TIBBİ ARAŞTIRMALARDA ÇOCUKLAR

Prof. Dr. F. Cankat Tulunay

Çocuklar: En Korunmasız Gönüllüler (Gönüllü mü, Denek mi? dizisinin ikinci yazısı)

Çocuk neden ayrı bir sorundur?

Bilgilendirilmiş onamın bütün yapısı, kendi adına karar verebilen yetişkin bir insan varsayımına dayanır. Çocuk bu varsayımın dışında kalır. Yasal olarak onam veremez; kararı onun adına anne babası ya da vasisi verir. Ama başkası adına verilen karar, kişinin kendi kararıyla aynı şey değildir. Anne baba çocuğunu sever ve çoğu zaman onun iyiliğini ister; ama korku, çaresizlik, umut, suçluluk duygusu, para ihtiyacı ya da doktora duyulan güven, bu kararı en az bir yetişkinin kendi kararını etkilediği kadar etkiler.

Çocuk aynı zamanda farmakolojik olarak da ayrı bir varlıktır. Bir klinik farmakolog için bu cümlenin anlamı açıktır: Çocuk küçük bir yetişkin değildir. Yenidoğanda karaciğer enzimleri henüz olgunlaşmamıştır, böbrek fonksiyonu sınırlıdır, vücut su oranı ve yağ dağılımı farklıdır, kan beyin bariyeri daha geçirgendir. Aynı ilaç, aynı mg/kg dozda, yenidoğanda, süt çocuğunda, okul çocuğunda ve ergende bambaşka kan düzeyleri ve bambaşka etkiler doğurabilir. Bu nedenle yetişkinde elde edilen veriyi çocuğa "küçülterek" uygulamak bilimsel olarak geçersizdir.

İşte çocuk araştırmalarının temel ikilemi buradan doğar. Çocuğu araştırmaya katmak, onu kendi adına karar veremeyeceği bir riske sokmak demektir. Çocuğu araştırmadan dışlamak ise bütün çocukları, hiç denenmemiş ilaçlarla tedavi edilmeye mahkûm etmek demektir. Tarih, her iki tehlikenin de gerçek olduğunu, ikisinin de çocuk hayatına mal olduğunu gösteriyor.

Birinci tehlike: Çocukları denek olarak kullanmak

Monster Study (Iowa, 1939)

Iowa Üniversitesi'nden konuşma patoloğu Wendell Johnson'ın yönetiminde, yüksek lisans öğrencisi Mary Tudor, Davenport'taki bir yetimhanede 22 çocuk üzerinde bir deney yaptı. Kekemelik nedenleri üzerine geliştirilen bir kuramı sınamak için, akıcı konuşan bazı çocuklara sürekli olarak konuşmalarının bozuk olduğu, kekelemeye başladıkları söylendi. Bu çocukların bir kısmında konuşma kaygısı, içe kapanma ve kalıcı iletişim sorunları gelişti. Deney yıllarca saklandı ve ancak 2001'de bir gazete araştırmasıyla ortaya çıktı. Iowa eyaleti 2007'de hayatta kalan deneklere ve mirasçılarına toplam 925.000 dolar ödemeyi kabul etti. Çocukların hiçbirinin, ne de onlar adına karar verebilecek bir yetişkinin onamı alınmamıştı. Yetimhanedeki çocuk, araştırmacı için "kimsenin sormayacağı" denekti.

Fernald Okulu (Massachusetts, 1940'lar ve 1950'ler)

Massachusetts'teki Walter E. Fernald Devlet Okulu, zihinsel engelli ve çoğu zaman yalnızca yoksulluk ya da aile sorunları nedeniyle kuruma yerleştirilmiş çocukların kaldığı bir kurumdu. Massachusetts Teknoloji Enstitüsü (MIT) araştırmacıları, bir gıda şirketinin desteğiyle, demir ve kalsiyumun vücutta nasıl emildiğini incelemek için buradaki erkek çocuklara radyoaktif izotop katılmış yulaf lapası ve süt verdi. Çocuklar bir "Bilim Kulübü"ne üye yapıldı; kulübe katılanlara gezi, beyzbol maçı gibi ayrıcalıklar tanındı. Ailelere gönderilen izin mektuplarında radyoaktif maddeden söz edilmiyordu. Olay 1990'larda, ABD'de radyasyon deneylerini inceleyen danışma komitesinin çalışmaları sırasında gün yüzüne çıktı ve 1998'de MIT ve şirket, eski deneklerle mahkeme dışı bir uzlaşma yaptı. Fernald, kurumda yaşayan çocuğun "ayrıcalık" vaadiyle nasıl gönüllü kılığına sokulabileceğinin örneğidir.

Willowbrook (New York, 1956-1971): Kapıdan girmenin bedeli

New York'taki Willowbrook Devlet Okulu, zihinsel engelli çocuklar için kurulmuş, kapasitesinin çok üzerinde dolu ve bekleme listesi uzun bir kurumdu. New York Üniversitesi'nden çocuk hekimi Saul Krugman, burada hepatit araştırmaları yürüttü ve bazı çocuklara kasıtlı olarak hepatit virüsü içeren materyal yedirdi. Gerekçesi, hepatitin kurumda zaten yaygın olduğu ve çocukların nasılsa enfekte olacağıydı.

Aileler onam verdi. Ama hangi koşullarda? Bekleme listesi nedeniyle bazı dönemlerde kuruma girmenin pratikteki tek yolu, çocuğu araştırmanın yürütüldüğü hepatit ünitesine kaydettirmekti. Ailelere hepatit ünitesinde yer olduğu söylendi. Çocuğuna bakamayan bir aile için bu, seçim değil zorunluluktu. Ayrıca Krugman'ın "çocuklar zaten enfekte olacaktı" savının da tartışmalı olduğu sonradan anlaşıldı: Michigan Üniversitesi'nden araştırmacılar Krugman'ın kendi verilerini kullanarak, çalışma dışındaki çocuklarda enfeksiyon olasılığının yüzde 30-53 arasında olduğunu hesapladı. Üstelik Krugman çocukları, kurumda yaygın olmayan hepatit B virüsüne de maruz bırakmıştı.

Willowbrook, kâğıt üzerinde geçerli bir onamın gerçekte nasıl tamamen anlamsızlaşabileceğinin en iyi örneğidir.

