JENERİK (ETKEN MADDE) İSİMLE REÇETE YAZMAK
Prof. Dr. F. Cankat Tulunay
Ancak bu makalenin tezi şudur:Türkiyede jenerik reçeteleme, kağıt üzerinde var, pratikte yok. Bu boşluk iki ayrı düzeyde ortaya çıkıyor:
1. Hekim düzeyinde: Hekimler INN isimleriyle değil, marka isimleriyle düşünüyor ve reçete ediyor; asıl “jenerik” görünüm, hekimin bilinçli tercihinden değil, sistemin arka planda yaptığı otomatik dönüşümden kaynaklanıyor.
2. Kurumsal düzeyde: Hastane formülerleri merkezi bir standarda değil, kurum bazlı, muhtemelen ihale/satın alma süreçlerine bağlı bir mantığa göre şekilleniyor ve bu mantık, hekimin klinik gerekçesini bilmeden ilaç değişikliği yapabiliyor.
Bu makale önce bu iki boşluğu sahadan edinilen doğrudan verilerle belgeleyecek, ardından eczanede/hastanede yapılan ilaç değişikliğinin hem “eşdeğer” tanımına hiç girmeyen hem de resmî olarak biyoeşdeğer bulunmuş ilaçlar söz konusu olduğunda bile nasıl ciddi, hatta ölümcül klinik sonuçlar doğurabildiğini örneklerle ortaya koyacaktır. Ayrıca, tanı ve tedavi kılavuzlarının hekim düzeyinde bilinmesine rağmen sahada nasıl denetlenmeden, uygulanmadan kaldığını göstereceğiz. Son olarak, bu bulanıklaştırmanın kurumsal kaynağını, SGK’nın tekrar tekrar gündeme getirdiği ve her seferinde yargı tarafından durdurulan “terapötik referans grubu” tanımını, inceleyecek ve bu ısrarı eleştirecektir.
Temel Kavramlar: Biyoeşdeğerlik, Terapötik Eşdeğerlik, “Klinik Eşdeğerlik”
Bu makaledeki tartışmanın büyük bölümü, üç kavramın sahada birbirine karıştırılmasından kaynaklanıyor. Bu nedenle baştan net bir kavramsal çerçeve kurmak gerekiyor.
Kimyasal eşdeğerlik: İki müstahzarın aynı etkin maddeyi aynı molar miktarda içermesi. En temel, en dar tanım.
Farmasötik eşdeğerlik: Kimyasal eşdeğerliğe ek olarak, aynı doz formu, aynı uygulama yolu ve aynı yitilikte (strength) olma şartı. FDA’nın tanımına göre üç unsur gerekir: (1) aynı aktif madde, (2) aynı doz formu ve kullanım yolu, (3) aynı yitilik ve konsantrasyon.
Biyoeşdeğerlik: Farmasötik eşdeğer olan iki müstahzarın, aynı molar dozda verilişinden sonra biyoyararlanımlarının (hız ve derece) dolayısıyla etkilerinin hem etkinlik hem güvenlik bakımından esas olarak aynı olmasını sağlayacak derecede benzer olması. Ölçüt, Cmax ve EAA (eğri altında kalan alan) parametrelerinin test/referans oranının %80-125 güven aralığında kalmasıdır. Kritik nokta: biyoeşdeğerlik yalnızca aynı etkin madde için tanımlanır; farklı bir molekül için biyoeşdeğerlikten söz edilemez.
Terapötik eşdeğerlik: Bir müstahzarın, etkinliği ve güvenirliği daha önce tespit edilmiş başka bir müstahzarla aynı etkin maddeyi içermesi ve klinik olarak aynı etkinlik ve güvenirliği göstermesi hâli. FDA’nın formülasyonuyla: TERAPÖTİK EŞDEĞERLİK = BİYOEŞDEĞERLİK + FARMASÖTİK EŞDEĞERLİK. Terapötik eşdeğer ürünler için gereken şartlar: 1. Etkili ve emniyetli olduğu onaylanmış olmalı 2. Farmasötik eşdeğer olmalı; aktif maddeler yitilik, kalite, saflık ve karakter yönünden farmakope standartlarına uymalı 3. Orijinal ilaçla biyoeşdeğerliği ispat edilmiş olmalı; bilinen veya potansiyel bir biyoeşdeğerlik problemi olmamalı 4. GMP kurallarına göre üretilmiş olmalı
Görüldüğü gibi, terapötik eşdeğerlik de dahil olmak üzere yukarıdaki dört kavramın hepsi, tanımı gereği aynı etkin madde üzerine kuruludur. Aralarındaki fark, “hangi etkin madde” sorusunda değil, “bu etkin maddenin farklı formülasyonları arasında ne kadar sıkı bir eşdeğerlik kanıtı arandığı” sorusundadır.
Farmakolojik eşdeğerlik (ayrı ve daha az bilinen bir kavram): İki ayrı farmasötik şeklin içine, kimyasal olarak farklı ama vücutta aynı etkin molekülü ortaya çıkaran (örn. aynı etkin maddenin farklı tuzu/esteri) ve aynı farmakolojik etkiye yol açan moleküllerin katılması durumu. Bu bile hâlâ “vücutta aynı etkin molekül” şartına dayanır, yani örneğin bir ACE inhibitörünü başka bir ACE inhibitörüyle eşdeğer saymaz.
“Klinik eşdeğerlik”: tanımlanmamış, kaygan bir terim: Buraya kadarki dört kavramın hiçbiri, “aynı sınıftan farklı etkin maddeler birbirinin yerine geçebilir” anlamına gelmez. Ancak sahada SGK’nın “kimyasal/farmakolojik/terapötik alt grup” ve “Terapötik Referans Grubu” tanımlarında, bazı hekimlerin “farmakolojik veya terapötik eşdeğer ilacı reddeden hasta” gibi ifadelerinde, TEB’in “orijinali ile eşdeğeri arasında hiçbir fark yok” genellemesinde resmî bir farmakolojik/regülatif karşılığı olmayan, gündelik dilde türetilmiş bir “klinik eşdeğerlik” kavramı dolaşımda. Bu kavram, yukarıdaki dört tanımın hiçbirine uymuyor; çünkü:
• Biyoeşdeğerlik çalışması gerektirmiyor (yapılamaz da, farklı moleküller arasında biyoeşdeğerlik tanımı yok),
• Farmasötik eşdeğerlik şartlarını (aynı aktif madde) karşılamıyor,
• FDA’nın terapötik eşdeğerlik dört şartından hiçbirini sağlamıyor.
