bir sistemde “biyoeşdeğerdir” ibaresi, gösterilmiş bir bilimsel gerçek değil, denetlenmemiş bir idari vaat olarak kalır.

Buna bir de kapasite sorunu eklenir. Türkiye'de her yıl yaklaşık 450–550 yeni ürüne ruhsat verilmekte, buna binlerce varyasyon ve yenileme başvurusu eşlik etmektedir; her bir dosya binlerce sayfalık teknik belgedir. Bu yükü değerlendiren uzman kadronun büyüklüğü, kişi başına düşen dosya sayısı ve değerlendirme süresi kamuya açıklanmadığından, sistemin bu yükü nitelikli biçimde kaldırıp kaldıramadığı dışarıdan doğrulanamaz. Yani Türkiye, Rodwin'in tarif ettiği yapısal çatışmayı, ondan daha zayıf bir şeffaflık ve doğrulama altyapısıyla taşımaktadır.

Çok Merkezli Çalışmalar ve Etik Kurulların Yapısal Bağımlılığı

Türkiye'de klinik araştırmaların etik denetimi, kâğıt üzerinde bağımsızdır. TİTCK'nın “Klinik Araştırmalar ve Biyoyararlanım/Biyoeşdeğerlik Çalışmaları Etik Kurullarının Standart Çalışma Yöntemi Esasları” başlıklı kılavuzu (KAD-KLVZ-18; 8. revizyon, 23 Ocak 2026) 9.2 maddesinde bunu açıkça ilan eder: etik kurullar bilimsel ve etik değerlendirmede bağımsızdır, hiçbir organ, makam, merci veya kişi onlara emir ve talimat veremez. Ne var ki aynı belgenin diğer maddeleri, bu bağımsızlığı adım adım geri alır. Kılavuz bütün olarak okunduğunda ortaya çıkan tablo şudur: üyeleri düzenleyicinin onayıyla atanan, ücreti başvuru sahibinin yatırdığı paradan dönen, çalışma usulünden düzenleyiciye karşı sorumlu olan, düzenleyici tarafından tümüyle dağıtılabilen ve kendi standardını yükseltmesi dahi yasaklanmış bir yapı. Böyle bir yapının bağımsızlığı, ilan edilmiş bir niteliktir; gösterilmiş bir nitelik değil.

Önce çok merkezli çalışmalara bakalım; çünkü bu alanda kılavuz, sistemin en zayıf halkasını açıkça kurala bağlamıştır. Madde 12.12.1 nettir: araştırmalarda tek etik kurul kararının bulunması yeterlidir. Yani onlarca merkezde yürüyen bir çalışmada protokolü yalnızca koordinatör merkezin kurulu değerlendirir; taşeron merkezlerde ayrı bir etik inceleme yapılmaz. Buna madde 12.10 eklenir: başvuru destekleyici veya yasal temsilcisi tarafından yapılır ve etik kurul sekretaryası tüm yazışmalarını destekleyiciyle yürütür. Madde 8.4 ise muhataplar arasına sözleşmeli araştırma kuruluşunu, yani CRO'yu da doğrudan yerleştirir. Bu üç maddenin toplamı şu anlama gelir: yerel araştırmacı ne protokolü değerlendirmiştir, ne sürecin muhatabıdır. Kendisine protokol özeti ve kısa bir bilgilendirme ulaşır; hastasını çalışmaya alır, verisini teslim eder ve zincirden çıkar.

Asıl mesele bundan sonra başlar ve kılavuzda hiçbir karşılığı yoktur. Madde 10.14, araştırma sonuç raporunun özetinin ve bunun gönüllülerin anlayabileceği biçimde hazırlanmış hâlinin etik kurula bildirilmesini ve kurulca değerlendirilmesini öngörür. Ancak bu özet kamuya açıklanmaz; çalışmaya katılan merkezlere ve araştırmacılara gönderilmesi de zorunlu değildir. Kılavuzun hiçbir maddesi, araştırmacıya kendi merkezinin ham verisine veya çalışmanın tam sonuç raporuna erişim hakkı tanımaz. Dolayısıyla veriyi üreten hekim, ürettiği verinin nasıl kullanıldığını, hangi analizde yer aldığını, hatta hiç kullanılıp kullanılmadığını öğrenemez. Bu bir usul eksikliği değil, aydınlatılmış onamın temeline dokunan bir sorundur. Hasta, bilgiye katkı sağlayacağı inancıyla rıza verir; veri yayımlanmadığında bu vaat yerine getirilmemiş olur ve yerel araştırmacı, farkında olmadan bu yerine getirilmemiş vaadin aracı hâline gelir. Gereksiz denek olmanın en sinsi biçimi, hiç yayımlanmayacak bir çalışmaya alınmaktır.

