MENSTRÜEL (ADET) MİGREN VE TEDAVİSİ

Prof. Dr. F. Cankat Tulunay

I. Kadın ve Erkekte Migren İnsidansı

Migren, dünya genelinde nüfusun yaklaşık %14'ünü etkileyen, tansiyon tipi baş ağrısından sonra en sık görülen ikinci primer baş ağrısı bozukluğu. Küresel Hastalık Yükü (GBD) 2023 verilerine göre genel prevalans %14.1 iken, bu oran kadınlarda %17.6, erkeklerde %10.5 — yani kadın-erkek oranı yaklaşık 1.7:1 ile 2:1 arasında. Ancak bu oran yaş ve coğrafyaya göre önemli farklılık gösteriyor: puberte öncesinde prevalans kız ve erkek çocuklarda eşitken, adolesan dönemden itibaren kadınlarda 2-3 kat, bazı serilerde 3-4 kat artıyor. Bu artış 30-45 yaş aralığında zirveye ulaşıyor.

Bu farkın büyüklüğü göz ardı edilemeyecek kadar önemli: migren, GBD çalışmasında değerlendirilen tüm hastalıklar arasında kadın-erkek prevalans oranı en yüksek üçüncü hastalık — sadece COVID-19'un nörolojik komplikasyonları ve multipl skleroz bu sırada onu geçiyor. Amerika Birleşik Devletleri'nde migren kadınların %18'ini, erkeklerin %6'sını etkiliyor; Avrupa'da bu oranlar sırasıyla %17.6 ve %8. Buna ek olarak kadınlar erkeklere kıyasla daha uzun atak süresi, daha yüksek nüks riski, daha ağır disabilite ve daha uzun toparlanma süresi bildiriyor.

Bu fark tesadüfi değil; yaşam boyu izlenen belirli bir örüntüyü takip ediyor — bu örüntü aşağıdaki bölümün omurgasını oluşturuyor.

Türkiye'den Tarihsel Veri

Güncel küresel rakamların yanına, Türkiye'ye özgü ve kendi yürüttüğümüz üç orijinal çalışmadan derlenen tarihsel veriyi koymak, hem hormonal örüntünün Türk popülasyonunda da geçerli olduğunu hem de üç-dört on yıl önceki durumla bugünü karşılaştırma imkânı sunuyor.

Headache Prevalence in Turkish Women (Tulunay, Çilingir, Güvener, 1991)

Türk kadınlarında yürütülen bu saha çalışmasında yaşam boyu baş ağrısı prevalansı %93.6 olarak bulunmuş — bu, kadınlarda migren ve gerilim tipi baş ağrısının toplamda ne denli yaygın olduğunu gösteren çarpıcı bir rakam. Buna karşılık baş ağrısı nedeniyle doktora başvuru oranı yalnızca %29.1; başvuranların da sadece %18.9'u önerilen tedaviyi düzenli uyguladığını bildirmiş. Serbest (reçetesiz) ağrı kesici kullanımı %59.0 ile başvuru oranının iki katını aşıyor — bu üçlü örüntü (yüksek prevalans, düşük başvuru, yüksek serbest ilaç kullanımı), 1998 Amerikan Migren Çalışması'nda (Lipton ve ark.) bulunan uluslararası örüntüyle çarpıcı biçimde örtüşüyor ve sorunun kültüre özgü değil, evrensel bir sağlık sistemi açığı olduğuna işaret ediyor.

Aylık ağrı kesici kullanım dağılımı da dikkat çekici: hastaların büyük çoğunluğu ayda 1-4 tablet kullanırken, küçük ama göz ardı edilemeyecek bir grup ayda 21-30 ve 30 üzeri tablet tüketiyor — bu, aşırı ilaç kullanımına bağlı baş ağrısı (medication-overuse headache) riskinin Türkiye'de en az otuz yıl önce zaten var olduğunu gösteren erken bir sinyal. Konulan tanılar arasında sinüzit (%30.6) migrenin (%10.7) önünde yer alması, yanlış tanı ve öz-tanı eğiliminin de o dönemde belirgin olduğunu düşündürüyor. İş gücü etkisi tarafında, örneklemden ulusal düzeye ekstrapole edilen toplam kayıp 3.472.687 gün/yıl olarak hesaplanmış (731.092 gün doğrudan iş gücü kaybı, 2.741.595 gün iş verimi/prezenteizm kaybı) — bu rakam, bugünkü ABD kaynaklı 13 milyar dolarlık işveren maliyeti tahminleriyle aynı kategoriye, çok daha erken bir tarihte Türkiye'den giren nadir bir veri seti.