Yani “klinik eşdeğerlik” dendiğinde kastedilen genellikle şudur: “Aynı hastalık grubunda kullanılan ilaçların tedavi hedefine ulaşma olasılığı istatistiksel olarak benzer, o yüzden birbirinin yerine kullanılabilir.” Bu önerme, popülasyon düzeyinde bazı ilaç sınıfları için (örn. hafif-orta hipertansiyonda çoğu antihipertansif sınıfının benzer kardiyovasküler koruma sağlaması) epidemiyolojik olarak tartışılabilir olsa da, bireysel hasta düzeyinde, alerji, komorbidite ve DTİ ilaç kullanımı söz konusu olduğunda, geçersizdir. Popülasyon ortalaması, tek bir hastanın güvenliğinin garantisi değildir.
Bu makale boyunca “eşdeğerlik” kelimesi kullanıldığında, yukarıdaki dört düzenleyici tanımdan biri kastedilmektedir; “klinik eşdeğerlik” ise tırnak içinde, tanımsız ve sorunlu bir kavram olarak ele alınacaktır.
Terminoloji notu: Literatürde “terapötik eşdeğerlik” ve “klinik eşdeğerlik” terimleri kaynağa göre değişen, hatta zaman zaman birbirine ters biçimde kullanılabiliyor. Örneğin WHO kaynaklı bazı sınıflandırmalarda (bu makalenin yazarının kendi eğitim materyallerinde de yer aldığı üzere) “terapötik eşdeğerlik” farklı etken maddelerin aynı klinik cevabı vermesi, “klinik eşdeğerlik” ise aynı etken maddenin farklı farmasötik şekillerinin aynı klinik etkiyi göstermesi olarak tanımlanır, yani yukarıda FDA’ya dayanarak kurduğumuz çerçevenin tam tersi bir eşleşme. Bu makale, ABD/FDA çerçevesini (terapötik eşdeğerlik = aynı etken madde, biyoeşdeğerlik + farmasötik eşdeğerlik) esas alarak ilerlemektedir; okuyucu başka bir kaynakta bu iki terimin ters kullanıldığını görürse, bunun bir hata değil, terminolojideki gerçek bir tutarsızlık olduğunu bilmelidir. Nitekim SGK’nın Bölüm 4’te eleştirdiğimiz “Terapötik Referans Grubu” tanımı da (farklı etken maddeleri aynı grupta toplaması bakımından) WHO tarzı kullanıma daha yakın durabilir, bu da terminolojik muğlaklığın kurumsal düzenlemelere nasıl sızabildiğinin ayrı bir göstergesidir.
BÖLÜM 1: HASTANE FORMÜLERLERİ — KURUMA ÖZGÜ BİR SİSTEM
1.1 Sahadan Bulgular
Üniversite ve Sağlık Bakanlığı hastanelerinde reçeteleme süreci şöyle işliyor: hekim (çoğunlukla asistan hekimler) ilacı sisteme marka adıyla giriyor, çünkü INN isimlerine aşina değil, alışkın değil. Sistem bu talebi etken maddeye çeviriyor ve eczane stoğunda o etken maddeye ait hangi preparat varsa onu eşleştiriyor. Örneğin “amlodipin” talep edildiğinde, eczanede hangi amlodipin preparatı mevcutsa o çıkıyor karşıya.
Bunun kritik sonuçları var:
• Sistem düzeyinde jenerik ikame var, ama hekim bilinci yok. Görünürdeki INN-bazlı sonuç, hekimin bilinçli bir jenerik tercihinden değil, sistemin brand-to-generic otomatik dönüşümünden kaynaklanıyor. Hekim hâlâ marka ismiyle düşünüyor ve yazıyor; mevcut düzen hekimin INN farkındalığı sayesinde değil, ona rağmen işliyor.
• Hastane eczanesinde muadili olan bir ilaç için dışarıya reçete yazma yetkisi hekimde yok. “İlacım illa X marka olsun” deme şansı bulunmuyor.
• Reçete edilen ilacın hastane eczanesinde bulunmadığına dair resmî onay gerekiyor dışarıdan temin edilebilmesi için, yani formülerin dışına çıkış belgelenmiş, denetlenen bir süreç.
• Envanter listesinin şeffaflığı belirsiz. Kim hazırlıyor, hangi kritere göre seçiliyor bilinmiyor.
1.2 Merkezi Standart Yokluğu
Bu durum tek bir kurumun istisnası değil, sistemik bir yapı: her hastane (üniversite veya Sağlık Bakanlığı) kendi envanterini/formülerini bağımsız olarak belirliyor. Sonuç olarak:
• Aynı hastalık için farklı hastanelerde farklı jenerik preparatlar kullanılıyor.
• Standardizasyon yok. Ulusal düzeyde ortak bir formüler/İTK (İlaç Tedavi Kurulu) kılavuzu yerine, kurum bazlı, muhtemelen satın alma süreçlerine bağlı bir seçim var.
• Bu, hasta açısından süreklilik sorunu yaratıyor: bir hastane sisteminden diğerine geçen hasta (sevk, nakil, ikinci görüş) farklı bir preparatla karşılaşabiliyor.
TİTCK veya Sağlık Bakanlığı düzeyinde INN-bazlı, kurumlar arası tutarlı bir formüler politikası bulunmuyor; her hastane kendi ihale/stok mantığıyla fiilen “kendi jeneriğini” seçiyor.
1.3 Otuz Yıl Öncesinden Kanıt: 1996-97 Anketi
Hekimlerin INN farkındalığının zayıflığı yeni bir gözlem değil, ölçülmüş veriye dayandırabiliyoruz. 1996-97 döneminde, 3. sınıf tıp öğrencileriyle birlikte yürüttüğümüz “Doktorlarımızın Jenerik İsim Bilgisi” adlı anket çalışması, Türkiye’deki hekimlerin sık reçete edilen ilaçların jenerik (etken madde) adını bilme oranını doğrudan ölçmüştür. Sonuçların bu günde farklı olmadığı kanısındayız.Bulgular, bugün Ankara Tıp’tan aktarılan sahadaki gözlemle çarpıcı bir süreklilik gösteriyor:
İlaca göre jenerik isim bilgisi: Hekimlerin doğru jenerik isim verme oranı, ilaçtan ilaca çok geniş bir aralıkta değişiyordu, en sık reçete edilen bazı ilaçlarda (örn. Genta, Apranax) %80-90’ların üzerinde doğru yanıt alınırken, listenin alt sırasındaki ilaçlarda (örn. İnsidon, Bepanten, Talcit) bu oran %20’nin altına düşüyordu. Yani “jenerik bilgisi” tek bir sabit değer değil, ilacın piyasadaki öne çıkma biçimine (kaç yıldır kullanıldığı, reklam/tanıtım yoğunluğu, tek üreticili olup olmadığı) bağlı olarak büyük farklılıklar gösteriyordu.