Kennedy Krieger kurşun boya çalışması (Baltimore, 1993-1995)

Johns Hopkins'e bağlı Kennedy Krieger Enstitüsü, ABD Çevre Koruma Ajansı'nın finansmanıyla, eski evlerdeki kurşunlu boya tozunu azaltmak için farklı maliyetlerde onarım yöntemlerinin etkinliğini karşılaştıran bir çalışma yürüttü. Kısmi onarım yapılmış evlere küçük çocuklu ailelerin yerleşmesi teşvik edildi; ev sahiplerinden bazıları bu evleri çocuklu ailelere kiralamaya yönlendirildi. Çalışmanın başarısı, çocukların kanındaki kurşun düzeyi ölçülerek değerlendiriliyordu. Yani çocukların kanı, evin ne kadar iyi temizlendiğinin ölçüsüydü. Ailelere birkaç dolarlık ödemeler yapıldı. Onam formları, çocukların kanında kurşun birikebileceğini ve bunun çalışmanın ölçütü olduğunu açıkça söylemiyordu. En az bir ailede, evde yüksek kurşun tozu saptandığı halde bu bilgi aileye aylar sonra, çocuğun kan kurşun düzeyi yükseldikten sonra iletildi.

Maryland Temyiz Mahkemesi 2001'de verdiği Grimes - Kennedy Krieger kararında, çalışmayı Tuskegee'ye benzer sorunlar taşıyan bir araştırma olarak niteledi. Mahkeme, çocuğa doğrudan bir yararı olmayan ve risk taşıyan araştırmalarda şu ilkeyi koydu: "Bu tür durumlarda ebeveyn onamı, ne kadar bilgilendirilmiş olursa olsun, yeterli değildir." Mahkeme ayrıca etik kurulun, çalışmayı daha sıkı güvenlik kurallarından kurtarmak için tasarımın yeniden tanımlanmasını önerdiğini saptayarak, kurulun amacının "etik olarak yanlış" olduğunu yazdı. Bu karar, ebeveyn onamının sınırsız bir yetki olmadığını hukuken tescil eden en önemli metinlerden biridir.

Kano (Nijerya, 1996): Pfizer için bir çocuğun bedeli 175.000 dolar

Kano dosyasının sonunda, 2011'de, ölen çocuklarının kendi çocukları olduğunu DNA testiyle kanıtlayan dört aileye Pfizer'ın kurduğu fondan 175.000'er dolar ödendi. Bir çocuğun hayatı karşılığında ödenen bu tutar, bir mahkeme kararıyla belirlenmiş bir ceza değildi; şirketin hiçbir sorumluluğu kabul etmeden imzaladığı bir uzlaşmanın taksitiydi. Bu rakama nasıl varıldığını anlatmak gerekiyor.

1996 baharında kuzey Nijerya, tarihinin en ağır menenjit salgınlarından birini yaşıyordu. Aynı dönemde kolera ve kızamık da yayılıyordu; salgın aylar içinde yaklaşık 12.000 kişinin ölümüne yol açtı. Kano'daki Bulaşıcı Hastalıklar Hastanesi kapasitesinin çok üzerinde hasta alıyordu. Sınır Tanımayan Doktorlar (MSF) aynı hastanenin bir bölümünde, standart tedaviyle ücretsiz hizmet veriyordu.

Pfizer, salgından haberdar olduktan yaklaşık altı hafta sonra, Nisan 1996'da Kano'ya bir araştırma ekibi gönderdi. Amaç, o sırada henüz hiçbir ülkede onaylanmamış olan yeni antibiyotiği trovafloksasini (Trovan), çocuklarda menenjit tedavisinde denemekti. Şirket, Aralık 1996'da FDA'ya yaptığı başvuruda Trovan'ın çocuk enfeksiyonlarında da kullanılmasını istiyordu. Kano verileri bu başvurunun parçası olacaktı.

Çalışmada yaklaşık 200 çocuk iki gruba ayrıldı. Yüz çocuğa ağızdan Trovan verildi; o güne kadar bu ilaç çocuklarda ağızdan menenjit tedavisinde hiç denenmemişti. Diğer yüz çocuğa karşılaştırma ilacı olarak seftriakson verildi. Ancak seftriakson dozu 33 mg/kg olarak, yani önerilen dozun yaklaşık üçte biri olarak uygulandı. Pfizer bunu enjeksiyon yerindeki ağrıyı azaltmak amacıyla yaptığını açıkladı. Bir klinik farmakolog açısından bu, karşılaştırma ilacını bilerek zayıflatmak anlamına gelir: Karşılaştırma kolu düşük dozla tedavi edilirse, denenen ilaç olduğundan daha iyi görünür. Trovan grubunda 5, seftriakson grubunda 6 çocuk öldü; hayatta kalanlarda sağırlık, körlük, felç ve beyin hasarı bildirildi. Pfizer ekibi yaklaşık iki hafta sonra Kano'dan ayrıldı ve çocukları izlemek için geri dönmedi.

Olay, Washington Post'un Aralık 2000'de yayımladığı "The Body Hunters" (Beden Avcıları) dizisiyle dünya gündemine geldi. Gazete, ailelerin çocuklarının bir deneye katıldığından haberdar olmadığını, çoğunun çocuklarının yandaki MSF ünitesindeki gibi standart tedavi gördüğünü sandığını yazdı. Haberlere göre Pfizer'ın kendi enfeksiyon hastalıkları uzmanlarından Dr. Juan Walterspiel, 1998'de şirketin üst yönetimine yazdığı mektupta çalışmanın etik kuralları çiğnediğini bildirmiş ve kısa süre sonra işten çıkarılmıştı; Pfizer, işten çıkarmanın mektupla ilgisi olmadığını açıkladı.

Nijerya Sağlık Bakanlığı'nın kurduğu uzman paneli 2001'de hazırladığı raporda çalışmayı "kayıtsız bir ilacın yasa dışı denemesi" olarak niteledi ve Nijerya yasalarının, Helsinki Bildirgesi'nin ve BM Çocuk Hakları Sözleşmesi'nin ihlal edildiği sonucuna vardı. Raporun en çarpıcı bulgusu şuydu: Pfizer'ın çalışmanın etik kurul onayı olarak sunduğu belge sahteydi; panel, mektubun Kano'daki baş araştırmacı tarafından sonradan hazırlanıp geriye tarihlendiğini belirledi. Mektupta adı geçen hastanede o tarihte bir etik kurul bulunmuyordu. Pfizer da sonradan bu mektubun "hatalı" olduğunu kabul etti. Panel, ailelere bunun bir deney olduğunun söylendiğine dair hiçbir kayıt bulamadı; Pfizer ise yerel hemşirelerin ailelerden sözlü onam aldığını savundu. Panel, Pfizer'a yaptırım uygulanmasını, şirketin özür dilemesini ve tazminat ödemesini önerdi. Ancak rapor beş yıl boyunca kamuoyundan saklandı ve ancak 2006'da Washington Post'a sızdırılmasıyla ortaya çıktı.