MMPI Profiles of Turkish Headache Sufferers (İnan, Soydan, Tulunay; Headache, 1994)

Bu çalışma, MMPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory) ile ölçülen toplam depresyon skorlarını normal kontrol, migren ve gerilim tipi baş ağrısı (TTH) gruplarında karşılaştırmış: normal grupta 21.07, migren grubunda 24.49, TTH grubunda 25.72. Migren ve TTH gruplarının normal popülasyona göre anlamlı yüksek depresyon skoruna sahip olması beklenen bir bulgu; ancak TTH grubunun migren grubundan bile yüksek çıkması, 'migrenli = hassas/duygusal kadın' basmakalıp anlatısının klinik gerçeklikle örtüşmediğini gösteren objektif bir veri noktası. Bu bulgu, bugün ele aldığımız Subramanian-Charles röportajındaki 'hysterical woman' stereotipi eleştirisiyle doğrudan bağlantılı: eğer depresif afekt migrene özgü bir kişilik profili olsaydı, TTH grubunda daha düşük skor beklenirdi; oysa veriler tam tersini gösteriyor — depresif afekt, baş ağrısı kronikliği ve yüküyle daha genel bir ilişki içinde, migrene özgü bir 'histerik kadın' profiliyle değil.

Headache Incidence in 10-16 Years Old School Children in Turkey (Tulunay, Cephalalgia, 1989)

Bu okul-temelli çalışma, puberte öncesi-puberte sonrası geçiş penceresini doğrudan yakalayan nadir bir Türk veri seti. Doktora başvuru oranları cinsiyetler arasında henüz belirgin ayrışmamış (erkek %16.5, kız %18.0, toplam %17.2), serbest ağrı kesici kullanımı da benzer (erkek %76.4, kız %75.2) — bu, makalenin II. bölümünde ele alınan 'puberte öncesi eşitlik, puberte sonrası ayrışma' tezini destekleyen dolaylı bir kanıt: 10-16 yaş aralığı puberteyi kapsadığından, kız ve erkek çocuklar arasındaki başvuru/kullanım oranlarının henüz yakın olması, cinsiyet farkının bu yaş penceresinde tam olgunlaşmamış olabileceğine işaret ediyor. Baş ağrısı başlama yaşı dağılımında her iki cinsiyette de 10-11 yaş civarında belirgin bir zirve gözleniyor — bu, menarş yaşıyla örtüşen bir pencere. Fonksiyonel etki tarafında, öğrencilerin %11.9'u yılda en az bir gün baş ağrısı nedeniyle okula gitmediğini bildirmiş; ağrı şiddeti dağılımında 'şiddetli' kategorisi (%55.5) baskın kategori olarak öne çıkıyor — çocukluk çağı baş ağrısının hafife alınamayacak bir klinik yük taşıdığını gösteriyor.

Bu üç çalışmanın ortak mesajı: Türkiye'de baş ağrısı yükü — yüksek prevalans, düşük tıbbi başvuru, yüksek serbest ilaç kullanımı ve anlamlı iş gücü/okul kaybı — en az 35 yıldır belgelenmiş durumda; küresel GBD verileriyle karşılaştırıldığında bu örüntünün zaman içinde yapısal olarak değişmediği, yalnızca ölçüm ve farkındalık araçlarının geliştiği görülüyor.

II. Kadında Migrenin Yaşam Boyu Seyri

Puberte öncesi eşitlik, puberte sonrası ayrışma

Migren prevalansı puberte öncesinde kız ve erkek çocuklarda benzer seyrediyor; ayrışma cinsiyet steroidlerinin devreye girmesiyle başlıyor. Menarş yaşındaki her bir yıllık gecikmenin migren riskini yaklaşık %7 azalttığı gösterilmiş — bu, saf bir yaş etkisi değil, hormonal maruziyet süresiyle doğrudan ilişkili bir bulgu.

Menstrüel dönem

Adet döngüsünün geç luteal-erken folliküler geçişinde, yani östradiol ve progesteronun keskin biçimde düştüğü pencerede migren atak riski belirgin artıyor. Bu ilişki o kadar tutarlı ki 'menstrüel migren' ayrı bir klinik alt tip olarak sınıflandırılıyor.

Gebelik

Migren atakları gebelikte, özellikle ikinci ve üçüncü trimesterde sıklıkla azalıyor — bu dönem, östrojen düzeylerinin sabit ve yüksek seyrettiği bir fizyolojik pencere. Ancak burada dikkat çekici bir ayrım var: auralı migren gebelikte bazı hastalarda yeni ortaya çıkabiliyor veya kötüleşebiliyor; bu, patogenez bölümünde ele alınacak CSD-östrojen ilişkisiyle doğrudan bağlantılı.

Perimenopoz ve menopoz

Perimenopozal dönemde migren prevalansı %16-29 aralığında bildiriliyor, hastaların %8-13'ünde yeni başlangıçlı migren görülüyor. Bu dönemde atak sıklığına dair veriler çelişkili — bazı hastalarda değişmiyor, bazılarında artıyor, bazılarında azalıyor; auralı migrende sıklık değişmezken, aurasız migrende perimenopozda artış, doğal menopoz sonrası azalma bildirilmiş. Menopoz sonrası genel olarak migren prevalansı düşüyor, ancak erkeklere kıyasla iki kat fazla olma durumu devam ediyor — yani hormonal dalgalanmaların sonlanması migreni tamamen 'kadın-nötr' bir düzleme çekmiyor.