Kuruma göre: Jenerik isim bilgisi, sağlık ocağı hekimlerinde %60,44, Sağlık Bakanlığı hastanelerinde %55,74, üniversite hastanelerinde %53,02, özel sektörde %53 olarak ölçülmüştü. Dikkat çekici olan: akademik/eğitim ortamında çalışan üniversite hekimlerinin bilgi düzeyi, birinci basamaktaki sağlık ocağı hekimlerinden daha düşüktü, bu, “akademik ortam otomatik olarak daha yüksek INN farkındalığı sağlar” varsayımını çürütüyor.
Uzmanlık alanına göre: Pratisyen hekimlerde %61,81, cerrahi branşlarda %58,85, dahili branşlarda %53,13 iken, temel tıp bilimlerinde (henüz kliniğe çıkmamış, farmakoloji dahil temel bilim alanlarında çalışan) yalnızca %36,62 ölçülmüştü.
Bu üç bulgu birlikte, bugün Bölüm 1.1’de aktardığımız “hekim marka adıyla düşünüyor, sistem arka planda INN’e çeviriyor” gözleminin yeni bir olgu olmadığını, en az otuz yıldır süregelen yapısal bir eğilim olduğunu gösteriyor. Aradan geçen otuz yılda jenerik ilaç kullanımını teşvik eden sayısız SGK genelgesi, “akılcı ilaç kullanımı” kampanyası ve düzenleyici birime rağmen sorunun kaynağında hiçbir değişiklik olmamış: hekim eğitimi ve günlük pratiği, INN’i değil marka adını merkeze koymaya devam ediyor. Bu da makalenin “kağıt üzerinde var, pratikte yok” tezinin, tek bir dönemin değil, yapısal ve kalıcı bir sorunun tespiti olduğunu güçlendiriyor.
BÖLÜM 2: ECZANEDE İLAÇ DEĞİŞİKLİĞİ
Bölüm 1’de gösterilen yapısal boşluk soyut bir düzenleyici sorun değil; somut klinik sonuçlar doğuran bir mekanizmadır. Bu bölümde iki ayrı ama birbirini tamamlayan tezi savunuyoruz:
Tez 1: Eczanede/hastanede “terapötik eşdeğerlik” gerekçesiyle yapılan ilaç değişikliğinin önemli bir kısmı, gerçekte terapötik eşdeğerlik tanımını bile karşılamıyor, çünkü değiştirilen çoğu zaman aynı etkin madde değil, farklı bir etkin madde. Bu durumda “eşdeğer” kelimesi bilimsel bir kavram olmaktan çıkıp bir stok yönetimi örtüsüne dönüşüyor.
Tez 2: Gerçekten aynı etkin maddeyi içeren, resmî biyoeşdeğerlik kriterlerini karşılamış jenerik ürünler arasındaki değişim bile, özellikle dar terapötik indeksli (DTİ) ilaçlarda, hastane yatışına, organ kaybına ve ölüme varan sonuçlar doğurabiliyor. Yani “biyoeşdeğer” etiketi, hekim onayı olmadan güvenli bir değişim garantisi vermez.
Bu iki tez birlikte tek bir ilkeye varıyor: Eczanede reçete edilen ilacın hekim onayı olmadan değiştirilmesi, ister aynı etkin maddenin başka bir jeneriği, ister başka bir etkin madde olsun, tıbben savunulamaz bir uygulamadır.
2.1 Terapötik Eşdeğerliğin Sahada İhlali
Bir ilacın terapötik eşdeğer kabul edilip jenerik eşdeğeri ile ikame edilebilmesi için mutlak surette Giriş bölümünde sıralanan bileşenlerin hepsinin ispatlanması gerekir. Aşağıdaki iki kategori, sahada bu çerçevenin nasıl ihlal edildiğini gösteriyor.
2.2 Kategori 1: “Aynı Etkin Madde” Bile Değil
Sahada en sık karşılaşılan durum, hekimin belirli bir klinik gerekçeyle seçtiği molekülün, eczane/hastane stoğunda “aynı endikasyon grubundan” başka bir etkin maddeyle değiştirilmesidir. Bu, biyoeşdeğerlik çalışmalarının bile konusu değildir, çünkü biyoeşdeğerlik kavramı yalnızca aynı etkin maddenin farklı formülasyonları arasında tanımlanır. Farklı bir molekülün ikamesi, tanımı gereği “eşdeğer ilaç” kapsamının tamamen dışındadır; Giriş’te tanımladığımız “klinik eşdeğerlik” kavramının tam da bu boşluğu meşrulaştırmak için kullanıldığı yerdir.
Örnek A — Karaciğer Hastasında Naproksen → Diklofenak
Hekim, bilinen karaciğer hastalığı olan bir hastaya, NSAİİ grubu içinde görece düşük hepatotoksisite riski nedeniyle naproksen yazar. Bu tercih gelişigüzel değildir: büyük ölçekli ilaca bağlı karaciğer hasarı (DILI) kayıtlarında diklofenak en sık suçlanan NSAİİ olarak öne çıkarken, naproksen çok sayıda çalışmada en düşük hepatotoksisite riskine sahip NSAİİ’ler arasında sınıflandırılır. Eczanede stokta naproksen yoksa ve “aynı grup” mantığıyla diklofenağa geçilirse, hekimin bilerek kaçındığı risk hastaya geri döner, aminotransferaz yüksekliğinden ikterik hepatite, nadiren fulminan karaciğer yetmezliğine kadar giden bir spektrum söz konusudur.
Örnek B — Penisilin Alerjisinde Tetrasiklin → Penisilin/Sefalosporin
Hekim, bilinen penisilin alerjisi nedeniyle bilinçli olarak beta-laktam dışı bir grup olan tetrasiklini yazar. Bu ilaç beta-laktam grubuna (penisilin veya sefalosporin) çevrilirse:
• Doğrudan penisiline geçiş, alerjenin kendisinin verilmesi anlamına gelir.