FDA'nın 1997'deki denetimi de Kano verilerinde tutarsızlıklar saptadı ve Pfizer çocuklara yönelik başvurusunu geri çekti. Trovan 1998'de ABD'de yalnızca yetişkinlerde kullanılmak üzere piyasaya çıktı. Bir yıl içinde ciddi karaciğer toksisitesi bildirimleri, karaciğer nakline ve ölüme varan olgular nedeniyle 1999'da kullanımı yaşamı tehdit eden durumlarla sınırlandırıldı; Avrupa'da ise satışı durduruldu. Yani Kano'daki çocuklara verilen ilaç, kısa süre sonra yetişkinler için bile fazla tehlikeli bulunacaktı.

Hukuki süreç on yılı aşkın sürdü:

• 2001: Kanolu aileler ABD'de, yabancıların uluslararası hukuk ihlalleri nedeniyle ABD mahkemelerinde dava açmasına izin veren Alien Tort Statute (Yabancı Haksız Fiil Yasası) kapsamında Pfizer'a dava açtı. Davalar ilk derecede birkaç kez, "davanın yeri Nijerya'dır" gerekçesiyle reddedildi.

• 2007: Kano eyaleti Pfizer'a karşı ceza ve hukuk davaları açarak 2,75 milyar dolar tazminat istedi. Nijerya federal hükümeti de ayrı bir dava açarak yaklaşık 7 milyar dolar talep etti.

• Ocak 2009: ABD İkinci Daire Temyiz Mahkemesi, Abdullahi - Pfizer kararında, rıza alınmadan insan üzerinde tıbbi deney yapılmamasının uluslararası örf ve adet hukukunun bir kuralı olduğuna ve ailelerin ABD'de dava açabileceğine hükmetti. Bu, Nürnberg Kodu'nun ilkesinin bir ABD mahkemesince bağlayıcı uluslararası hukuk kuralı olarak tanınması anlamına geliyordu. Mahkeme Pfizer'ı suçlu bulmadı; davanın esasına girmeden, davanın ABD'de görülebileceğine karar verdi. Ama bu karar, Pfizer'ı ilk kez kendi ülkesinde, bir ABD jürisi önünde yargılanma ihtimaliyle yüz yüze bıraktı. ABD Yüksek Mahkemesi 2010'da Pfizer'ın itirazını incelemeyi reddetti.

• Temmuz 2009: Eski Nijerya devlet başkanı Yakubu Gowon ve eski ABD Başkanı Jimmy Carter'ın arabuluculuğuyla Pfizer ile Kano eyaleti arasında 75 milyon dolarlık uzlaşma imzalandı: 35 milyon dolar çalışmaya katılan çocuklar ve aileleri için bir fona, 30 milyon dolar Kano'daki sağlık projelerine, 10 milyon dolar da eyaletin dava masraflarına. Uzlaşmanın açık hükmü şuydu: Pfizer hiçbir sorumluluğu kabul etmiyordu. Pfizer'ın açıklamasına göre federal hükümetin davaları da 2009'da karşılıklı anlaşmayla sona erdi; bu anlaşmanın tutarı açıklanmadı. ABD'deki aile davaları da gizlilik koşullu uzlaşmalarla kapandı.

• 2011: İlk tazminat ödemeleri yapıldı. Ölen çocuklarının kendi çocukları olduğunu DNA testiyle kanıtlayan dört aileye 175.000'er dolar ödendi. Fona, yalnızca 200 çocuğun katıldığı bir çalışma için 500'ü aşkın başvuru yapıldı; hasta kayıtlarının bir kısmının bulunamaması tazminat sürecini daha da zorlaştırdı.

Dikkat çekici olan zamanlamadır: ABD'deki temyiz kararından yalnızca birkaç hafta sonra Pfizer, ABD'deki ailelerle uzlaşmaya hazır olduğunu açıkladı ve birkaç ay içinde Nijerya'daki davalar da hiçbir mahkeme kararına varılmadan, uzlaşmayla kapandı. Yani Kano olayının sorumlusunun kim olduğu hiçbir mahkemede tespit edilmedi.

Dosyanın en karanlık sayfası ise 2010'da açıldı. WikiLeaks'in yayımladığı ABD diplomatik yazışmalarına göre, Pfizer'ın Nijerya ülke müdürü Nisan 2009'da ABD büyükelçiliği yetkililerine, şirketin federal davaları düşürmesi için baskı oluşturmak amacıyla Nijerya Adalet Bakanı Michael Aondoakaa'nın olası yolsuzluk bağlantılarını araştırması için dedektif tuttuğunu ve bu bilgileri yerel basına aktardığını anlatmıştı. Yani yazışmaya göre şirket, kendisine dava açan ülkenin adalet bakanı üzerinde, onun hakkında olumsuz bilgi toplayıp basına sızdırarak baskı kurmaya çalışmıştı. Pfizer bu iddiaların "tamamen yanlış" olduğunu açıkladı. Aondoakaa, Şubat 2010'da görevden alındı.

Sonuç olarak Pfizer, Kano olayı nedeniyle hiçbir ülkede, hiçbir mahkemede mahkûm edilmedi ve kendisine bir ceza verilmedi. Ödediği para bir ceza değil, sorumluluk kabul edilmeden yapılmış bir uzlaşma bedeliydi. Şirketin o yılki gelirleriyle karşılaştırıldığında bu tutar küçüktü; Pfizer aynı yıl, 2009'da, ABD'de ilaçlarının yasa dışı pazarlanması nedeniyle 2,3 milyar dolar ödemeyi kabul etmişti. Kano'nun bedelini ödeyenler ise yalnızca çocuklar ve aileleri olmadı. Serinin ilk yazısında anlatıldığı gibi, olayın yarattığı derin güvensizlik, 2003-2004'te kuzey Nijerya'da çocuk felci aşısı boykotunu besleyen etkenlerden biri oldu ve çocuk felci yeniden yayıldı.