İkinci ve belki daha çarpıcı bulgu, etik kurulların bileşimiyle görevleri arasındaki açık çelişkidir. Kılavuzun 5.18 maddesi klinik araştırmalar etik kurulunda asgari olarak bulunması gereken üyeleri sayar: dahili bilimlerden bir uzman, cerrahi bilimlerden bir uzman, temel bilimlerden bir kişi, bir farmakolog, bir hukukçu ve sağlık meslek mensubu olmayan bir üye. Bu listede biyoistatistikçi yoktur. Buna karşılık aynı kılavuzun 10.2.18 maddesi etik kuruldan araştırma protokolünün ve örneklem büyüklüğünün uygunluğunu, 10.2.19 maddesi ise istatistiksel analizin uygunluğunu ve araştırma gücünün yeterliliğini değerlendirmesini ister. Yani kurula, üyeleri arasında bu değerlendirmeyi yapabilecek zorunlu bir uzman bulundurmadan, istatistiksel yeterlilik hakkında karar verme görevi verilmektedir.

Bu boşluğun danışman görüşüyle kapatıldığı söylenebilir; ancak kılavuz burada da bağlayıcı değildir. Madde 9.22.3 biyoistatistik danışmanı alınmasını yalnızca “değerlendirilmelidir” diyerek takdire bırakır ve madde 9.26 uyarınca, çocuklarda ve diş hekimliği alanında yapılan araştırmalar dışında danışman görüşü sadece tavsiye niteliğindedir. Üstelik kılavuzun kendisi bu ihtiyacın farkındadır: madde 5.20.2, biyoyararlanım/biyoeşdeğerlik çalışmaları etik kurulunda biyoistatistik doktoralı bir kişiyi zorunlu üye sayar. Yani düzenleyici, istatistik uzmanlığının gerekli olduğunu bilmekte; ancak bunu tasarımların en karmaşık olduğu klinik araştırma kurullarında zorunlu tutmamaktadır. Ortaya çıkan denklem tektir: görev zorunlu, yetkinlik ihtiyari.

Bağımsızlık iddiasına gelince, kılavuzun kendi maddeleri bu iddiayı taşımaz. Etik kurul TİTCK onayıyla kurulur (5.3); üyeler rektör, başhekim ya da il sağlık müdürünün teklifi ve TİTCK'nın onayıyla atanır (6.1); görev süresi yalnızca iki yıldır ve yeniden atanmaya bağlıdır (6.2); kurul, çalışma yöntem ve esaslarının uygulanması bakımından TİTCK'ya karşı sorumludur (9.3). Zincirin son halkası ise madde 16.1'dir: esaslara uymayan kurul uyarılır; bir yıl içinde ikiden fazla uyarı hâlinde kurulum onayı iptal edilir, başkan bir daha hiçbir kurulda başkan olamaz ve başkan dâhil tüm üyeler bir yıl, tekrarında iki yıl süreyle görev alamaz. Kararlarıyla çelişebileceği makam tarafından dağıtılabilen ve üyeleri fiilen görevden men edilebilen bir kurulun bağımsız olduğunu söylemek güçtür. Madde 16.6 ise tabloyu tamamlar: etik kurullar bu kılavuz dışında başka bir kılavuz veya çalışma prosedürü oluşturamaz. Yani bir kurul, isteseydi bile kendi standardını yükseltemez. Sistem yalnızca tavanı değil, tabanı da merkezden sabitlemiştir.