• Sefalosporine geçiş göründüğünden daha karmaşıktır: tarihsel olarak öğretilen %10 çapraz reaktivite oranı büyük ölçüde abartılmıştı; güncel meta-analizler gerçek riskin yan zincir (R1) benzerliğine bağlı olduğunu gösteriyor,penisilinle aynı yan zincire sahip aminosefalosporinlerde risk %16,45’e çıkarken, düşük benzerlikli sefalosporinlerde %2,11’e iniyor. “Sefalosporin genel olarak güvenlidir” önermesi de yanlıştır; hangi sefalosporin olduğu belirleyicidir. Bu ayrımı yap abilecek bilgi — alerjinin tipi, reaksiyonun şiddeti, IgE-aracılı olup olmadığı yalnızca hastanın öyküsünü bilen hekimde/dosyada bulunur; eczacının önündeki “muadili ver” ekranında değil.
Değerlendirme: Bu iki örnek, “terapötik eşdeğerlik” kavramının sahada nasıl çarpıtıldığını gösteriyor. Farklı bir etkin madde, terapötik eşdeğerlik denkleminin hiçbir bileşenini karşılamaz. “Her jenerik ilaç diğer jeneriklerin veya orijinalin yerine kullanılabilir mi? HAYIR KULLANILAMAZ!” ilkesi, farklı etkin maddeler arasındaki değişim için çok daha güçlü şekilde geçerlidir.
2.3 Kategori 2: “Biyoeşdeğer” Etiketi Bile Güvenlik Garantisi Değildir
Burada tartışılan artık farklı bir molekül değil, resmî kriterlere göre biyoeşdeğer bulunmuş, aynı etkin maddeyi içeren ürünler arasındaki değişim. Sorunun kaynağı, biyoeşdeğerlik kabul aralığının (%80-125) fizyolojik olarak bazı ilaç grupları için çok geniş olmasıdır. İki ilacın eşdeğer olabilmesi için üç farmakokinetik parametrenin (doruk kan düzeyi, doruk kan düzeyine çıkış süresi, eğri altında kalan alan) bu aralıkta olması yeterlidir, yani teorik olarak %45’e varan bir fark “eşdeğer” kabul edilebilir. Dar terapötik indeksli (DTİ) ilaçlarda ise %10’luk bir fark bile ciddi klinik değişikliklere yol açabilir.
a) Kendi Araştırmamız: Karbamazepin (1995)
1995 yılındaki Ankara Ğniversitesi Tıp Fakültesinde yapmış olduğumuz araştırmamızda Tegretol ile tedavi edilen bir hastayı Temporal’e geçirdiğimizde toksisite, Temporal ile tedavi edilen hastaları Tegretol’e geçirdiğimizde ise nöbet ortaya çıktığını tespit ettik, buna rağmen yaptığımız biyoeşdeğerlik çalışmasında iki ilaç eşdeğer bulunmuştu.
b) Levotiroksin: En Yaygın ve En Sinsi Örnek
ABD’de bildirilen levotiroksin marka/jenerik değişim olgularının %88,9’u tablet değişimi sonrası ortaya çıkmış, bu değişimin %99,4’ü eczane tarafından, hekimin haberi olmadan yapılmıştır. Önceden dengede olan iki hipotiroidi hastasında, bir üründen diğerine geçiş sonrası hipotiroidi semptomları ve yükselmiş TSH bildirilmiştir. Hollanda’da yapılan geniş kohort çalışmasında, zorunlu marka değişimi sonrası ötiroid hastaların %19-24’ünde TSH referans aralığı dışına çıkmış; günlük 100 mcg üzeri doz kullananlarda bu oran %63’e ulaşmıştır. (Jenerikten-jenerike geçişte bu riskin daha düşük olduğuna dair yeni veriler de var, bu nüans, riskin özellikle marka-jenerik ve DTİ sınırında yoğunlaştığını gösteriyor.) Vurgulanması gereken: bu, sistemin en “sıradan” görülen ilaçlarından biri, milyonlarca hastayı etkiliyor ve hekim büyük çoğunlukla değişiklikten habersiz kalıyor.
c) Transplant İmmünsüpresanları: Doğrudan Ölüm Riski
Takrolimus/siklosporin gibi kalsinörin inhibitörleri DTİ ilaç grubundandır ve organ reddi = potansiyel ölüm demektir. Pediatrik bir kök hücre nakli hastasında, marka takrolimustan jeneriğe geçiş sonrası terapötik trough düzeyine bir türlü ulaşılamamıştır. Sistematik derlemeler, tıbbi olmayan zorunlu geçişin (non-medical switch) advers klinik sonuçlarla ilişkilendirilebileceğini vurgular; bu nedenle İtalya’da ilaç otoritesi (AIFA) ve nakil derneği (SITO), orijinal-jenerik geçişlerinin mutlaka yakın klinik izlem altında yapılmasını önerir. Burada risk teorik değil: graft kaybı ve hasta ölümü doğrudan sonuç olabilir.
d) Antibiyotikler: Bireysel Hastanın Ötesine Geçen Risk
Antibiyotiklerde jenerik kalitesizliğinin sonucu yalnızca o hastayı değil, toplumu etkiler. Subterapötik dozda ya da zayıf salınımlı jenerik ürün, direnç seçilimine yol açabilir. Hayvan modellerinde, biyoeşdeğer ama terapötik olarak tam eşdeğer olmayan jenerik vankomisin ürünlerinin dirençli bakteri alt popülasyonlarını belirgin şekilde zenginleştirdiği, orijinal ürüne maruz kalan bakterilerin ise elimine edildiği gösterilmiştir. DSÖ verilerine göre düşük-orta gelirli ülkelerde her 10 tıbbi üründen 1’i standart-altı veya sahte; antibiyotikler bu kategoride en sık bildirilenler arasında.
e) NSAİİ’ler: Zaten Yüksek Bazal Riske Eklenen Belirsizlik
NSAİİ kullanımı zaten ABD’de yılda 5.000-16.500 ölümle ilişkilendiriliyor, büyük çoğunluğu üst GİS kanaması nedeniyle. Farklı jenerik preparatlar arasında dissolüsyon hızı farklılık gösterebiliyor; düşük kaliteli/hızlı salınımlı bir jenerik, doruk plazma konsantrasyonunu beklenenden yüksek çıkararak GİS toksisitesini artırabilir. Ayrıca boyar madde ve yardımcı maddelerdeki farklılıklar, önceki markaya duyarlı hastalarda beklenmedik alerjik reaksiyonlara (kurdeşen, nefes darlığı, şişlik) yol açabiliyor.
f) Tarihsel Uyarı: Yardımcı Madde Boyutu
Fenitoin tablette yardımcı madde olarak laktoz yerine kalsiyum sülfat kullanıldığında Avustralya’da epidemik zehirlenmeler görülmüştür (Bochner ve ark., 1973). Bu, DTİ ilaç değişiminin yalnızca etkin madde farkından değil, yardımcı maddelerden de kaynaklanabildiğini gösteren tarihsel bir örnektir.