Kano dosyası, çocuk araştırmalarında kandırmanın neredeyse bütün unsurlarını bir arada gösterir: salgın ve yoksulluk koşulları, çocuklar adına karar veren ama ne olduğunu bilmeyen aileler, onaysız bir ilaç, zayıflatılmış karşılaştırma kolu, sahte etik kurul belgesi, izlemenin hiç yapılmaması, saklanan resmî rapor ve sorumluluk kabul edilmeden kapatılan davalar.

Study 329: Çocuklar üzerinden hekimleri de kandırmak

Çocuk araştırmalarında kandırma yalnızca gönüllüye yönelik değildir. GlaxoSmithKline'ın desteklediği ve depresyonlu ergenlerde paroksetinin denendiği Study 329, 2001'de paroksetinin ergenlerde etkili ve güvenli olduğu sonucuyla yayımlandı; ham verilerin 2015'te BMJ'de yayımlanan bağımsız yeniden analizi ise ilacın etkili olmadığını ve intihar düşüncesi ve davranışı dahil ciddi yan etkilerin gizlendiğini gösterdi. Bu çalışmayı klinikfarmakoloji.com'da daha önce ayrıntılı olarak ele almıştık (bkz. "Bir Bilimsel Sahtekârlığın Anatomisi", klinikfarmakoloji.com/editorden/bir-bilimsel-sahtekarligin-anatomisi). Burada yalnızca şunu vurgulamak gerekir: Bu çalışmaya katılan ergenler ve aileleri, sonuçlarının diğer çocukların yararına kullanılacağına inanarak gönüllü olmuşlardı. Sonuçları çarpıtıldı ve milyonlarca çocuğa reçete edilen bir ilacın pazarlanmasında kullanıldı. Bu, gönüllünün katkısının araştırma bittikten sonra ikinci kez çalınmasıdır.

İkinci tehlike: Çocukları araştırmadan dışlamak

"Terapötik yetimler"

1968'de Amerikalı çocuk hekimi ve farmakolog Harry Shirkey, Journal of Pediatrics'te yazdığı bir başyazıda çocuklar için "terapötik yetimler" (therapeutic orphans) tanımını kullandı. Shirkey'in saptaması basitti: İlaçların çok büyük bölümü yalnızca yetişkinlerde denenmişti ve prospektüslerinde "çocuklarda güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır" uyarısı yer alıyordu. Ama çocuklar hastalanmaya devam ediyordu ve hekimler bu ilaçları çocuklara, dozunu tahmin ederek, yazmak zorundaydı. Yani çocuklar araştırmadan korunuyor, ama her gün kontrolsüz bir deneyin deneği oluyordu.

Bu kontrolsüz deneyin bedeli ağır oldu:

• Elixir Sulfanilamide (ABD, 1937): Çocuklara kolay içirilsin diye sülfanilamidin dietilen glikol ile hazırlanmış sıvı formu piyasaya sürüldü. Formülasyon hiç test edilmemişti. Kısa sürede çoğu çocuk olmak üzere yüzü aşkın kişi öldü. Bu felaket, ABD'de 1938 Gıda, İlaç ve Kozmetik Yasası'nın ve ilaçların piyasaya çıkmadan önce güvenliliğinin kanıtlanması zorunluluğunun doğrudan nedenidir.

• Prematürelerde sülfonamid ve kernikterus (1950'ler): Prematüre bebeklerde enfeksiyonu önlemek için yaygın kullanılan bir sülfonamid kombinasyonunun, bilirubini albüminden ayırarak kernikterusa ve ölüme yol açtığı, ancak William Silverman ve arkadaşlarının 1956'da yayımladığı kontrollü bir çalışmayla anlaşıldı. Yani zararı ortaya çıkaran şey, tam da yapılması gereken araştırmaydı.

• Kloramfenikol ve "gri bebek sendromu" (1959): Yenidoğanlara yetişkin dozlarından türetilen dozlarla verilen kloramfenikol, olgunlaşmamış karaciğerde glukuronidasyon yapılamadığı için birikti; dolaşım çöküşü, gri renk değişikliği ve ölümlerle sonuçlandı. Doz ancak sonradan yapılan farmakokinetik çalışmalarla düzeltildi.

Bu örneklerin üçünde de çocuklar araştırmaya katılmadıkları için değil, araştırma yapılmadığı için öldü. Bugün de çocuk hastanelerinde, özellikle yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde kullanılan ilaçların önemli bir kısmı çocuklarda ruhsatlandırılmamış, endikasyon dışı ya da ruhsat dışı formülasyonlarla kullanılmaktadır. Bir tableti ezip bölerek, yetişkin ampulünden seyrelterek "çocuk dozu" hazırlamak, her gün yapılan ve kimsenin onam almadığı bir deneydir.

Dünya bu ikilemi nasıl çözdü?

Uluslararası düzenlemelerin ortak yaklaşımı, çocukları araştırmadan dışlamak değil, onları daha sıkı kurallarla araştırmaya katmaktır. Bu yaklaşımın temel taşları şunlardır:

• Gereklilik ilkesi: Bir araştırma yetişkinlerde yapılabiliyorsa çocuklarda yapılmaz. Çocuklarda yalnızca çocuklarda elde edilebilecek bilgi için araştırma yapılır.

• Risk basamakları: ABD'de 1983'te federal araştırma düzenlemelerine eklenen çocuklara özgü bölüm (45 CFR 46, Alt Bölüm D), araştırmaları risk ve yarar durumuna göre basamaklara ayırır. Çocuğa doğrudan yarar beklenmeyen araştırmalarda kabul edilebilir risk, en fazla "minimal riskin biraz üzeri" ile sınırlandırılır; daha yüksek riskler ancak ulusal düzeyde özel bir incelemeyle kabul edilebilir.

• Çift onay: Anne babanın (ya da vasinin) yazılı izni ve, anlama yeteneği olan çocuğun kendi rızası (assent). Çocuğun "hayır"ı, özellikle araştırmanın ona doğrudan yararı yoksa, bağlayıcı kabul edilir.