Mali bağımlılık konusunda ise kılavuz, riski itiraf eder. Madde 12.9.1'e göre başvuru ücretleri etik kurulun bünyesinde bulunduğu üniversite, eğitim ve araştırma hastanesi veya il sağlık müdürlüğü tarafından yönetilir; ve ilgili kurum, alınan başvuru ücretlerine bağlı olarak üyelerin bağımsız ve tarafsız çalışmalarını etkileyebilecek her türlü durumu önlemek için gerekli tedbirleri alır. Bir düzenleyici metin, belirli bir riske karşı tedbir alınmasını emrediyorsa, o riskin varlığını kabul ediyor demektir. Ve ücreti ödeyen taraf, kararından çıkarı olan başvuru sahibidir. Bu, yazının başında Rodwin üzerinden anlatılan mekanizmanın birebir tekrarıdır: parayı ödeyen ile değerlendirmeyi yaptıran aynı kişi olduğunda, kimsenin kötü niyetine gerek kalmadan sistem tek yöne eğilir.

Çıkar çatışması rejimi de beyana dayalıdır, doğrulamaya değil. Madde 5.17 ve 6.16, etik kurul üyesinin bir ilaç ya da tıbbi cihaz firmasının sahibi, hissedarı veya çalışanı olmasını yasaklar. Ancak sanayiye danışmanlık yapmak yasak değildir; madde 7.3.2 bunu yalnızca ilgili dosyada beyan ve çekilme sebebi sayar. Gelire dayalı hiçbir ölçüt yoktur: bir üye mesleki gelirinin büyük bölümünü ilaç sanayisinden elde ediyor olabilir ve yalnızca tek tek dosyalarda çekilmekle yükümlüdür. Madde 7.7 ise sistemin mantığını açık eder: etik kurul üyesinin karara imza atması, çıkar çatışmasının olmadığını gösterir. Yani beyan, kanıt yerine geçmektedir. Beyanlar arşivlenir ve talep hâlinde TİTCK'ya gönderilir (15.2.14); kamuya açıklanmaz. Oysa beyan edilmiş bir ilişki ancak görünürse yönetilebilir.

Bir de sürelerin aritmetiği vardır ve “göstermelik” eleştirisini en somut biçimde bu destekler. Madde 9.29'a göre biyoyararlanım/biyoeşdeğerlik etik kurulu görüşünü en fazla yedi iş günü, klinik araştırmalar etik kurulu en fazla on iki iş günü içinde bildirmek zorundadır. Madde 13.8'e göre başvuru dosyaları üyelere toplantıdan en az üç, klinik araştırmalarda en az beş iş günü önce iletilir. Binlerce sayfalık bir araştırmacı broşürünü, araştırma ürünü dosyasını, protokolü ve istatistik planını, asli görevleri başında olan üyelerin birkaç iş gününde derinlemesine incelemesi beklenmektedir. Bu koşullarda yüzeysel değerlendirme bir niyet meselesi değil, bir aritmetik zorunluluktur. Kısaca, dostlar bizi alışverişte görsün….

Bütün bu tablo karşısında, hiç kimseyi hedef almadan istenebilecek tek ve ölçülebilir bir şey vardır: ret oranlarının yayımlanması. Madde 9.36 uyarınca etik kurullar, ilk kez değerlendirdikleri araştırmalara ilişkin ret kararlarının örneklerini ve faaliyet raporlarını üçer aylık dönemler hâlinde TİTCK'ya iletmek zorundadır. Yani hangi kurulun kaç başvurudan kaçını reddettiği verisi hâlihazırda TİTCK'da mevcuttur; kamuya açık değildir. Bu veri yayımlandığında “etik kurullar göstermeliktir” cümlesi bir iddia olmaktan çıkar, sınanabilir bir olguya dönüşür: yıllardır tek bir ret kararı vermemiş bir kurul kendini açık eder, titiz çalışan kurul ise hak ettiği itibarı kazanır. Şeffaflığın dürüst olanı koruduğu, bundan daha net görülemez.