2.4 İki Kategorinin Karşılaştırması
|
|
Kategori 1 (Etkin madde değişimi) |
Kategori 2 (Biyoeşdeğer jenerik değişimi) |
|
Ne değişiyor |
Farklı etkin madde |
Aynı etkin madde, farklı ürün |
|
“Eşdeğerlik” geçerli mi |
Hayır — kavramsal olarak uygulanamaz |
Evet — ama kabul aralığı (%80-125) bazı ilaçlar için yetersiz |
|
Risk kaynağı |
Hekimin klinik gerekçesinin (alerji, komorbidite) bilinmemesi/göz ardı edilmesi |
DTİ ilaçlarda küçük farmakokinetik sapmaların büyük klinik etki yaratması |
|
Sonuç |
Öngörülebilir, önlenebilir hata |
Bazen öngörülemez ama izlemle yönetilebilir risk |
Her iki durumda da ortak payda şudur: eczanede/hastane stok sisteminde yapılan değişiklik, hekimin sahip olduğu bilgiye (tanı, alerji öyküsü, önceki tedavi yanıtı, DTİ ilaç kullanım geçmişi) sahip olmayan bir aktör tarafından, bu bilgi hiç sorgulanmadan gerçekleştiriliyor.
BÖLÜM 3: TANI VE TEDAVİ KILAVUZLARI — VAR AMA UYGULANMIYOR
Bu bölüm de makalenin ana tezini (“kağıt üzerinde var, pratikte yok”) farklı bir açıdan doğruluyor: Türkiye’de kanıta dayalı tanı ve tedavi kılavuzları uzun süredir mevcut, ama bunların sahada uygulanması ne zorunlu ne de denetleniyor.
3.1 Kılavuzlar Kağıt Üzerinde Var
Dünya Sağlık Örgütü’nün akılcı ilaç kullanımı için önerdiği sekiz maddelik eylem listesinde üçüncü sırada “kanıta dayalı klinik tanı ve tedavi kılavuzlarının hazırlanması”, altıncı sırada ise “kurumsal çerçevede izleme, denetim ve sağlık çalışanlarına geri bildirim” yer alır. Türkiye bu çerçevede resmî olarak hayli mesafe kat etmiştir: Sağlık Bakanlığı bünyesinde akılcı ilaç kullanımı çalışmaları 20 yıldır sürüyor, 2010’da Akılcı İlaç Kullanımı Birimi, 2012’de TİTCK bünyesinde ayrı bir birim kuruldu. Çok sayıda hastalık için Türkçe klinik uygulama kılavuzu (örn. Türk Toraks Derneği’nin toplumda gelişen pnömoni kılavuzu, ilk kez 1998’de yayımlanıp 2002 ve 2009’da güncellendi) yıllardır mevcut.
Ancak bir haritalama çalışması, Türkiye’de en sık tanı konan ilk 10 hastalık için mevcut kılavuzların kapsam ve güncellik açısından belirgin boşluklar taşıdığını ortaya koymuştur yani “kılavuz var” demek, “her önemli hastalık için güncel, erişilebilir bir kılavuz var” anlamına gelmiyor.
3.2 Pratikte Uyum Düşük — ve Denetlenmiyor
Kılavuz mevcut olduğunda bile, hekimlerin buna uyum oranı düşük ve tutarsız. Türkiye’de toplumda gelişen pnömoni (TGP) üzerine yapılan çalışmalarda rehbere uyum oranının %24 ile %84,2 arasında değiştiği bildirilmiştir. Bu, aynı hastalık için bile kurumdan kuruma, çalışmadan çalışmaya çarpıcı bir tutarsızlık demektir. Sevinç ve arkadaşlarının çalışmasında rehbere uyum oranı yalnızca %43,8 bulunmuş; yani hastaların yarısından fazlası kılavuz-dışı tedavi almış. Dokuz Eylül Üniversitesi’nde yapılan bir başka çalışmada bu oran %67,3’e çıkmış olsa da, kılavuza uyulmayan grupta belirgin biçimde daha fazla florokinolon kullanıldığı saptanmış (%46,2’ye karşı %13,3) floresan bir örnek: kılavuz, gereksiz geniş spektrumlu antibiyotik kullanımını sınırlamayı hedeflerken, kılavuza uyulmayan hasta grubunda tam da bu istenmeyen sonuç ortaya çıkıyor. Bu, Bölüm 2.3(d)’te işlediğimiz antibiyotik direnci riskini doğrudan büyütüyor: kılavuz-dışı, gereksiz geniş spektrumlu tedavi, hem bireysel hem toplumsal düzeyde direnç baskısını artırıyor.
Kritik olan şu: bu uyumsuzluğun hiçbir sonucu yok. DSÖ’nün önerdiği “izleme, denetim ve geri bildirim” mekanizması (madde 6), yani kılavuza uyulmadığında bunun sistematik olarak tespit edilip hekime geri bildirilmesi, rutin bir uygulama değil yalnızca akademik araştırma projeleri kapsamında, retrospektif olarak, münferit hastane veritabanlarında (TURCAP gibi) ortaya çıkıyor. Yani kılavuza uyumsuzluk ancak birileri bunu araştırma konusu yaptığında görünür oluyor; rutin bir kalite güvence mekanizması olarak işlemiyor.
3.3 Kılavuz Boşluğu, Bölüm 1 ve 2’deki Sorunları Nasıl Büyütüyor
Bu bölümün bulguları, makalenin önceki bölümleriyle doğrudan bağlantılı:
• Bölüm 1 ile bağlantı: Hastane formülerlerinin merkezi bir standarda değil, kurum bazlı ihale mantığına göre şekillenmesi (1.2), zaten kılavuz-temelli olmayan bir seçim sürecine işaret ediyordu. Eğer tedavi kılavuzlarının kendisi de tutarlı biçimde uygulanmıyorsa, hastane eczanesinin “hangi ilacı stoklayacağı” kararı da kılavuzların önerdiği ilk-seçim tedavilerle uyumlu olmak zorunda kalmıyor.