Genetik-hormonal etkileşim: ikiz çalışmasından kanıt

Bu yaşam boyu örüntünün saf sosyal/raporlama farkı olmadığını gösteren güçlü bir kanıt ikiz çalışmalarından geliyor: migren erkek ve kadınlarda eşit derecede kalıtsal (~0.45 heredite) olmasına rağmen, erkek eş-ikizi olan kadınlarda migren riski, kadın eş-ikizi olanlara göre anlamlı yüksek bulunmuş (OR=1.51). Bu, prenatal hormonal ortamın (maskülinizasyon), genetik risk yükünden bağımsız ayrı bir katkısı olduğuna işaret ediyor.

Karşılaştırma notu: cluster baş ağrısı

İlginç bir ayna vaka olarak cluster baş ağrısında tarihsel olarak belirgin erkek baskınlığı bildirilmiş (20-49 yaş grubunda episodik formda 7.2:1, kronik formda 11.0:1); bu androjenik bir zemine bağlanmış. Ancak bu oranın 50 yaş sonrası 2.3:1'e, kronik formda kadın lehine 0.6:1'e düşmesi ve son yıllarda genel oranın 2:1'e gerilemesi, saf hormonal determinizmin tek başına yeterli açıklama olmadığını, tanısal farkındalık ve raporlama eğilimlerinin de payı olduğunu düşündürüyor — migren tarafında da benzer bir temkinli okuma gerekiyor.

III. Patogenez: Hormonların Nöral Sistemler Üzerindeki Etkisi

Migren patogenezinin merkezinde iki birbiriyle bağlantılı süreç yatıyor: (1) kortikal hipereksitabilite ve bunun elektrofizyolojik karşılığı olan kortikal yayılan depresyon (CSD), (2) trigeminovasküler sistemin (TVS) aktivasyonu ve CGRP aracılı ağrı sinyalizasyonu. Östrojen her iki sürece de, farklı yönlerde ve farklı zaman pencerelerinde müdahale ediyor.

Eksitasyon-inhibisyon dengesi: glutamat ve GABA

Östrojen NMDA reseptör aktivitesini artırıyor, GABA-B reseptörlerini potasyum kanallarından ayrıştırarak inhibitör tonu zayıflatıyor. İnsan çalışmalarında yüksek estradiol düzeylerinde kortikal paired-pulse inhibisyonunun azaldığı, yani kortikal eksitabilitenin arttığı gösterilmiş. Buna paralel, yüksek estradiol serum magnezyumunu düşürerek NMDA kanalının fizyolojik frenini de zayıflatıyor. Progesteron ise büyük ölçüde ters yönde çalışıyor — nöroaktif metabolitleri üzerinden GABA-A aracılı inhibisyonu güçlendiriyor. Bu karşıtlık, 'hormon' kavramının tekilleştirilemeyeceğini, östrojen/progesteron oranının kendisinin patofizyolojik bir değişken olduğunu gösteriyor.

Kortikal yayılan depresyon (CSD)

Hayvan modellerinde östrojen uygulaması CSD duyarlılığını artırıyor, östrojen çekilmesi ise hızla azaltıyor; dişi hayvanların CSD'ye erkeklerden daha duyarlı olduğu ve bu farkın gonadektomiyle ortadan kalktığı gösterilmiş. Bu bulgu, auralı migrenin neden gebelikte (yüksek-sabit östrojen) bazı hastalarda tetiklenebildiğini ve menstrüel migren ataklarının neden büyük ölçüde aurasız seyrettiğini (düşen östrojen CSD'yi baskılıyor, ama ağrı mekanizmasını değil) açıklayan mekanistik bir köprü sunuyor.

Serotonerjik sistem

Östrojen triptofan hidroksilazı (serotonin sentezinin hız kısıtlayıcı enzimi) yukarı regüle ediyor, serotonin geri alım taşıyıcısını ve MAO'yu baskılayarak sinaptik serotonin düzeyini artırıyor. Net etki koruyucu; düşen östrojen bu korumayı ortadan kaldırıyor — perimenstrüel dönemdeki artmış atak riskinin bir bileşeni bu.

CGRP ve trigeminovasküler sistem

Trigeminal gangliyonda ERα, ERβ ve GPER eksprese ediliyor; kadın gangliyonunda bu reseptörler erkeklere göre belirgin daha yoğun. RAMP1 (CGRP reseptör kompleksinin işlevsel bileşeni) ekspresyonu ile ERβ ekspresyonu arasında anlamlı korelasyon bulunmuş. Östrojen ayrıca trigeminal gangliyonda Nav1.7 sodyum kanalını doz-bağımlı biçimde yukarı regüle ederek nöronal hipereksitabiliteye katkıda bulunuyor. Ancak burada dürüst bir kayıt düşmek gerekiyor: östrojenin CGRP üzerindeki etkisi bölgeye göre tutarsız — bazı çekirdeklerde baskılayıcı, bazılarında artırıcı; bu, basit bir 'estrojen düşerse CGRP yükselir' modelinin literatürün tamamını açıklamadığını gösteriyor.

