COVİD-19: BİLİMSEL YAYINLARA İNANALIM MI?

Acı İlaç

COVİD-19 VE HİDROKSİKLOROKİN

Corona virüsü yalnız kişilerde hastalık yapmadı ayni zamanda bilim dünyasını da hastalandırdı. Bilim tarihinde hiç bu kadar birbiri ile tam zıt araştırma sonuçları yayınlanmamıştı. ABD başkanı Trump’ın COVID-19 tedavisi için hydroxychloroquine’i tavsiye etmesi, Türkiye dahil birçok ülkede bu ilacın yaygın kullanılmasına ve bu konuda klinik araştırmaların yapılmasına yol açtı. Karmaşa bundan sonra ortaya çıktı. Bazı araştırmalar bu ilacın etkisiz olduğunu gösterirken bazıları etkili olduğunu iddia etmekteydi. Çalışmaların çoğu kontrolsüz, gözlemsel çalışmalar idi. Konuyu açıklığa kavuşturmak için Dünya Sağlık Örgütü çok uluslu, çok merkezli covid’de faydalı olabileceği düşünülen ilaçlarla ilgili, randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir araştırma başlattı. Kısa bir süre önce Lancet dergisinde (22 Mayıs) yayınlanan makalede (1) bu ilacın iyileşme bir tarafa, ölüm oranlarını ileri derecede artırdığı ileri sürüldü ve tüm dünya da kıyamet koptu. Bu yayın üzerine başkan Trump koruyucu olarak aldığı hidroksiklorokini bıraktığını ve DSÖ de yapılan araştırmada bu ilaçla ilgili kısmı durdurduğunu açıkladı. Fransa ve İsrail gibi ülkeler ilacın kullanımını yasakladılar.

Olay nasıl gelişti? Guardian gazetesine göre, bu makalede kullanılan tüm bilgiler bir ABD firması olan SURGISPHERE (2008 de kurulmuş sağlık analiz şirketi) tarafından yazarlara verilmişti. Firma Asyaya ait olan bazı hastaların yanlışlıkla Avusturalyaya kaydedildiğini söylemişse de gazete başka hataları da sorgulamaya başladı (2). Örneğin, Avusturalyada beş hastanede 21 Nisan itibari ile 73 ölüm gösterilmiş, John Hopkins veri bankasına göre 21 Nisanda 67 ölüm olmuş, 23 Nisanda bu rakam 73 olmuş! Diğer bir örnek Türkiye. Sağlık Bakanlığı 18 Mart 2020 itibari ile 191 PCR pozitif hasta olduğunu bildirmiş, Surgispher verilerine göre 15 Martta 346 hastada PCR pozitif bulunmuş (Türkiyede 3 hastaneden 346 hasta bilgisinin nasıl verildiği ve SB bu işe dahli bilinmemektedir). Uzmanlara göre makalelerin geri çekilmesi ilacın iyi veya kötü olduğu yönünde bir bilgi vermez ama çalışmanın bilimsel kurallara uyulmadan yapıldığını gösterir. Son karar ancak tarafsız araştırmacılar tarafından tüm datanın yeniden incelenmesi ile verilebilir. Bu güne kadar firma hasta bilgilerinin ve ticari bilgilerin gizliliğini gerekçe göstererek dataları vermeyi red etmiştir.

Yapılan incelemede Surgisphere çalışanlarının herhangi bilimsel bir geçmişi olmadığı, dataları yazarlara verenlerden birisinin bilim-kurgu yazarı, diğerinin erişkin modeli ve gösteri hostesi olduğu ortaya çıktı. Firmanın kurucusu ve makalelerin yazarlarından olan Sapan Desai vasküler cerrah olup daha önce de hakkında 3 malpraktis davası açılmış bir kişi. İki makalenin geri çekilmesi tabii ki Surgispher’e çok pahalıya mal oldu. Bir çok hastane ve Afrika ülkeleri bu firma ile olan kontratlarını bozdu veya askıya aldı.