• Bölüm 2 ile bağlantı: Bir hekim, kılavuza dayanarak belirli bir ilacı (örn. düşük hepatotoksisite riskli bir NSAİİ, ya da beta-laktam dışı bir antibiyotik) seçtiğinde, bu seçimin arkasında kılavuz otoritesi olsa bile, eczanede/hastanede bu seçim değiştirilebiliyor çünkü değiştirmeyi caydıracak bir “kılavuza uygunluk denetimi” mekanizması yok. Kılavuz uyumunun kendisi denetlenmiyorsa, kılavuza dayalı bir ilaç seçiminin sahada korunmasını sağlayacak hiçbir kurumsal güvence de yok.
Sonuç olarak: Türkiye’de tanı ve tedavi kılavuzları, DSÖ’nün önerdiği sekiz maddelik çerçevenin üçüncü maddesini (kılavuz hazırlama) büyük ölçüde karşılamış olsa da, altıncı maddesini (izleme-denetim-geri bildirim) karşılamamış durumda. Bu, makalenin “kağıt üzerinde var, pratikte yok” tezinin üçüncü ve belki de en temel kanıtıdır: kılavuzlar yazılıyor, ama uygulanıp uygulanmadığı kimse tarafından sistematik olarak izlenmiyor.
BÖLÜM 4: SUÇLU KİM? — SGK’NIN “TERAPÖTİK REFERANS GRUBU” VE KURUMSAL SORUMLULUK
Buraya kadar sorunu hekim-eczacı ekseninde ele aldık. Ancak sahadaki bozulmanın kökeninde, ne hekimlerin ne de eczacıların değil, SGK’nın kendi düzenleyici tanımının yattığını gösteren güçlü bir kanıt var ve bu, hem makalenin tezini güçlendiriyor hem de suçlamanın doğru adrese yöneltilmesini sağlıyor.
4.1 “Eşdeğer Grup” ile “Terapötik Grup” Arasındaki Fark ve SGK’nın Bunu Bilerek Bulanıklaştırması
Türk hukukunda eczacının onaysız ikame yetkisi, açıkça “eşdeğer grup” ile sınırlıdır: aynı etkin madde, aynı farmasötik form, aynı birim hammadde miktarı. “Terapötik grup” ise bambaşka bir kategori, bir hastalık grubunda kullanılabilecek tüm ilaçları, farklı etkin maddeler dahil, kapsar. Hukuken, terapötik gruptaki bir ilaç eşdeğer grupta değilse, eczanede muadil olarak verilmesi mümkün değildir.
SGK bu ayrımı 2009’dan beri defalarca bulanıklaştırmaya çalıştı. 2009/120 sayılı genelgede “eşdeğer ilaç uygulaması” tanımı şöyleydi: “…aynı endikasyon için kullanılabilecek kimyasal/farmakolojik/terapötik alt grup etken maddeyi ya da maddeleri içeren ürünler…” yani SGK, “eşdeğer” kelimesinin altına, hukuken ve bilimsel olarak “eşdeğer” olmayan bir kategoriyi (terapötik alt grup) sokuşturmaya çalıştı. Bu madde ertelendi.
2022’de aynı girişim, bu kez “Terapötik Referans (TR) Grup” adıyla İlaç Geri Ödeme Yönetmeliği’nde yeniden karşımıza çıktı: “Sınırlandırılmış bir terapötik eşdeğerlik olarak, aynı ya da benzer endikasyon için kullanılabilecek etkin maddeyi/maddeleri içeren ürünlerin … fiyat karşılaştırması esasına dayanılarak oluşturulan grup.” Bu kez SGK’nın niyeti açıktı: hekimin reçete ettiği ilacı ya da onun gerçek eşdeğerini değil, aynı hastalık grubundaki en ucuz ilacın fiyatını esas alarak ödeme yapmak.
4.2 Eczacı Sendikasının Tepkisi: Bizim Tezimizle Aynı Çizgide
Bu noktada önemli bir düzeltme yapmak gerekiyor: sahada “antihipertansiflerin hepsi birbirinin yerine kullanılabilir” mantığının kaynağının eczacı örgütlenmesi olduğu varsayılabilir; ancak kayıtlar bunun tersini gösteriyor. Tüm Eczacı İşverenler Sendikası (TEİS), tam da bu TR Grup tanımının iptali için Danıştay’a dava açtı ve Danıştay 10. Dairesi, düzenlemenin yürütmesini oybirliğiyle durdurdu.
TEİS’in dava dosyasındaki argümanlar dikkat çekici ölçüde bu makalenin tezine paraleldir:
• Davaya destek olarak başvurdukları Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyofarmasötik ve Farmakokinetik Bilim Dalı’nın bilirkişi görüşü netti: SGK’nın “eşdeğer/terapötik referans” tanımı “ülkemizdeki eşdeğer ilaç uygulaması alanında ciddi bir karışıklığa yol açacak ve uluslararası standartlarda bilimsel olarak kesinlikle hatalı.”
• TEİS nın dava gerekçesi doğrudan hasta güvenliğine dayanıyordu: geniş TR Grubu uygulaması, “özellikle eşdeğer olmayan ve ilaç kullanımına bağlı yan etki gelişen, ilaç alerjisi ve ilacı tolere edememe durumlarında” hastaları mağdur ediyor ve tedaviye erişimi engelliyor. Bu, Bölüm 2’de işlediğimiz penisilin alerjisi ve karaciğer hastalığı örnekleriyle neredeyse birebir örtüşen bir gerekçe.
• TEİS ayrıca reçetelere INN (etken madde) yazılmasını talep ediyor — SGK’nın ilaç harcamalarını azaltmak için, ama bu makalenin savunduğu “hekim onaylı, şeffaf” INN reçeteleme anlayışından farklı bir motivasyonla (maliyet, hasta güvenliği değil).
Bu bulgu makale için iki sonuç doğuruyor: (1) Eczacı örgütlenmesinin resmî/hukuki pozisyonu, en azından TEİS özelinde, sınıf-bazlı ikameye karşı yani sorun eczacıdan değil. asıl bulanıklaştırma girişimi, hasta güvenliğinden çok maliyet kontrolü amacıyla, SGK’nın kendisinden geliyor.