Sonuç olarak etik kurullar, bu yazının anlattığı sorunun bir istisnası değil, bir tekrarıdır. Biyoeşdeğerlik merkezini seçen ve ödeyen taraf başvuru sahibiyse, o merkez bağımsız değildir; etik kurulu atayan, dağıtabilen ve usulünden sorumlu tuttuğu makam düzenleyiciyse ve başvuru ücretini yatıran taraf destekleyiciyse, o kurul da bağımsız değildir. Etik kurul, gönüllünün son güvencesi olarak tasarlanmıştır; insanların gereksiz yere denek olmasını önleyecek tek eşiktir. Bu eşik yapısal olarak bağımlı hâle geldiğinde, gönüllünün korunması da tıpkı biyoeşdeğerlik gibi beyan edilmiş ama doğrulanmamış bir idari vaade dönüşür.

Türkiye İçin Uygulanabilir Bir Yol Haritası

Bu tabloyu değiştirmek için ABD'deki gibi büyük bir federal enstitü kurmak gerekmez; Rodwin'in mantığı ölçek küçültülerek Türkiye'ye uyarlanabilir ve bunun somut adımları vardır.

Birincisi, biyoeşdeğerlik çalışmalarında merkez seçimi başvuru sahibinden alınmalıdır. Başvuru sahibi ücreti bir havuza yatırmaya devam edebilir; ancak çalışmayı hangi merkezin yürüteceğini kurum belirlemelidir. Böylece “parayı ödeyenin istediği sonucu üretme” teşviki kökten kırılır. İkincisi, bu havuzdan iş alacak merkezler için ölçülebilir bir bağımsızlık ölçütü tanımlanmalıdır; gelirinin belirli bir oranından fazlasını tek bir başvuru sahibinden elde eden merkezler, o firmanın çalışmasını yürütememelidir. Üçüncüsü, çalışma protokolü, başlamadan önce bağımsız uzmanlarca değerlendirilmeli ve kamuya açık bir kayıt sisteminde yayımlanmalıdır; başarısız sonuçlanan çalışmalar da bu kayıtta görünmelidir, çünkü yalnızca başarılı çalışmaların görünür olduğu bir sistem tanım gereği yanlıdır.

Dördüncüsü, kurumun kendi doğrulama kapasitesi kurulmalıdır: bağımsız bir resmî ilaç kontrol laboratuvarı ağı, biyoanalitik örneklerin yeniden ölçülebilmesi ve ham veri auditleri olmadan hiçbir dosya gerçekten doğrulanmış sayılamaz. Beşincisi, her ruhsat için Avrupa'daki EPAR'a eşdeğer, kamuya açık bir bilimsel değerlendirme özeti yayımlanmalıdır. Altıncısı, yurt dışında yapılan çalışmalar için sistematik bir izleme kurulmalı; FDA veya EMA tarafından geçersiz ilan edilen bir merkez ya da çalışma söz konusu olduğunda, o çalışmalara dayanan Türkiye ruhsatları otomatik olarak yeniden değerlendirmeye alınmalıdır. Yedincisi, ruhsat sonrası yükümlülükler için Avrupa'daki gibi bir kaldıraç düşünülmelidir; yükümlülüğünü yerine getirmeyen ruhsatın yenilenmemesi, kâğıt üzerinde kalan taahhütleri gerçek kılar.

Bir Öneri: Türkiye İçin Bağımsız Bilimsel Değerlendirme Kurulu

Yukarıdaki maddeler ayrı ayrı düzenleyici düzeltmeler olarak kalırsa, her biri tek tek dirençle karşılaşır ve zamanla aşınır. Bu adımların kalıcı olabilmesi için bir kurumsal taşıyıcıya ihtiyaçları vardır. Bu nedenle somut bir öneri getiriyorum: alanında kendini kanıtlamış, ilaç firmalarıyla çıkar ilişkisi bulunmayan uzmanlardan oluşan, kalıcı ve bağımsız bir bilimsel değerlendirme kurulu kurulmalıdır. Bu kurulun iki temel görevi olmalıdır.

Birinci görev: çalışma başlamadan önce protokolü tüm ayrıntısıyla incelemek ve o çalışmanın bilimsel bir değeri olup olmadığına karar vermek. Türkiye'de klinik araştırma etik kurulları hâlihazırda protokolleri çalışma öncesinde inceler; ancak bu inceleme ağırlıklı olarak etik uygunluk ve gönüllü güvenliği ekseninde yürür. Sorulmayan soru şudur: bu çalışmanın cevaplamayı vaat ettiği soru zaten cevaplanmış mıdır? Oysa bu, etik dışı bir ayrıntı değil, etiğin merkezindeki sorudur. Helsinki Bildirgesi'nin açık ilkesi gereği bilimsel olarak sağlam ve anlamlı olmayan bir araştırma etik de değildir; çünkü gereksiz bir çalışmaya insan almak, hiçbir bilgi üretmeyecek bir riski insanlara taşıtmak demektir. İnsanların gereksiz yere denek olmasını önlemenin yolu, çalışmayı sonradan denetlemekten değil, baştan gerekli olup olmadığına karar vermekten geçer.