Kinürenin yolağı

Kinürenin metabolitleri (kinürenik asit vs. kinolinik asit/ksanturenik asit) NMDA reseptörü üzerinde zıt yönlü etkiler gösteriyor; bu yolağın östrojen tarafından migren bağlamında nasıl modüle edildiği henüz netleşmemiş — gelecekteki araştırma alanı olarak işaretlenebilir.

IV. Menstrüel Migrende Tedavi:

Tanım ve tedavi mantığı

Menstrüel migren (MRM/PMM), adetin başlamasından iki gün önce ile adetin üçüncü gününe kadar olan beş günlük pencerede, en az üç siklusun ikisinde tekrarlayan migren atağı olarak tanımlanıyor. Bu dönemdeki ataklar, siklusun diğer zamanlarındaki ataklara kıyasla daha ağrılı, daha uzun süreli, daha fazla bulantıyla seyrediyor ve akut tedaviye daha az yanıt veriyor. Tedavi yaklaşımı üç kategoride ele alınıyor: akut tedavi, kısa süreli (perimenstrüel) profilaksi ve günlük kalıcı profilaksi.

Perimenstrüel östrojen supplementasyonu:

'Estrojen çekilmesi hipotezi' doğrudan bir tedavi stratejisine dönüştürülmüş: perimenstrüel dönemde düşen östrojeni dışarıdan desteklemek. Ancak doz ve RCT sonuçları oldukça değişken:

• Düşük doz transdermal E2 (25-50 μg) uygulamalarında MRM nüksünde anlamlı azalma gösterilememiş; 100 μg gibi daha yüksek dozlarda kısmi fayda bildirilmiş.
• En sağlam metodolojiye sahip çalışmalardan biri — 27 kadında yapılan çift-kör, plasebo kontrollü, crossover bir İsveç çalışması — perkütan E2 (100 μg/24 saat, perimenstrüel 2 hafta) ile plasebo arasında atak sayısı veya şiddetinde fark saptayamadı; ancak her iki kolda da tedavi öncesine göre anlamlı iyileşme gözlendi. Bu bulgu, güçlü bir plasebo/regresyon-to-mean etkisine işaret ediyor ve 'estrojen replasmanı MRM'de etkilidir' iddiasının en yüksek kanıt düzeyinde doğrulanmadığını gösteriyor.
• Metodolojik olarak kritik bir nokta: kısa süreli östrojen supplementasyonu yalnızca gerçek bir estrojen çekilmesini telafi ettiği ölçüde işe yarıyor; bu nedenle en rasyonel kullanım alanı, düşük doz kombine oral kontraseptif kullanan kadınlarda hormon-serbest aralık.

GnRH analogları ve add-back tedavisi

Geçici iyatrojenik menopoz oluşturan GnRH analogu, tek başına veya transdermal E2 ile (± progestojen add-back) kombine edilerek çalışılmış. Bu yaklaşım baş ağrısı seyri üzerindeki hormonal manipülasyonun deneysel bir modelini oluşturuyor, ancak invaziflik ve yan etki profili nedeniyle üçüncü basamak, dirençli vakalara sınırlı — birinci basamak öneri niteliği taşımıyor.

Kadınlarda testosteron:

Kontrolsüz bir pilot çalışmada, pre- ve postmenopozal migrenli kadınlara 3 ay süreyle testosteron pellet implantı uygulanmış; hastaların %74'ü baş ağrısı şiddet skorunu '0' (yok) olarak bildirmiş, pre- ve postmenopozal gruplar arasında iyileşme derecesinde fark bulunmamış. Plasebo kolu ve körleme olmaması nedeniyle bu sonuç hipotez üretici düzeyde kalıyor, ama androjen ekseninin migren patofizyolojisinde salt erkeklere özgü olmadığına dair bir işaret sunuyor.

Serotonerjik hedefler: triptanlar

Hormonal manipülasyondan farklı olarak, aşağı akım serotonerjik hedefleme çok daha sağlam RCT temeline sahip. Altı randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmayı kapsayan bir meta-analiz, frovatriptan (2.5 mg günde bir veya iki kez), naratriptan (1 mg veya 2.5 mg günde iki kez) ve zolmitriptan (2.5 mg günde iki veya üç kez) için perimenstrüel dönem başına atak-free kalma oranı, kurtarma ilacı gereksinimi ve yan etki sıklığı üzerinden relatif risk ve NNT hesaplamış; triptanlar MRM'de etkili, kısa süreli profilaktik tedavi seçeneği olarak öne çıkmış.

CGRP hedefli tedaviler: gepantlar

Gepantlar hem akut hem profilaktik rolde kullanılabilme özellikleriyle MRM tedavisinde ayrı bir kategori oluşturuyor. Rimegepant'ın her iki rolde de randomize kontrollü çalışmalarla etkinliği gösterilmiş. Telcagepant, perimenstrüel 7 gün kullanıldığında, mutlak baş ağrılı gün sayısında değil ama oransal azalmada plaseboya üstünlük göstermiş — bu nüans, gepantların MRM'de 'tam koruma' değil 'kısmi azaltma' sağladığını netleştirmek açısından önemli.