4.3 SGK’ya Yönelik Eleştiri
Burada nazik davranmayacağız: SGK’nın bu ısrarı, kurumsal bir hafıza kaybı ya da art niyetli bir bilgisizlik değil, tekrarlanan ve her seferinde yargı tarafından durdurulan bir manevradır.
• Aynı hata iki kez tekrarlandı. 2009’da ertelenen, 2022’de neredeyse aynı dille yeniden yönetmeliğe sokulan bir tanım karşısındayız. Bu, “öğrenilmiş bir hata” değil, sistemli bir ısrardır.
• Bilimsel görüş göz ardı edildi. Konunun uzmanı bir üniversite biriminin “bilimsel olarak kesinlikle hatalı” tespitine rağmen düzenleme yürürlüğe sokuldu; yargı yoluna başvurulmasaydı muhtemelen fiilen uygulanmaya devam edecekti.
• Maliyet, hasta güvenliğinin önüne konuldu. TR Grubu tanımının tek işlevi, hekimin reçete ettiği ilacı değil, aynı hastalık grubundaki en ucuz ilacı esas alarak ödeme yapmaktır. Bu, dolaylı ama etkili bir baskı mekanizmasıdır: hasta/eczane fiilen sınıf-içi en ucuza yönlendirilir, çünkü aradaki farkı hasta cebinden öder — üstelik bu fark, alerji, DTİ ilaç kullanımı ya da komorbidite gibi tıbbi bir gerekçeyle ödenmiş olsa bile.
• Hukuki güvenlik ilkesi bizzat ihlal edildi. TEİS’in ayrı bir davasında (2021, kutu kısıtlaması düzenlemesi) vurgulandığı gibi, “terapötik referans grubuna alınma şartları objektif bir şekilde belirlenmediği” için düzenlemenin kendisi hukuki belirsizlik yaratıyor yani SGK, hangi ilacın hangi gerekçeyle bu geniş gruba alınacağını bile şeffaf biçimde tanımlamıyor.
SGK’nın bu ısrarındaki çelişki çarpıcı: bir yandan (Bölüm’ün başında aktardığımız gibi) “jenerik ilaç orijinaliyle hasta üzerinde aynı tedaviyi sağlar” diyerek bilimsel dayanak iddia ediyor; öte yandan kendi düzenlemesiyle, biyoeşdeğerlik kavramının bile kapsamadığı bir alanı (“terapötik referans” farklı etkin maddeler) aynı “eşdeğerlik” şemsiyesi altına sokmaya çalışıyor. Bu, kurumun kendi savunduğu bilimsel çerçeveyle çelişen bir tutarsızlıktır ve makalenin başındaki 2013 tarihli tespitinizle birebir örtüşüyor: yetkililer “anlamadan genelge, yönetmelik vs ye imzayı basıyor” ve “bir gün önce yayınladıkları genelgeyi ertesi gün değiştiriyor.” On üç yıl sonra, aynı kurumsal refleks, aynı hatayı bu kez “Terapötik Referans Grup” adıyla tekrarlamıştır.
4.4 Sahada Ne Oluyor: Hukuki Zafere Rağmen Fiili Uygulama
TEİS’in Danıştay zaferine rağmen, Bölüm 1 ve 2’de belgelediğimiz sahadaki pratik (hastane formülerlerinin stok-bazlı, kuruma özgü mantığı; eczanede “aynı grup” gerekçesiyle yapılan etkin madde değişiklikleri) büyük ölçüde devam ediyor. Bunun nedeni muhtemelen şu: hukuki zafer, SGK’nın geri ödeme/fiyatlandırma düzenlemesini durdurdu, ama hastane eczanelerinin envanter/ihale mantığını ya da bireysel eczacıların stok baskısı altında verdiği günlük kararları doğrudan değiştirmedi. Yani sorun tek bir yönetmelik maddesinde değil, sistemin birden fazla katmanında (SGK’nın fiyatlandırma mantığı, hastane satın alma süreçleri, e-reçete sisteminin marka-adı esaslı tasarımı) tekrar tekrar ortaya çıkan yapısal bir eğilimde.
BÖLÜM 5: SONUÇ — TEK BİR İLKE
Bölüm 1’de gösterdiğimiz yapısal boşluk (hastane formülerlerinin merkezi olmayan, kuruma özgü yapısı; hekimin marka-adı temelli reçeteleme alışkanlığı), Bölüm 2’de gösterdiğimiz klinik riskler (etkin madde değişimi ve biyoeşdeğer jenerik değişimi), Bölüm 3’te gösterdiğimiz denetimsizlik (tanı ve tedavi kılavuzlarının var olup uygulanmaması) ve Bölüm 4’te gösterdiğimiz kurumsal kaynak (SGK’nın tekrarlanan, yargı tarafından durdurulan “terapötik referans” ısrarı) birbirini besliyor: merkezi standardı olmayan, denetlenmeyen ve kurumsal düzeyde de bilimsel çerçeveyi bulanıklaştıran bir sistem, hekim onayı olmadan yapılan ve bazen ölümcül sonuçlanabilen ilaç değişikliklerinin zeminini hazırlıyor.
“Terapötik eşdeğerlik” ya da “biyoeşdeğerlik” ibaresi, bu bilgi eksikliğini meşrulaştıran bir kalkan olarak kullanılamaz çünkü:
• Kategori 1’de bu ibare zaten yanlış uygulanıyor (farklı etkin madde eşdeğer sayılamaz),
• Kategori 2’de ise doğru uygulansa bile, DTİ ilaçlarda güvenlik garantisi vermiyor.
Bu nedenle savunduğumuz ilke nettir:
Hekim tarafından reçete edilen ilaç, hekimin açık onayı olmadan eczanede/hastanede değiştirilemez ne farklı bir etkin maddeyle, ne de “biyoeşdeğer” bulunmuş aynı etkin maddenin başka bir markasıyla.
Bunun tek istisnası, hastanın SGK genelgesinde tanımlandığı şekilde fark ödeyerek kendi bilinçli tercihini yapmasıdır; sistemin veya stoğun otomatik olarak bu kararı hekim/hasta yerine vermesi değil.