Bu görevi somut ve uygulanabilir kılacak iki basit kural yeterlidir. Birincisi, her protokol başvurusuna mevcut kanıtın sistematik bir derlemesinin eklenmesi zorunlu olmalıdır; yani başvuru sahibi, sorunun henüz cevaplanmamış olduğunu kanıtlamakla yükümlü tutulmalıdır. Bu, dünyada araştırma israfına karşı önerilen en etkili tedbirdir ve neredeyse hiçbir maliyeti yoktur. İkincisi, onaylanan her çalışma kamuya açık bir kayda girmeli ve sonucu ne çıkarsa çıksın yayımlanma taahhüdü altında yürütülmelidir. Yalnızca olumlu sonuçların görünür olduğu bir sistem, tanımı gereği yanlıdır; üstelik sonucu rafa kaldırılacak bir çalışmaya gönüllü almak, en derin etik ihlallerden biridir.

İkinci görev: çalışmanın nihai bilimsel raporunu TİTCK'dan bağımsız olarak yazabilmek ve bu raporun değiştirilmeden yayımlanması. Bu, ruhsat yetkisini kurumdan almak anlamına gelmez; böyle bir talep hem hukuken zordur hem de gereksiz bir dirençle karşılaşır. Önerilen mekanizma daha basit ve uluslararası karşılığı olan bir mekanizmadır. ABD'de Gıda ve İlaç Dairesi'nin danışma komiteleri, kurum dışından bağımsız uzmanlardan oluşur; toplantıları ve oyları kamuya açıktır ve kurum bu görüşün aksine karar verebilir, ancak bunu açıklamak zorundadır. Avrupa'da ise her ruhsat için ayrıntılı bir bilimsel değerlendirme raporu yayımlanır. Bizim önerimiz de aynı mantıktadır: kurul kendi raporunu bağımsız olarak yazar, rapor olduğu gibi yayımlanır ve düzenleyici otorite farklı bir sonuca varıyorsa gerekçesini kamuoyuna açıklar.

Bu tasarımın asıl gücü, kimsenin cesaretine bağlı olmamasıdır. Kişisel cesarete dayanan hiçbir denetim mekanizması, baskı altındaki bir ortamda çalışmaz. Buna karşılık otomatik yayım kuralı prosedüreldir: raporu yazmamak ya da yayımlamamak, sessiz kalmaktan çok daha görünür bir eylem haline gelir. Şeffaflığın en büyük üstünlüğü budur — kahramanlık gerektirmez.

Bu önerinin en çok tartışılacak noktası, üyelik ölçütüdür ve burada baştan gerçekçi olmak gerekir. “İlaç firmalarıyla hiçbir ilişkisi olmamak” biçimindeki mutlak ölçüt, uygulamada kurulu ya boş bırakır ya da deneyimsiz kişilerle doldurur; çünkü ülkemizde kıdemli hiçbir klinik farmakolog yoktur ki kariyeri boyunca bir çalışmada yer almamış ya da bir danışma kurulunda bulunmamış olsun. Çözüm, mutlak yasak yerine ölçülebilir bağımsızlıktır ve üç katmanlı olmalıdır. Mutlak engel: değerlendirilen ürünün veya firmanın çalışanı, danışmanı ya da hissedarı olmamak — kendisi ve birinci derece yakınları için, son üç yılı kapsayacak biçimde. Oransal ölçüt: mesleki gelirinin belirlenmiş bir oranından, örneğin yüzde onundan fazlasını ilaç sanayisinden elde etmemek. Dosya bazında çekilme: beyan edilen her ilişki kayda geçer ve ilgili dosyada üye değerlendirmeden çekilir.