NSAİİ ve B-vitamin desteği: naproksen ve B6

Naproksen sodyum için en sağlam RCT kanıtı mevcut. Sances ve ark.'nın çift-kör, plasebo kontrollü çalışmasında 550 mg günde iki kez, üç siklus boyunca kullanılmış; ağrı şiddeti, süresi, baş ağrılı gün sayısı ve analjezik tüketiminde plaseboya göre anlamlı azalma sağlamış. Daha kısa süreli bir protokolde adetten 7 gün önce başlanıp 7 gün sonrasına kadar 550 mg/gün uygulanmış ve prostaglandin metabolitlerinde (6-keto-PGF1α, TXB2) anlamlı azalma gösterilerek mekanizma da doğrulanmış.

Klinik pratikte daha düşük dozların (örn. 2×225 mg) da fayda sağladığı bildiriliyor; RCT'lerdeki 550 mg günde iki kez dozu ile karşılaştırıldığında bu, tolerabilite önceliğiyle seçilmiş bir doz ayarlaması olarak değerlendirilebilir.

B-kompleks vitaminler (B1-B6-B12) için kanıt tabanı daha sınırlı ama olumlu yönde. Togha ve ark.'nın çalışmasında (n=383) B1+B6+B12 kombinasyonu, adetten 1 hafta önce başlanarak 3 siklus boyunca mevcut profilaktik tedaviye eklenmiş ve atak şiddetinde anlamlı azalma bildirilmiş. Ayrı bir randomize kontrollü çalışmada (n=120, genel epizodik migren) B6 tek başına da plaseboya üstün bulunmuş. Güvenli doz aralığı günde 50-100 mg; uzun süreli günlük 100 mg üzerindeki kullanımda periferik nöropati riski bildirildiğinden hekim kontrolünde uygulanmalı.

Klinik deneyim notu: Menstrüasyondan 1 hafta önce başlanan 2×225 mg naproksen + 1×1 B6 kombinasyonu, hasta serimizde iyi sonuç vermiştir. Bu gözlem RCT düzeyinde bir kanıt değil, ancak yukarıdaki literatürle yönü uyumlu bir klinik deneyim olarak kaydedilmeye değer.

Magnezyum profilaksisi

Facchinetti ve ark.'nın çift-kör, plasebo kontrollü çalışmasında (n=20 MRM hastası) 360 mg magnezyum pirolidon karboksilik asit, günde 3 doza bölünerek, ovülasyondan adetin ilk gününe kadar uygulanmış; baş ağrılı gün sayısı, toplam ağrı indeksi ve Menstrüel Distres Anketi skorunda anlamlı iyileşme sağlamış. 600 mg dozu ayrı bir çalışmada (Peikert ve ark.) genel migren profilaksisinde kullanılmış ve atak sıklığında %41.6 azalma bildirilmiş; ancak bu çalışma MRM'ye özgü değil. MRM'ye özgü kanıt temel olarak 360 mg/gün üzerinden.

İlaç dışı tedavi: akupunktur, biofeedback ve masaj

172 MRM hastasını kapsayan çok merkezli bir randomize kontrollü çalışma, akupunkturu ilaç tedavisiyle karşılaştırmış; birincil sonlanım noktası olan perimenstrüel dönem başına migren günü azalmasında akupunktur lehine anlamlı fark bulunmuş (akupunktur grubunda azalma 0.94 gün, ilaç grubunda 0.61 gün).

Biofeedback, kanıt tabanı en sağlam ilaç dışı yöntemlerden biri. Klasik bir meta-analiz (86 çalışmadan 55'i dahil edilmiş) biofeedback için orta düzey bir etki büyüklüğü bulmuş (d=0.58, %95 GA=0.52-0.64) ve bu etkinin ortalama 17 aylık takipte stabil kaldığını, kontrol koşullarına üstün olduğunu göstermiş; atak sıklığı ve algılanan öz-yeterlilik en güçlü iyileşme gösteren parametreler olmuş. Daha yakın tarihli bir sistematik derleme ve meta-analiz (2024'e kadarki RCT'ler, RoB 2.0 ile kalite değerlendirmesi yapılmış) bu bulguyu doğruluyor ve farmakoterapiyle kombine edildiğinde sinerjistik fayda sağladığını bildiriyor.