• Biyotıp Sözleşmesi: Avrupa Konseyi'nin 1997'de imzaya açtığı ve Türkiye'nin 2003'te 5013 sayılı Kanunla onayladığı İnsan Hakları ve Biyotıp Sözleşmesi (Oviedo Sözleşmesi), onam verme yeteneği olmayan kişiler üzerinde araştırmayı ayrıca sınırlar: Araştırma kişiye doğrudan yarar sağlamayacaksa, ancak minimal risk ve minimal külfet taşıyorsa ve aynı gruptaki diğer kişilere önemli bir yarar sağlayacaksa yapılabilir. Kişinin itirazı varsa araştırma yapılamaz.

• Teşvik ve zorunluluk: ABD 1997'de ilaç şirketlerine çocuklarda çalışma yapmaları karşılığında altı aylık ek pazar münhasırlığı tanıdı (FDAMA, ardından 2002'de BPCA); 2003'te bazı ilaçlar için çocuk çalışmalarını zorunlu hale getirdi (PREA). Avrupa Birliği'nin 1901/2006 sayılı Pediatrik Tüzüğü, Ocak 2007'den itibaren yeni ilaçlar için bir pediatrik araştırma planını zorunlu kıldı ve karşılığında altı aylık ek koruma süresi tanıdı.

Bu teşviklerin bir gölgesi de vardır. Ek patent ya da münhasırlık süresi, çok satan bir ilaç için yüz milyonlarca dolar değerindedir. Bu nedenle şirketler çocuk çalışmalarını çoğu zaman çocukların en çok ihtiyaç duyduğu ilaçlar için değil, en çok kazandıran ilaçlar için yapar. Çocukta neredeyse hiç görülmeyen hastalıkların ilaçları için bile çocuk çalışmaları planlanabilir; asıl ihtiyaç olan eski ve ucuz ilaçların çocuk dozları ise yıllarca çalışılmadan kalır. Yani çocuk araştırması bir koruma aracı olarak başladı, ama zamanla bir patent uzatma aracına da dönüştü. Etik kurulların çocuk araştırmasını değerlendirirken "bu çalışma kimin ihtiyacına cevap veriyor?" sorusunu sorması gerekir.

Türkiye: "Hiçbir surette yapılamaz"dan koşullu izne

2004: Mutlak yasak

Eski 765 sayılı Türk Ceza Kanunu'nda insan üzerinde deney diye ayrı bir suç yoktu. Yeni Türk Ceza Kanunu'nu hazırlayan komisyon, bu suçu ABD ve Kanada düzenlemelerini örnek alarak kanuna ekledi. Tasarıda konu 92. maddede düzenleniyor ve maddenin ikinci fıkrası çocuklar üzerinde bilimsel araştırmayı mutlak olarak yasaklıyordu.

26 Eylül 2004'te kabul edilen 5237 sayılı yeni Türk Ceza Kanunu, "İnsan üzerinde deney" başlıklı 90. maddesinin üçüncü fıkrasında tek bir cümle içeriyordu: "Çocuklar üzerinde bilimsel araştırma hiçbir surette yapılamaz."

Bu cümle ilk bakışta çocukları koruyan, ahlaken itiraz edilemez bir hüküm gibi görünüyordu. Tarihteki istismarları bilen biri için de duygusal olarak anlaşılır bir tepkiydi. Ama yukarıda anlatılan ikinci tehlikeyi, yani çocukları araştırmadan dışlamanın bedelini hiç hesaba katmıyordu. Üstelik hüküm yalnızca ilaç araştırmalarını değil, çocuklar üzerinde yapılan bütün bilimsel araştırmaları kapsıyordu; kanun "bilimsel deney" kavramını tanımlamadığı için bu yasağın sınırını çizmek de mümkün değildi. Ceza hukukçularının da vurguladığı gibi, 90. madde yalnızca "biyotıbbi deneyi" değil, çok daha geniş bir kavram olan "insan üzerinde bilimsel deneyi" düzenler. Bu hüküm yürürlüğe girseydi, Türkiye'de çocuklarda yeni bir ilacın etkinliğini ve güvenliliğini sınayan klinik araştırma, çocuk dozlarını belirleyen farmakokinetik çalışma, çocuk kanserleri için tedavi protokollerini karşılaştıran çalışma ve aşı çalışması suç haline gelecekti. Bununla da kalmayacaktı: Hiçbir çocuk sağlığı ve hastalıkları asistanı uzmanlık tezini yapamayacak, hiç kimse çocuklarda bir ilaç ya da müdahale içermeyen gözlemsel bir araştırma dahi yapamayacaktı. Türk pediatrisi, bilimsel bilgi üretme yeteneğini bir kanun hükmüyle kaybedecekti. Türk çocuk hekimleri, uluslararası çok merkezli çalışmalara katılamayacak, Türk çocukları da bu çalışmaların sağladığı ilaçlara geç ve yalnızca başka ülkelerin çocuklarında elde edilmiş verilere dayanarak ulaşacaktı. Bir başka deyişle, çocuklar araştırmadan korunacak, ama her gün denenmemiş ilaçlarla tedavi edilmeye devam edilecekti: Shirkey'in "terapötik yetimleri", bu kez kanun hükmüyle.

Bu hüküm tasarı aşamasında da itirazsız geçmemişti. Adalet Komisyonu görüşme tutanaklarına dayanan hukuk kaynaklarına göre, yasağa en başta Türk Tabipler Birliği ve klinik farmakoloji alanında çalışan uzmanlar karşı çıktı: Yalnızca yetişkinlerde deneye izin verilmesi, çocuklara yönelik ilaç ve tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi için bilimsel olarak kabul edilebilir ve güvenilir bir yol değildi. Tasarıyı hazırlayan komisyon üyelerinin cevabı ise şuydu: Hasta çocuk üzerinde tedavi amaçlı deneme zaten serbestti; yasaklanan yalnızca sağlıklı çocuklar üzerinde bilimsel deneydi. Bu cevap, sorunun ne kadar az anlaşıldığını gösteriyordu. Çocuk farmakolojisinin ihtiyaç duyduğu bilgi, yalnızca hasta bir çocuğa kendi hastalığı için uygulanan tedavi denemesiyle elde edilemez. Çocuk dozlarını belirleyen farmakokinetik çalışmalar, karşılaştırmalı klinik araştırmalar, aşı çalışmaları ve gözlemsel çalışmalar, kanunun diliyle tedavi amaçlı deneme değil, bilimsel deneydir. Kanun bu haliyle 26 Eylül 2004'te kabul edildi.