Bütün bunların üzerinde ise tek gerçek güvence vardır: her üyenin çıkar beyanı kamuya açık ve yılda bir güncellenen bir sicilde yayımlanmalıdır. Beyan edilmiş bir ilişki yönetilebilir; gizli kalan ilişki yönetilemez. Buna bağlı pratik bir zorunluluk daha vardır: kurul üyelerine kamu kaynağından düzgün bir ücret ödenmelidir. Aksi halde bu görevi yalnızca sanayiden geliri olanlar üstlenebilir ve bağımsızlık şartı kendi kendini geçersiz kılar.

Nitekim bir kurulun bağımsızlığı üyelerinin kişiliğinden değil, dört yapısal unsurdan doğar: kimin atadığı, kimin ödediği, raporun otomatik olarak yayımlanıp yayımlanmadığı ve üyelerin görev süresi boyunca görevden alınamaması. Atama tek bir kurumun elindeyse geri kalan her şey kâğıt üzerinde kalır; bu nedenle aday gösterme karma bir yapıya — üniversiteler, ilgili uzmanlık dernekleri, Türk Tabibler Birliği, Türk Eczacıları Birliği ve bilim akademisi gibi kurumlara — dayanmalı, görev süreleri sabit ve yenilenemez olmalıdır. Finansman için ise 1964'te Senatör Humphrey'nin önerdiği formül bugün de geçerlidir: başvuru sahibi ücreti bir havuza yatırmaya devam etsin; ancak ne üyeleri seçsin ne de dosyasını kimin değerlendirdiğini bilsin. Para yine sanayiden gelir; değişen tek şey, kontrolün kimde olduğudur — ki meselenin tamamı zaten budur.

Kapsam konusunda ise aşamalı ve kanıtlı bir başlangıç öneriyorum: bu kurul önce biyoeşdeğerlik ve Faz 1 çalışmalarıyla işe başlamalıdır. Üç nedenle. Birincisi, sayısal yük buradadır; yılda yüzlerce çalışma bu iki kategoride yürütülür. İkincisi, bu çalışmalarda hasta değil sağlıklı gönüllüler risk altındadır; dolayısıyla “insanlar gereksiz yere denek olmasın” ilkesi en güçlü biçimde burada savunulabilir. Üçüncüsü, bu alanda sistemin başarısız olduğuna dair somut ve belgelenmiş bir örneğimiz zaten vardır: uydurulmuş biyoeşdeğerlik dosyalarının denetimden geçebildiği Allpharma vakası. Her şeyi birden kapsamayı isteyen bir öneri reddedilir; dar, somut ve kanıtla desteklenen bir öneri tartışılmak zorunda kalır.

Bu öneri yeni bir bürokrasi kurma çağrısı değildir. Aksine, mevcut yapıya bugün eksik olan tek şeyi eklemeyi amaçlar: bağımsız doğrulama ve görünürlük. Türkiye'nin ilaç düzenlemesinde asıl boşluk, kural yokluğu değildir; kuralların uygulandığını bağımsız olarak gösterebilecek bir mekanizmanın yokluğudur. Böyle bir kurul, hiçbir kurumu suçlamadan, hiçbir firmayı hedef almadan, yalnızca sistemin kendi iddialarını kanıtlayabilir hale gelmesini sağlar.

Sonuç: Bağımsızlık, Bilimin Süsü Değil Şartıdır

Rodwin'in çalışmasının bize hatırlattığı en önemli şey şudur: bu sorun yeni değildir, çözümü de bilinmiyor değildir. Altmış yıl önce Kongre kürsüsünde tartışılmış, somut modeller önerilmiş, itirazlar tek tek yanıtlanmış ve sonra reform sessizce rafa kaldırılmıştır. Bu arada üretim ve test küreselleşmiş, çalışmalar CRO'lara devredilmiş, ama denetim mimarisi aynı çıkar çatışmasının üzerinde durmayı sürdürmüştür. Bugün bir ilacın etkili ve güvenli olduğunu söyleyen kanıtın büyük bölümü, hâlâ o ilacın satılmasından kazanacak olan tarafın ürettiği kanıttır.