En sık kullanılan üç biofeedback yöntemi EMG (elektromiyografi), termal ve kalp hızı değişkenliği (HRV) biofeedback. EMG biofeedback'te frontalis, temporalis, masseter, trapez ve boyun kaslarına elektrot yerleştirilir; hasta kas aktivitesini ekranda izleyerek gevşetmeyi öğrenir — boyun kas spazmı bulunan migren hastalarında özellikle yararlı olabilir. Termal biofeedback'te parmağa yerleştirilen sensör, gevşeme ve diyafram solunumu ile parmak ısısının yükselmesini (periferik vazodilatasyon, azalmış sempatik aktivite) izler; stresle tetiklenen migrenlerde faydalı olduğu bildirilir. HRV biofeedback ise dakikada 5-6 nefese yönelik solunum eğitimiyle vagal aktivasyonu ve otonom dengeyi hedefler; son yıllarda en çok ilgi gören yöntemlerden. EEG biofeedback (nörofeedback) teorik olarak ilgi çekici olsa da migren tedavisinde etkinliği henüz yeterince kanıtlanmamış, bugün için rutin migren tedavisinde önerilmiyor. Tedavi genellikle haftada 1 seans, 30-60 dakika, toplam 8-12 seans şeklinde uygulanır ve hasta ev egzersizleriyle devam eder. Amerikan Baş Ağrısı Derneği (AHS), Amerikan Nöroloji Akademisi (AAN) ve Avrupa Baş Ağrısı Federasyonu (EHF), biofeedback'i gevşeme eğitimi ve bilişsel davranışçı terapiyle birlikte etkili davranışsal profilaksi seçenekleri arasında değerlendiriyor; tek başına tüm hastalar için yeterli değil, en iyi sonuçlar ilaç tedavisi, düzenli uyku ve egzersizle bütüncül yaklaşımla elde ediliyor.

Masaj terapisinin kanıt tabanı daha sınırlı ama olumlu yönde. Bir RCT'de (N=47) 6 haftalık haftalık masaj seansları sonrası, masaj grubunda kontrol grubuna kıyasla migren sıklığında ve uyku kalitesinde daha büyük iyileşme gözlenmiş; bu iyileşme tedavi haftalarının ötesinde 3 takip haftasında da sürmüş. Seans sırasında masajın durumluk anksiyeteyi, kalp hızını ve salivar kortizolü azalttığı gösterilmiş — stres-aracılı bir mekanizmaya işaret ediyor. Daha yakın tarihli çalışmalar bu resmi genişletiyor: aile üyeleri tarafından uygulanan boyun-baş masajının çift-kör RKÇ'sinde migren şiddeti ve baş ağrısı kaynaklı disabilite üzerinde olumlu etki bulunmuş; konnektif doku masajı ile manuel lenfatik drenajı karşılaştıran bir RKÇ'de her iki teknik de boyun ağrısı, disabilite ve yaşam kalitesinde iyileşme sağlamış. Genel manuel terapi derlemeleri ise dikkatli bir uyarı taşıyor: mevcut sistematik derlemelerin çoğu yüksek heterojenlik ve önyargı riski taşıyor, migrene özgü kaliteli RKÇ sayısı hâlâ az. En sık kullanılan yöntemler klasik İsveç masajı (boyun-ense-omuz-üst sırt, trapez ve paraspinal kaslarda gevşeme), miyofasiyal gevşetme (ense, suboksipital bölge, omuz kuşağı), tetik nokta masajı (üst trapez, sternokleidomastoid, suboksipital, temporal, masseter kasları) ve suboksipital gevşetmedir. Migren atağı sırasında yoğun/derin masaj çoğu hastada uygun değildir — dokunmaya hassasiyet ve allodini varsa ağrıyı artırabilir; koruyucu amaçlı düzenli uygulama (haftada bir kez 30-45 dakika) daha mantıklı bir kullanım şeklidir. Boynun kuvvetli çevrilmesi, yüksek hızlı manipülasyon, karotis bölgesine derin bası ve antikoagülan kullananlarda sert derin doku masajından kaçınılmalıdır.

Klinik deneyim notu: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi bünyesinde kurulan Türkiyenin ilk multidisipliner  Baş ağrısı merkezinde Türkiyede ilk defa uyguladığımız, vibratory stimulatin-tam vücut masajı ve gevşeme egzersizleri ile ve galvanik (elektroterapötik) biofeedback uygulamasından hasta serimizde iyi sonuç alınmıştır — bu da yukarıdaki RCT ve meta-analiz kanıtlarının yönüyle uyumlu bir klinik gözlem olarak not edilebilir.

Karşılaştırmalı vaka: cluster baş ağrısında testosteron replasmanı

Migren tarafındaki hormon replasmanı tartışmasına paralel bir örnek erkek-baskın cluster baş ağrısından geliyor. Tedaviye dirençli 9 cluster hastasında (7 erkek, 2 kadın; hepsinde sınırda düşük/düşük testosteron) yapılan açık-etiketli bir seride, testosteron replasmanı (5 erkekte saf testosteron, 2 kadında testosteron/östrojen kombinasyonu) sonrası hastalar ilk 24 saatte atak-free hale gelmiş. Ancak bu, kontrolsüz, körlemesiz, seçilmiş 9 hastalık bir seri; buna karşılık daha eski bir çalışma, kronik cluster hastalarında kısa süreli testosteron uygulamasının hastalığın seyrini değiştirmediğini, yalnızca cinsel uyarılmayı artırdığını göstermiş. Yakın tarihli bir vaka-kontrol çalışması kronik cluster hastalarında serbest testosteron/LH oranının kontrollere göre %35, epizodik hastalarda %24 azaldığını doğrulayarak 'kompanse hipogonadizm' tablosunu destekliyor — ama bu korelasyonel bulgunun tedavi ile nedensel olarak kapatılabileceğine dair randomize kontrollü kanıt yok; güncel derlemeler nörolojik hastalıklarda TRT'nin yerleşik bir endikasyonu olmadığını, gelecekteki plasebo-kontrollü çalışmaların gerekli olduğunu açıkça belirtiyor.