2005: Yürürlükten önce gelen değişiklik

Yeni TCK'nın 1 Nisan 2005'te yürürlüğe girmesi öngörülüyordu. Yürürlük tarihi Mart 2005'in sonunda kabul edilen 5328 sayılı Kanunla 1 Haziran 2005'e ertelendi ve aynı kanunun 7. maddesiyle 90. maddenin üçüncü fıkrası değiştirildi. Böylece mutlak yasak, kanun hiç uygulanmadan ortadan kalktı.

Bu değişikliğin arkasındaki mücadeleyi ben, diğer hekim kuruluşları ile beraber, Klinik Farmakoloji Derneği Başkanı olarak verdim.

Kanun değişikliği, o dönem Köksal Toptan'ın başkanlık ettiği TBMM Adalet Komisyonu'nda görüşülüyordu. Bir dernek başkanı olarak bu komisyona katılmak ve söz almak kolay değildi. Bu konuda bana, TBMM Sağlık, Aile, Çalışma ve Sosyal İşler Komisyonu Başkanı Prof. Dr. Cevdet Erdöl yardımcı oldu. Komisyon toplantısına girdiğimde Başkan Toptan bana şöyle dedi: "Zahmet edip geldiniz, ama komisyonu ikna etmeniz çok zor. Madem geldiniz, sizi dinleyelim."

Komisyonda sanayinin değil, bir bilim insanının ve klinik farmakoloğun sesini duyurmaya çalıştım. Üyelere iki temel noktayı anlattım.

Birincisi, tıp biliminin durması ve Türkiye'nin geri kalması riskiydi. Maddenin ilk halindeki mutlak ve cezalandırıcı ifade, hekimleri ve bilim insanlarını hapis cezası korkusuyla felç edecekti. Yasak yalnızca ilaç araştırmalarını değil, çocuklar üzerinde yapılan bütün bilimsel çalışmaları kapsıyordu. Yürürlüğe girmesi halinde Türkiye'de hiçbir çocuk hekimliği asistanı uzmanlık tezini yapamayacak, ilaç ya da müdahale içermeyen gözlemsel bir çalışma bile suç sayılacak, çocuklar için yeni tedavi yöntemleri geliştirmek olanaksız hale gelecekti. Çocuklarımız korunmuş olmayacak, tersine yalnızca başka ülkelerin çocuklarında elde edilmiş verilerle, çoğu zaman da hiç denenmemiş ilaçlarla tedavi edilmeye mahkûm olacaktı.

İkincisi, klinik araştırma ile "kobaylık" arasındaki farktı. Uluslararası standartlara uygun, bağımsız etik kurullardan geçmiş ve denetlenen bir klinik araştırma insanları kobay yapmak değildir. Tersine, çocukların kendilerine uygun dozlarda, kendilerinde denenmiş ilaçlara erişebilmesi için bilimsel bir zorunluluktur. Sorun araştırmanın kendisi değil, denetimsiz araştırmadır; çözüm de yasak değil, sıkı koşullar ve etkin denetimdir.

Oylamadan sonra Başkan Toptan beni tebrik etti ve "Bunu hiç beklemiyordum" dedi. Bu toplantının tanıklarından biri Prof. Dr. Cevdet Erdöl'dür. Toplantıda Araştırmacı İlaç Firmaları Derneği'nin (AİFD) bazı üyeleri de dinleyici olarak bulunuyordu. Komisyonu ikna edemeseydik, bu hüküm bugün yürürlükte olacaktı. Komisyon bu sunumun ardından maddeyi yeniden düzenledi ve mutlak yasağın yerine, aşağıda anlatılan gereklilik, çift onay ve uzman denetimi koşullarını getirdi.

Bugün yürürlükte olan metne göre, çocuklar üzerinde bilimsel deneyin ceza sorumluluğu doğurmaması için, yetişkinlerde aranan koşulların tamamına ek olarak üç koşul daha aranır:

• Deneyden elde edilecek verilerin çocuklar üzerinde deney yapılmasını gerekli kılması, yani bilginin yetişkinlerde elde edilememesi.

• Rıza açıklayabilecek yaştaki çocuğun kendi rızasının yanı sıra ana ve babasının veya vasisinin yazılı onayının alınması.

• Deneye izin verecek yetkili kurulda çocuk sağlığı ve hastalıkları uzmanının bulunması.

Yetişkinler için aranan koşullar da hafife alınacak koşullar değildir: yetkili kurul izni, önce insan dışı ortamda ve hayvanlarda deney yapılmış olması, öngörülebilir kalıcı bir zararın bulunmaması, insan onuruyla bağdaşmayan acı verici yöntemlerin kullanılmaması, araştırmanın amacının kişiye yüklenen külfet ve riskten ağır basması, yazılı ve yeterli bilgilendirmeye dayalı rıza ve rızanın "herhangi bir menfaate bağlanmamış" olması. Bu son koşul, aslında serinin ilk yazısında tartıştığımız ödeme sorununa Türk hukukunun verdiği bir cevaptır.

Değişiklik, uluslararası ilkelerle büyük ölçüde örtüşen bir düzenleme getirdi: gereklilik, çift onay ve uzman denetimi.

Ceza kanunundaki bu çerçeve, yönetmeliklerle ayrıntılandırıldı. Burada bir tarihi not düşmek gerekir: 1993 tarihli İlaç Araştırmaları Hakkında Yönetmelik, 18 yaşını doldurmamış kişilerde Faz I ve Faz II ilaç araştırmalarını tamamen yasaklıyordu. 2011 tarihli Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik ise çocuklar üzerinde araştırmayı ilke olarak yasaklamakla birlikte, araştırma konusu doğrudan çocukları ilgilendiriyorsa, durum yalnızca çocuklarda incelenebiliyorsa ya da yetişkinlerde elde edilen verilerin çocuklarda da geçerli olduğunu kanıtlamak gerekiyorsa izin verdi. Yönetmelik bunun için şu güvenceleri getirdi: Etik kurul, bir çocuk sağlığı uzmanının ya da çocuk psikiyatristinin olumlu görüşünü almadan onay veremez; değerlendirme yapabilecek kapasitedeki çocuk katılmayı reddederse ya da araştırmanın herhangi bir aşamasında çekilmek isterse araştırmadan çıkarılır; ve çocukların katılımı için zorunlu masrafların karşılanması dışında hiçbir ikna edici teşvik ya da mali teklif yapılamaz. Türkiye'nin 2011'de 6212 sayılı Kanunla onayladığı Biyotıp Sözleşmesi Ek Protokolü de çocuklar üzerinde araştırmayı benzer koşullara bağlar ve çocuğun görüşünün, yaşı ve olgunluğu arttıkça karar üzerinde daha belirleyici olmasını ister. Mutlak bir yasak, gerçek riskleri yönetmek yerine yok saymaktır; koşullu izin ise riskleri görünür kılar ve sorumluluğu belirler.