Bu yayınlar üzerine içlerinde İstanbul Üniversitesinden iki profesörün de bulunduğu, 200 bilim adamı Desai ve arkadaşların bir açık mektup göndererek kritiklerini ilettiler. Bu kritiklerin başında (3):

  1. Standart araştırma ve klinik uygulamalardan büyük sapmalar vardır (Bazı yerlerde FDA tarafından tavsiye edilen dozların çok üzerinde dozlar kullanılmış)
  2. Çalışma bir etik kurul denetiminden geçmemiş
  3. Avusturalya ile ilgili hasta sayıları Avusturalya Hükümeti sayılarından daha fazladır
  4. Avusturalyadaki ölüm sayılarında aşikar yanlışlıklar vardır
  5. Afrikadaki vaka ve ölüm sayıları pek olası görülmemektedir
  6. Avusturalyadaki hastaların %49’u chloroquine, %50 nin hydroxychloquine kullandığı belirtilmiş. Avusturalyada chloroquin ancak özel hükümet müsaadesi ile kullanılabilmektedir.
  7. Araştırmaya katılan hastanelerin ve hasta sayılarının açıklanmaması

Tüm dünyada olduğu gibi Türkiyede de bilimsel literatür, haberler ve bazı köşe yazılar finansal olarak motive edilen kalitesiz, ürünleri veya kurumları tanıtmayı, övmeyi amaçlayan kalitesiz ve uydurmalarla doludur ve maalesef bazı sağlıkçılar da buna inanmakta ve yeteri kadar bilgisi olmadan HQC yi desteklemekte. Destekleyenlerin büyük kısmı bilgisizlikten olsa da belli bir grup (SB mensupları) ve bu ilacı kullananlar can sperane ilacı savunmakta, bilimsel verileri görmezden gelerek Lancetten çekilen makaleye sarılmakta, makalenin çekilme sebebinin ilacın etkiyle ilişkisiz olduğunu unutarak ‘’ Hidroksiklorokin, biz sana hep inandık. Seni karalayanlar hatalarını yeni anlıyorlar. Herkes PCR ile tedavi versek mi vermesek mi derken biz öksürüğü duyduğumuzda, ateşi gördüğümüzde hiç düşünmeden başladık seni. Benim vatanımın hekimliği Hipokrat'a, matematiği Thales'e, bilgeliği İbni Sina'ya dayanır çünkü’’ diye övünmekteler. Övünürken hatalarını da belirtmektedirler. Hastanın tanısı konulmadan (PCR beklenmeden) her ateşi olana HQC vermek ne kadar etik diye sormak gerekir. Bu arkadaşlar Hipokratın en önemli kaidesini unutmuşlar. Hipokrat ne demiş ‘’primun non nocere’’ önce zarar verme! Bir çok olayda olduğu gibi bu konuda da takım tutar gibi doktorlar hidroksiklokinci, remisevirci, favicovirci gibi gruplara bölünmüş, bilimsel görüş unutulmuştur.

Son COVID-19 pandemisinde de bu işler zirve yaptı. Hemen her gün birileri aşı keşfetti, ilaç keşfetti, yeni tedaviler buldu vs, vs.. Bu yayınlar sağlık açısından son drece zararlı olmakta. Halka hayali moral pompalanması, kişilerin korunma titizliğini azaltırken hastalığın yaygınlaşmasına yol açmakta. Yaptığımız literatür taramalarında maalesef Türkiyeden pandemi konusunda ve özellikle tedavi konusunda ciddi bir uluslararası yayın göremedik ama yetkililer devamlı olarak ‘’Türk tipi tedavinin çok başarılı olduğunu’’ pompalamaktan vazgeçmedi. Önce hidroksiklorokin pompalandı şimdi favipiravir pompalanmakta. O kadarki bundan seneler önce keşfedilmiş ilaç, internette açık sentez metodu dahi yayınlanmışken, Türkler tarafından yeni keşfedilmiş yerli ilaç olarak lanse edilebilmekte. TÜBİTAK başkanı bunun 32 kişilik bir ekiple 4 ayda yapıldığını söyleyerek öğünebilmekte. Türkiye senelerdir ilaç kopyalamakta önde gelen bir ülke, Türk ilaç sanayii isterse bunu da 32 bilim adamına ihtiyaç duyulmadan kopyalayabilirdi. Memnuniyetle öğrendiğimize göre bu ilacın biyoeşdeğerlik çalışması Türkiyede çok kısa sürede (bir aydan az!!) yapılmıştır. Merakla bu çalışmanın farmakokinetik bilgilerini görmek isteriz.

Birçok çalışmada hidroksiklorokinin etkisiz bulunmasına rağmen (bakınız referanslar) ilaç firmaları ve hükümetler eliyle pazarlanmaktadır. Örneğin, Senegal ve Hindistan umutlarını hidroksiklorokine bağlamıştır. Mayıs 23, 2020 de Hindistan Tıp Konseyi HQC kullanımı için tedavi rehberlerini güncelledi ve kullanımını genişletti. Yeni rehbere göre HCQ koruyucu olarak asemptomatik kişilerde de kullanılabilecek. Diğer taraftan M. Million ve arkadaşları tarafından yapılan geriye dönük çalışmada (yöntemde çok yanlışlıklar olmasına rağmen) 3 günlük erken HQC tedavisinin anlamlı olarak  iyileşmeyi sağladığını ileri sürülmüştür (4).