Sentez

Bu bölümün ortaya koyduğu tablo tutarlı: hormon replasmanı temelli stratejiler (kadında perimenstrüel östrojen, erkekte/kadında testosteron) güçlü bir mekanistik ve korelasyonel zemine sahip olmasına rağmen, en yüksek kanıt düzeyindeki (çift-kör, plasebo kontrollü, crossover) çalışmalarda ya etkisiz ya da plasebodan ayrışmıyor. Buna karşılık aşağı akım hedeflere yönelen serotonerjik (triptan) ve CGRP'yi hedefleyen (gepant) tedaviler çok daha sağlam ve tekrarlanabilir RCT kanıtına dayanıyor; ilaç dışı yöntemler arasında ise biofeedback en tutarlı, masaj ve akupunktur umut verici ama daha sınırlı kanıt tabanına sahip. Bu, 'hormonlar ana sebep, öyleyse hormonu düzeltmek tedavi eder' çıkarımının klinik pratikte sınandığında beklenildiği kadar güçlü çıkmadığının somut bir göstergesi.

Kaynakça

1. Subramanian I, Charles AC. Migraine and Hormones: New Ideas Needed. Medscape. 20 Temmuz 2026.
2. Sances G, Martignoni E, Fioroni L, Blandini F, Facchinetti F, Nappi G. Naproxen sodium in menstrual migraine prophylaxis: a double-blind placebo controlled study. Headache. 1990;30:705-709.
3. Allais G, Bussone G, De Lorenzo C, et al. Naproxen sodium in short-term prophylaxis of pure menstrual migraine: pathophysiological and clinical considerations. Neurol Sci. 2007;28(Suppl 2):S225-S228.
4. Togha M, Rahmanzadeh R, Nematgorgani S, Yari Z, Razeghi Jahromi S, et al. Suppression of Menstrual-Related Migraine Attack Severity Using Pyridoxine, Thiamine, and Cyanocobalamin. Arch Neurosci. 2020;7(3):e93103.
5. B vitamins and their combination could reduce migraine headaches: A randomized double-blind controlled trial. 2022.
6. Facchinetti F, Sances G, Borella P, Genazzani AR, Nappi G. Magnesium prophylaxis of menstrual migraine: effects on intracellular magnesium. Headache. 1991;31:298-301.
7. Peikert A, Wilimzig C, Köhne-Volland R. Prophylaxis of migraine with oral magnesium: results from a prospective, multicenter, placebo-controlled and double-blind randomized study. Cephalalgia. 1996;16:257-263.
8. Tulunay FC, Çilingir C, Güvener A. Headache Prevalence in Turkish Women. In: New Advances in Headache Research: 2. Ed. F.C. Rose. London: Smith-Gordon; 1991. p.27-30.
9. İnan L, Soydan C, Tulunay FC. MMPI Profiles of Turkish Headache Sufferers. Headache. 1994.
10. Tulunay FC. Headache Incidence in 10-16 Years Old School Children in Turkey. Cephalalgia. 1989;9(5).
11. Vetvik KG, MacGregor EA. Sex differences in the epidemiology, clinical features, and pathophysiology of migraine. Lancet Neurol. 2017;16:76-87.
12. Sex-specific considerations in migraine therapy. Neurotherapeutics. 2026.
13. Gender-related differences in migraine. PMC7704513.
14. Sex Differences of Periaqueductal Grey Matter Functional Connectivity in Migraine. PMC8915645.
15. Sex differences in migraine: A twin study. bioRxiv / PMC8915724.
16. Closing the gender gap in migraine research. Nature. 2020.
17. Sex differences in migraine: bridging pathophysiology and clinical care in women. Adv Physiol Educ. 2026.
18. Petersen AS, et al. Compensated Hypogonadism Identified in Males with Cluster Headache: A Prospective Case-Controlled Study. Ann Neurol. 2024. PMID: 38558306.
19. Hypothalamic modulation of nociception and reproduction in cluster headache. II. Testosterone-induced increase of sexual activity in males with cluster headache. PMID: 8374941.
20. Stillman MJ. Testosterone replacement therapy for treatment refractory cluster headache. Headache. 2006;46(6):925-933.
21. Triptans and CGRP blockade – impact on the cranial vasculature. PMC5635141.
22. Antagonism of CGRP Receptor: Central and Peripheral Mechanisms and Mediators in an Animal Model of Chronic Migraine. PMC9562879.
23. CGRP and the Trigeminal System in Migraine. Iyengar S, et al. Headache. 2019. PMID: 30982963.
24. Molecular Mechanisms of Glucocorticoid Action in Migraine: A Systematic Review of Neuroinflammatory and Vascular Pathways. PMC12676984.
25. Lasmiditan mechanism of action – review of a selective 5-HT1F agonist. PMC7288483.
26. RAMP1-dependent hormonal regulation of CGRP and its receptor in the trigeminal ganglion. J Headache Pain. 2025.
27. Estrogen receptors α, β and GPER in the CNS and trigeminal system - molecular and functional aspects. J Headache Pain. 2020.
28. Role of the estrogen receptors GPR30 and ERα in peripheral sensitization: relevance to trigeminal pain disorders in women. PMC4054707.