Karşı görüşler ve haklı kaygılar

Değişiklik o dönemde tartışmasız kabul görmedi ve karşı çıkanların kaygılarını ciddiye almak gerekir. İstanbul Tabip Odası Başkanı Prof. Dr. Gençay Gürsoy, mutlak yasağın yanlış olduğunu kabul etmekle birlikte, kurul denetimi ve aile onamının tek başına sorunları çözüp çözmeyeceğini sorguladı ve sürecin aceleyle, tüm tarafların görüşü alınmadan yürütüldüğünü eleştirdi. Eski İlaç ve Eczacılık Genel Müdürü Necla Bal ise değişikliğin ilaç sanayisinin baskısıyla yapıldığını, yoksulluk nedeniyle ailelerin para karşılığı çocuklarını araştırmaya vermesinin yaygınlaşabileceğini, kimsesiz çocukların ve kurumlarda kalan bebeklerin denek olarak kullanılabileceğini ve Türkiye'de araştırma kaynaklı zararlar için tazminat düzenlemelerinin yetersiz olduğunu savundu. Bal'ın sorduğu bir soru bugün de cevap bekliyor: "Çocuk büyüdüğünde neden beni denek olarak kullandınız diye sormaz mı?" Öte yandan Türk Pediatri Kurumu adına Prof. Dr. Tülay Erkan, eski metnin her türlü çalışmanın önünü kapattığını, mutlak yasağın kabul edilemez olduğunu ve etik kurulların istismarı önleyeceğini söyleyerek değişikliği olumlu karşıladı.

Bu kaygıların önemli bir kısmı yerindeydi ve serinin ilk yazısında anlatılan vakalar, onların boş bir korku olmadığını gösteriyor. Ama bu kaygıların çözümü yasak değil, denetimdir. Yasak, araştırmayı ortadan kaldırmaz; onu sınır dışına, kayıt dışına ya da en kötüsü günlük klinik pratiğin içine, hiçbir kurala tabi olmayan "deneme yanılma" tedavisine iter. Çocuklar için en tehlikeli araştırma, adı araştırma olmayan araştırmadır.

Kalan açıklar

Yasal metnin değişmesi, sorunların çözüldüğü anlamına gelmez. Çocuk araştırmaları açısından Türkiye'de bugün de şu sorular cevap bekliyor:

• Devlet koruması altındaki, kimsesiz ya da kurumda kalan çocuklar adına kim onay veriyor ve bu çocuklar araştırmalarda ne sıklıkla yer alıyor? Bu konuda kamuya açık bir veri var mı?

• Kanundaki "rıza açıklayabilecek çocuk" ifadesi uygulamada hangi yaştan itibaren ve nasıl değerlendiriliyor? Çocuğa yaşına uygun bir bilgilendirme metni veriliyor mu, çocuğun "hayır"ı gerçekten bağlayıcı kabul ediliyor mu?

• Etik kurullarda çocuk sağlığı ve hastalıkları uzmanının bulunması, kurulun çocuk açısından riski gerçekten değerlendirdiği anlamına geliyor mu? Bu uzmanın çalışmayı yürüten araştırmacıyla aynı bölümden ya da aynı kurumdan olması bir çıkar çatışması yaratmıyor mu?

• Türkiye'de yürütülen pediatrik klinik araştırmaların kaçı uluslararası şirketlerin pediatrik araştırma planları kapsamında, yani patent ya da münhasırlık uzatması için yapılıyor; kaçı Türk çocuklarının gerçek ihtiyaçlarına, örneğin eski ilaçların çocuk dozlarına ve formülasyonlarına yönelik?

• Çocuklarda endikasyon dışı ilaç kullanımı ne boyutta? Bu kullanımdan doğan yan etkiler sistematik olarak izleniyor mu?

• Araştırma sırasında zarar gören bir çocuğun ailesi hangi yollarla ve ne kadar sürede tazminat alabiliyor?

Çocuk araştırmasında gönüllülük

Çocuk araştırmalarında "gönüllü" kimdir? Kâğıt üzerinde anne baba onay verir, çocuk rızasını açıklar. Ama gerçekte gönüllülük, serinin ilk yazısında tartışılan bütün baskıların bir aile içinde yoğunlaşmış halidir.

• Ağır hastalığı olan bir çocuğun anne babası, çocukları için her şeyi denemeye hazırdır. "Hayır dersem ve çocuğum ölürse kendimi affetmem" duygusu, riskleri tartmayı neredeyse olanaksız kılar. Terapötik yanılgı, ebeveynlerde hastaların kendisinden bile daha güçlüdür.

• Kronik hastalığı olan çocukların aileleri yıllarca aynı hekimle, aynı serviste ilişki içindedir. O hekimin önerdiği bir araştırmayı reddetmek, çocuğun bakımını tehlikeye atmak gibi hissedilir.

• Yoksul aileler için ücretsiz tetkik, ücretsiz ilaç, yol parası ya da küçük bir ödeme, kararı belirleyen etken olabilir. Türk mevzuatı çocuklar için masraf karşılığı dışında her türlü teşviki yasaklar; ama sağlık hizmetine erişimi sınırlı bir aile için ücretsiz muayene ve ilacın kendisi de güçlü bir teşviktir.

• Çocuğun kendi rızası çoğu zaman bir formalite olarak görülür. Oysa beş yaşındaki bir çocuk bile kendisine ne yapılacağını, acıtıp acıtmayacağını ve istemezse ne olacağını anlayabilir. Çocuğun korkusu ve itirazı, araştırmacı için bir engel değil, bir veri olarak görülmelidir.

• Çocuk büyüyecektir. Yetişkin olduğunda, kendisi adına verilmiş bir kararın sonuçlarıyla yaşayacak, belki de genetik verileri ya da biyolojik örnekleri onun haberi olmadan saklanmaya ve kullanılmaya devam edecektir. Biyobanka ve genetik araştırmalarda, çocuk reşit olduğunda onamın yeniden alınması bu nedenle giderek daha fazla tartışılıyor.