KAYNAKÇA
1. Türkiye Klinikleri. Klinik İlaç Araştırmalarından Biyoyararlanım/Biyoeşdeğerlik Çalışmaları. turkiyeklinikleri.com
2. Eczacının Sesi. Eşdeğer İlaç (farmasötik eşdeğerlik, biyoeşdeğerlik, terapötik eşdeğerlik tanımları). eczacininsesi.com/dosya/esdeger-ilac.html
3. Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik (farmakolojik eşdeğerlik tanımı). dergipark.org.tr/tr/download/article-file/385259
4. TİTCK. Beşeri Tıbbi Ürünlerin Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliğinin İncelenmesi Hakkında Kılavuz. titck.gov.tr
5. Heikkila JI (WHO Director, Division of Drug Management and Policies). Henry Steaward Conference, Eylül 1998, Londra. WHO tarzı terapötik/klinik eşdeğerlik tanımları ve jenerik ürün tanımı için; yazarın kendi eğitim materyalinde alıntılanmıştır.
6. Bölüm 1, hastane formülerleri: sahadan doğrudan görüşme (Ankara Tıp Fakültesi eczanesi), yazar tarafından aktarılmıştır.
7. Tulunay FC, Ergün H. Doktorlarımızın Jenerik İsim Bilgisi. 1996-97, 3. Sınıf Öğrencileri ile yürütülen anket çalışması. (
8. Tulunay FC. İlaçlar Değiştirilebilir mi? ve Keşif Paranoyası. Klinik Farmakoloji Dosyası, 2013. klinikfarmakoloji.com/aci-ilac/ilaclar-degistirilebilir-mi-ve-kesif-paranoyasi
9. Ain, Refetoff. Two cases of therapeutic failure associated with levothyroxine brand interchange. PubMed. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7655130
10. Benvenga S, Carlé A. Levothyroxine Formulations: Pharmacological and Clinical Implications of Generic Substitution. Adv Ther. 2019. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31485974
11. Flinterman LE et al. Impact of a Forced Dose-Equivalent Levothyroxine Brand Switch on Plasma Thyrotropin: A Cohort Study. Thyroid. 2020. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32188356
12. Association Between Generic-to-Generic Levothyroxine Switching and Thyrotropin Levels Among US Adults. PMC. pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8886450
13. Case report: inability to achieve a therapeutic dose of tacrolimus in a pediatric allogeneic stem cell transplant patient after generic substitution. PMC. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4287354
14. Special considerations in generic substitution of immunosuppressive drugs in transplantation. PubMed. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22913916
15. Immunosuppression with generics in liver and kidney transplantation. Dove Medical Press, DDDT. dovepress.com
16. Al-Tabakha MM et al. Quality Attributes and In Vitro Bioequivalence of Different Brands of Amoxicillin Trihydrate Tablets. PMC. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5489935
17. Impact on Resistance of the Use of Therapeutically Equivalent Generics: the Case of Ciprofloxacin. PMC. pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4291395
18. Medicines quality assurance to fight antimicrobial resistance. PMC. pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5791778
19. Even Apparently Insignificant Chemical Deviations among Bioequivalent Generic Antibiotics Can Lead to Therapeutic Nonequivalence: the Case of Meropenem. Antimicrob Agents Chemother. journals.asm.org/doi/10.1128/aac.00350-13
20. Liver injury from nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the United States. PubMed. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26601797
21. Diclofenac. LiverTox, NCBI Bookshelf. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547953
22. Naproxen. LiverTox, NCBI Bookshelf. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548159
23. Sriuttha P, Sirichanchuen B, Permsuwan U. Hepatotoxicity of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Int J Hepatol. 2018. pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5820561
24. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs). StatPearls, NCBI Bookshelf. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547742
25. Chaudhry SB, Veve MP, Wagner JL. Cephalosporins: A Focus on Side Chains and β-Lactam Cross-Reactivity. PMC. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6789778
26. Cross-Reactivity to Cephalosporins and Carbapenems in Penicillin-Allergic Patients: Two Systematic Reviews and Meta-Analyses. PubMed. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31170539
27. CDC. Penicillin Allergy. STI Treatment Guidelines. cdc.gov/std/treatment-guidelines/penicillin-allergy.htm
28. Şekerel BE. Akılcı İlaç Kullanımı. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi (DSÖ’nün 8 maddelik önerileri). aid.org.tr/wp-content/uploads/2018/11/Akilci-I%CC%87lac-Kullanimi.pdf
29. Türkiye İstatistik Kurumu Sağlık Verilerine Göre Türkiye’de En Sık Teşhis Edilen İlk 10 Hastalığın Mevcut Rehberlerinin Haritalaması ve Rehberlerin Değerlendirilmesi. Türkiye Klinikleri. turkiyeklinikleri.com
30. Kılıç Soylar Ö, Kılınç O, Ellidokuz H. Toplumda Gelişen Pnömoni Tanılı Hastalarda Türk Toraks Derneği 2009 Pnömoni Rehberine Uygun Tedavi Verilen ve Verilmeyen Grupların Karşılaştırılması. Turk Toraks Derg 2015;16:64-7. thoracrespract.org
31. SGK düzenlemesi en ucuz ilacı ‘eşdeğer’ gösteriyor: Hekimin tedavisine müdahale. Diken (Mesude Erşan), aktaran medimagazin.com.tr, 2022. medimagazin.com.tr/ilac-sanayi/sgk-duzenlemesi-en-ucuz-ilaci-esdeger-gosteriyor-hekimin-tedavisine-mudahale-102559
32. TEİS Geri ödemeden çıkartılan ilaçlar için dava açtı. saglikaktuel.com, 2021. saglikaktuel.com/haber/teis-geri-odemeden-cikartilan-ilaclar-icin-dava-acti-78470.htm
33. İlaç Geri Ödeme Yönetmeliğinin Terapötik Referans Grup Tanımı. İzmir Eczacı Odası, TEB haberleri. izmireczaciodasi.org.tr/teb-haberleri/10339
34. 2009/120 Sayılı Genelgenin Eşdeğer İlaç Uygulamasını ve ARB’nin Reçeteye Yazım ve Geri Ödenme Koşullarını Düzenleyen Maddelerinin Uygulaması Ertelendi. Aydın Eczacı Odası. aydineczaciodasi.org.tr/2haber-3524
35. Eczacılardan reçetelere etken madde yazılsın talebi. Sözcü. sozcu.com.tr/eczacilardan-recetelere-etken-madde-yazilsin-talebi-wp3787384
36. Öz E. İlacınızı doktor mu yazsın yoksa eczacı mı seçsin? CNN Türk, 10.07.2018. cnnturk.com/yazarlar/guncel/esra-oz/ilacinizi-doktor-mu-yazsin-yoksa-eczaci-mi-secsin