29. Labastida-Ramírez A, Rubio-Beltrán E, Villalón CM, MaassenVanDenBrink A. Gender aspects of CGRP in migraine. Cephalalgia. 2019.
30. Estradiol upregulates voltage-gated sodium channel 1.7 in trigeminal ganglion contributing to hyperalgesia of inflamed TMJ. PMC5459440.
31. Role of Estrogens in Menstrual Migraine. Cells. 2022;11(8):1355.
32. Serotonin-estrogen interactions: What can we learn from pregnancy? ScienceDirect. 2019.
33. Chauvel V, Multon S, Schoenen J. Estrogen-dependent effects of 5-hydroxytryptophan on cortical spreading depression in rat. Cephalalgia. 2018;38(3):427-436.
34. Migraines in Women: A Focus on Reproductive Events and Hormonal Milestones. e-hpr.org.
35. Effects of estrogen on the serotonergic system and calcitonin gene-related peptide in trigeminal ganglia of rats. PMC4117063.
36. Parallel modulation of intracortical excitability of somatosensory and visual cortex by the gonadal hormones estradiol and progesterone. Sci Rep. 2020.
37. Estrogen modulation of cortical spreading depression. J Headache Pain. 2023.
38. Molecular mechanisms of hormones implicated in migraine and the translational implication for transgender patients. Front Pain Res. 2023. PMC10546064.
39. Sex Hormones, Neurosteroids, and Glutamatergic Neurotransmission: A Review of the Literature. Neuroendocrinology. Karger.
40. Increased thalamic glutamate/glutamine levels in migraineurs. PMC6049847.
41. Epidemiology of migraine. ScienceDirect. 2023.
42. Sex and gender differences in migraines: a narrative review. PMC9176156.
43. Global, regional, and national burden of headache disorders, 1990-2023: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2023. IHME. 2025.
44. The Global Burden of Headache: A Consistent but More Detailed Picture. Migraine Science Collaborative. 2026.
45. The Worldwide Burden of Migraine Remains High. Migraine Science Collaborative. 2025.
46. Almén-Christensson A, Hammar M, Lindh-Åstrand L, Landtblom AM, Brynhildsen J. Prevention of menstrual migraine with perimenstrual transdermal 17-β-estradiol: a randomized, placebo-controlled, double-blind crossover study. Fertil Steril. 2011.
47. Acupuncture for menstruation-related migraine prophylaxis: A multicenter randomized controlled trial. PMC9459087.
48. De Matteis E, et al. Acute and Preventive Management of Migraine during Menstruation and Menopause. J Clin Med. 2021;10(11):2263.
49. Effects of acute estradiol and progesterone on perimenstrual exacerbation of suicidal ideation and related symptoms. PMC9803670.
50. Triptans in prevention of menstrual migraine: a systematic review with meta-analysis. PMC3620011.
51. MacGregor EA. Estrogen and Migraine: Correlations and Prevention. Headache. 2008;48(4).
52. Management of Menstrual Migraine: A Review of Current Abortive and Prophylactic Therapies. PMC2989388.
53. Clinical Recommendations for Managing Menstrual Migraine. Association of Migraine Disorders. 2025.
54. Glaser R, Dimitrakakis C, et al. Testosterone pellet implants and migraine headaches: a pilot study. Maturitas. 2012;71:385-388.
55. Current and Novel Therapies for Cluster Headache: A Narrative Review. de Freitas Dias B, et al. Pain Ther. 2025;14(1):1-19.
56. Efficacy of biofeedback for migraine: a meta-analysis. Pain. 2007;128(1-2):111-127. PMID: 17084028.
57. Efficacy of biofeedback for migraine: A systematic review and meta-analysis. PROSPERO CRD42024606671. 2025. PMID: 40064357.
58. McKenna LS, et al. A randomized, controlled trial of massage therapy as a treatment for migraine. Ann Behav Med. 2006. PMID: 16827629.
59. Tulunay FC, et al. The acute effect of vibratory stimulation in tension hedache. Ank.Tip Bül. 7:9, 1985.*
60. Faghihi Z, Ansari Jaberi A, Negahban Bonabi T. Massage Therapy by Trained Family Members in Management of Headache in Patients with Migraine: A Double Blinded Randomized Controlled Trial. Jundishapur J Chronic Dis Care. 2025;14(2):e153468.
61. Yıldırım Bulut B, Çinar Özdemir Ö. Comparison of the efficacy of connective tissue massage and manual lymphatic drainage in patients with migraine: a randomized controlled trial. 2025. DOI: 10.22514/jofph.2025.054.
62. Manual therapies for primary chronic headaches: a systematic review of randomized controlled trials. PMC4194455.
63. Pillai S, Zhang N. The Role of Manual Therapies in the Treatment of Headache Disorders. Curr Neurol Neurosci Rep. 2023;23(8):399-405.