Çocuk araştırmasının etik ölçütü basittir: Bu araştırmayı kendi çocuğumuz üzerinde, aynı bilgilerle, aynı koşullarda yapılmasına razı olur muyduk? Bu soruya içtenlikle "evet" diyemeyen bir araştırmacı, başkasının çocuğu için de onam istememelidir.

Sonuç

Çocuklar tıbbi araştırmanın hem en çok istismar edilen hem de en çok ihmal edilen grubudur. Tarihin bir sayfasında yetimhanelerde, kurumlarda ve yoksul mahallelerde denek olarak kullanıldılar; öbür sayfasında hiç denenmemiş ilaçlarla tedavi edilerek kontrolsüz bir deneyin kurbanı oldular. Her iki sayfada da ortak olan şey, çocuğun kendi sesinin olmamasıdır.

Bu ikilemden çıkış yolu, ne çocukları araştırmadan tamamen dışlamak ne de onları sıradan gönüllüler gibi görmektir. Çıkış yolu, çocukları araştırmaya katarken onları yetişkinlerden daha sıkı korumaktır: gerçekten gerekli olmayan hiçbir araştırmayı çocukta yapmamak, riski en aza indirmek, anne babayı dürüstçe bilgilendirmek, çocuğun sesini dinlemek, araştırmanın kimin ihtiyacına hizmet ettiğini sormak ve sonuçları eksiksiz yayımlamak. Türkiye 2005'te mutlak yasaktan koşullu izne geçerek doğru bir adım attı. Şimdi sorulması gereken, bu koşulların kâğıt üzerinde mi yoksa gerçekten mi uygulandığıdır.

KAYNAKLAR

1. 5237 sayılı Türk Ceza Kanunu, Madde 90 (Resmî Gazete, 12.10.2004, Sayı 25611). 90. maddenin 3. fıkrası, 31.03.2005 tarihli 5328 sayılı Kanunun 7. maddesiyle değiştirilmiştir.
2. Altunkaş A. İnsan Üzerinde Deney ve Deneme Suçları (TCK m. 90). Doktora tezi. Danışman: Prof. Dr. Nur Centel. Marmara Üniversitesi Sosyal Bilimler Enstitüsü, İstanbul; 2011.
3. "Bir bilimsel sahtekârlığın anatomisi." klinikfarmakoloji.com, Editörden. klinikfarmakoloji.com/editorden/bir-bilimsel-sahtekarligin-anatomisi/
4. Bianet. "Çocuklar Üzerinde Bilimsel Deney Tartışmalı." 31 Mart 2005. bianet.org/haber/cocuklar-uzerinde-bilimsel-deney-tartismali-57852
5. Evrensel. "Çocuklar denek olarak kullanılacak." 4 Temmuz 2005. evrensel.net/haber/163074
6. Bal N. "Çocuk Denekler." Bianet, 1 Ekim 2005. bianet.org/haber/cocuk-denekler-67940
7. Meran N. Açıklamalı - İçtihatlı Yeni Türk Ceza Kanunu. Ankara; 2007: 280 vd. (Adalet Komisyonu görüşme tutanaklarına ilişkin aktarım için, Altunkaş 2011'den).
8. İlaç Araştırmaları Hakkında Yönetmelik (1993), Madde 8/D. Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik (RG 19.08.2011), Madde 7.
9. 6212 sayılı Kanun ile onaylanan Biyotıp Araştırmalarına İlişkin Ek Protokol (2011), Madde 15.
10. İnsan Hakları ve Biyotıp Sözleşmesi (Oviedo, 1997), Madde 6 ve 17. 5013 sayılı Onay Kanunu, 2003.
11. Shirkey H. Therapeutic orphans. J Pediatr. 1968;72(1):119-120.
12. Silverman WA, Andersen DH, Blanc WA, Crozier DN. A difference in mortality rate and incidence of kernicterus among premature infants allotted to two prophylactic antibacterial regimens. Pediatrics. 1956;18(4):614-625.
13. Sutherland JM. Fatal cardiovascular collapse of infants receiving large amounts of chloramphenicol. AMA J Dis Child. 1959;97(6):761-767.
14. Wax PM. Elixirs, diluents, and the passage of the 1938 Federal Food, Drug and Cosmetic Act. Ann Intern Med. 1995;122(6):456-461.
15. Grimes v. Kennedy Krieger Institute, Inc., 366 Md. 29, 782 A.2d 807 (Md. 2001).
16. Advisory Committee on Human Radiation Experiments. Final Report. Washington DC; 1995 (Fernald Okulu deneyleri).
17. Reynolds G. The stuttering doctor's "Monster Study". The New York Times Magazine, 16 Mart 2003. NBC News/AP. "Iowa to pay subjects $925K for stuttering study." 2007.
18. Stephens J. The Body Hunters: As drug testing spreads, profits and lives hang in balance. The Washington Post, 17 Aralık 2000.
19. Stephens J. Panel faults Pfizer in '96 clinical trial in Nigeria. The Washington Post, 7 Mayıs 2006.
20. Abdullahi v. Pfizer, Inc., 562 F.3d 163 (2d Cir. 2009).
21. Pfizer ve Kano Eyaleti ortak açıklaması, 30 Temmuz 2009; Pharmafile, 12.08.2011.
22. The Guardian. "WikiLeaks: Pfizer used dirty tricks to avoid clinical trial payout." 9 Aralık 2010. Al Jazeera, 10 Aralık 2010.
23. FDA Public Health Advisory: Trovan (trovafloxacin/alatrofloxacin), 9 Haziran 1999.
24. Keller MB, et al. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2001;40(7):762-772.
25. Le Noury J, et al. Restoring Study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence. BMJ. 2015;351:h4320.
26. US Department of Health and Human Services. 45 CFR 46, Subpart D: Additional Protections for Children Involved as Subjects in Research. 1983.
27. Regulation (EC) No 1901/2006 of the European Parliament and of the Council on medicinal products for paediatric use. 12 Aralık 2006.
28. Food and Drug Administration Modernization Act (1997); Best Pharmaceuticals for Children Act (2002); Pediatric Research Equity Act (2003).

Not: Bu yazının hazırlanmasında AI desteği alınmıştır.