Buradan çıkan sonuç, ilaç sanayisine karşı bir husumet değil, kurumsal bir tasarım gerekliliğidir. Hiç kimsenin dürüstlüğünü varsaymak zorunda kalmayacağımız bir sistem kurmak mümkündür; bilimsel yöntem zaten tam olarak bunun için vardır. Körleme, randomizasyon, ön kayıt ve bağımsız doğrulama, insanları dürüst olmaya ikna etmek için değil, dürüstlüğü gereksiz kılmak için icat edilmiştir. Aynı ilke kurumsal düzeyde de geçerlidir: bir kanıtın güvenilirliği, onu üretenin niyetine değil, üretim koşullarının bağımsızlığına bağlıdır.

Bu nedenle Türkiye için asıl soru, hangi firmanın iyi hangisinin kötü olduğu değildir. Asıl soru şudur: ruhsat kararımızın dayandığı kanıt, o karardan çıkarı olan taraftan ne ölçüde bağımsız olarak üretilmekte ve ne ölçüde bağımsız olarak doğrulanmaktadır? Bu sorunun bugünkü dürüst cevabı “yeterince değil”tir. Ve bu cevap değişmedikçe, ilaç kalitesi hakkında söylediğimiz her şey — tıpkı biyoeşdeğerlikte olduğu gibi — bir güvence değil, bir varsayım olarak kalacaktır. Çünkü bilimde güven, beyan edilerek değil, doğrulanarak kazanılır.

Kaynaklar

Rodwin MA. Independent Drug Testing to Ensure Drug Safety and Efficacy. Journal of Health Care Law & Policy 2015;18:43. Suffolk University Law School Research Paper No. 14-44; Edmond J. Safra Working Papers No. 23. (SSRN: abstract=2328348). Bu makalenin önceki sürümü: Rodwin MA. Independent Clinical Trials to Test Drugs: The Neglected Reform. Saint Louis University Journal of Health Law & Policy 2012;6:113.

Angell M. The Truth About the Drug Companies: How They Deceive Us and What to Do About It. New York: Random House; 2004.

Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano — bağımsız klinik araştırma modeli (kurumsal yayınlar ve faaliyet verileri).

European Medicines Agency. GVK Biosciences — Article-31 referral; Avrupa Komisyonu bağlayıcı kararı, 16 Temmuz 2015.

European Medicines Agency. Semler Research Centre — referral, 21 Temmuz 2016; ayrıca U.S. FDA denetimi ve WHO Notice of Concern (12 Nisan 2016).

European Medicines Agency. Micro Therapeutic Research Labs — referral, 2017 (Haziran 2012 – Haziran 2016 verileri güvenilmez).

Tulunay FC. https://klinikfarmakoloji.com/search/node?keys=biyoe%C5%9Fde%C4%9Ferlik

T.C. Sağlık Bakanlığı, TİTCK. Beşerî Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği. Resmî Gazete, 11 Aralık 2021, Sayı: 31686; ve İRD-KLVZ-11 Biyoyararlanım/Biyoeşdeğerlik Kılavuzu.

World Medical Association. Helsinki Bildirgesi — İnsan Üzerinde Yapılan Tıbbi Araştırmalar için Etik İlkeler (güncel sürüm).

Chalmers I, Glasziou P. Avoidable waste in the production and reporting of research evidence. Lancet 2009;374:86–89.

T.C. Sağlık Bakanlığı, TİTCK. Klinik Araştırmalar ve Biyoyararlanım/Biyoeşdeğerlik Çalışmaları Etik Kurullarının Standart Çalışma Yöntemi Esasları, KAD-KLVZ-18, 8. revizyon, yürürlük 23.01.2026.

U.S. Food and Drug Administration. Advisory Committees — bağımsız uzman komitelerinin oluşumu, kamuya açık toplantı ve oylama usulü.

Beşeri Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmelik. Resmî Gazete, 27 Mayıs 2023, Sayı: 32203.

Türkiye Biyoetik Derneği. Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik Görüşü (etik kurulların bağımsızlığına ilişkin değerlendirme).

Not: Bu yazının hazırlanmasında (AI) desteği alınmıştır. Rodwin'in makalesindeki görüşler kendisine aittir ve burada özetlenerek aktarılmıştır; Türkiye'ye ilişkin değerlendirmeler yazara aittir.