ClinicalTrials.gov da HQC ile ilgili 200 den fazla çalışma kaydı mevcuttur. Bunlardan 60 tanesi HQC nin proflaktik etkisi ile ilgilidir. Boulware ve ark., 861 asemptomatik Covid-19 lu hasta üzerinde yaptıkları HQC nin koruyucu etkisi çalışmasında ilacın hastalanmayı önlemediğini göstermişlerdir. Duke üniversitesinden Adrian Hernandez yürütücülüğünde ABD de 17 merkezde 15.000 kişi üzerinde yapılan plasebo kontrollü, çift kör çalışmanın Temmuz 2020 de tamamlanması beklenmektedir (NCT04334148). Çalışmada ilk gün 600 mg yükleme dozundan sonra 30 gün süre ile günde 400 mg HQC verilecektir. Bu çalışma bittiğinde HQC nin koruyucu etkisi olup olmadığı daha kesin olarak ortaya çıkacaktır. Diğer taraftan Dünya Sağlık Örgütü ve ABD Ulusal Sağlık Enstitüsü tarafından yürütülen büyük çalışmalar doğruları görmemizi sağlayacaktır. 14 Haziran 2020 itibari ile 100 den fazla ilacın denenmesine rağmen henüz COVID-19’u tedavi even veya bundan koruyan bir ilaç keşfedilmemiştir. Kullanılan bazı ilaçlar bazı bulgularda iyilrşmr sağlamış olsa da COVID ölümlerini önleyememiştir.

Bu konuda yayınlanan belli başlı yayınlar: 1.ve 2.   Yayın HQC’in etkili olduğunu söylerken diğerleri etkisiz olduğunu bildirmekte.

     1.

           Gautret Pet al.,POZİTİF (TOPLAM 80 HASTA)

. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 covid-19 patients with at least a six-day follow up: A pilot observational study. Travel Med Infect Dis2020;34:101663. doi:10.1016/j.tmaid.2020.101663 pmid:32289548

  1.  

Million Met al POZİTİF

. Early treatment of covid-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin: a retrospective analysis of 1061 cases in Marseille, France. Travel Med Infect Dis2020:101738. doi:10.1016/j.tmaid.2020.101738 pmid:32387409

  1.  

Tang Wet al NEGATİF

. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ2020;369:m1849. doi:10.1136/bmj.m1849 pmid:32409561

  1.  

Mahévas Met al NEGATİF

. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ2020;369:m1844. doi:10.1136/bmj.m1844 pmid:32409486

  1.  

Geleris JET AL., NEGATİF

Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with covid-19. N    Engl J Med2020. doi:10.1056/NEJMoa2012410 pmid:32379955

  1.  

Magagnoli J,  et al. NEGATİF

Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with covid-19. medRxiv [Preprint] 2020. doi:https://doi.org/10.1101/2020.04.16.20065920.

         7 

Borba MGS, et al.  NEGATİF

Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study). medRxiv [Preprint] 2020. doi:https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20056424.

    8 .   

      Ferner REand Aronson JK NEGATİF

Chloroquine and hydroxychloroquine in covid-19BMJ2020;369:m1432.

9.

E.S. Rosenberg ve ark., NEGATİF

Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State

JAMA. Published online May 11, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8630

10

NEGATİF İNGİLİZ ÇALIŞMASI

http://www.klinikfarmakoloji.com/haber/ingilterede-yapilan-yeni-arastirmada-hydroxychloroquinein-olumleri-onlemedigi-gosterildi

REFEhttp://www.klinikfarmakoloji.com/haber/covid-19-mu-hidroksiklorokin-mi-daha-fazla-olume-sebep-oluyor)

  1. https://www.theguardian.com/world/2020/jun/03/covid-19-surgisphere-who-world-health-organization-hydroxychloroquine
  2. An open letter to Mehra (PDF dosyası ektedir)
  3. Early Treatment of COVID-19 Patients With Hydroxychloroquine and Azithromycin: A Retrospective Analysis of 1061 Cases in Marseille, France, M. Million ve ark., Travel Med Infect Dis,  2020 May 5;101738
  4. Boulware DR, et al "A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for Covid-19" N Engl J Med 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2016638.