COPY PASTE RUHSATLAR ve TİTCK

COPY PASTE RUHSATLAR ve TİTCK

Prof. Dr. F. Cankat Tulunay

Melatonin Ruhsatları

Melatonin, insan vücudunda pineal bezde üretilen, karanlıkta artan ve gün ışığıyla baskılanan endojen bir hormondur; hipotalamusun suprakiazmatik çekirdeği ile MT1/MT2 reseptörleri üzerinden sirkadiyen ritmi (uyku-uyanıklık döngüsünü) düzenler [25]. Eczane raflarında ya da internetten satılan "melatonin" ise bu hormonun laboratuvarda sentezlenmiş, moleküler olarak özdeş bir kopyasıdır. Vücut, dışarıdan alınan molekülle kendi ürettiğini ayırt etmez; ama düzenleyici sistemler ayırt eder: aynı molekül, satıldığı ülkeye göre ya serbestçe satılan bir gıda takviyesi ya da reçeteli bir ilaçtır.

Bu ayrımın en çarpıcı örneği Amerika Birleşik Devletleri'dir. ABD'de melatonin, 1994 tarihli Dietary Supplement Health and Education Act (DSHEA) uyarınca gıda takviyesi sayılır ve FDA'nın yeni ilaçlardan istediği ön-pazarlama etkinlik/güvenlik incelemesine tabi değildir [26, 27]. FDA melatonini bugüne kadar hiçbir endikasyon için resmi olarak onaylamamıştır [28]; bunun nedeni molekülün etkisiz ya da güvensiz bulunmuş olması değil, üreticilerin bunu hiçbir zaman kanıtlamak zorunda bırakılmamış olmasıdır. Bir ilaç başvurusu Faz I-III klinik çalışma, biyoyararlanım/biyoeşdeğerlik verisi ve standardize üretim kalite kontrolü ister; bir gıda takviyesi başvurusu bunların hiçbirini istemez. Sonuç, ABD piyasasında geniş bir doz ve saflık belirsizliğidir: JAMA'da yayımlanan bir analiz, test edilen 25 melatonin çiğnenebilir ürününün %88'inde etikette yazan miktarla ölçülen miktarın uyuşmadığını, bazı ürünlerde ölçülen melatoninin etiketin %347'sine kadar çıktığını göstermiştir [29]. Avrupa Birliği ve Birleşik Krallık ise tam tersi yolu seçmiş, melatonini "endokrin sisteme farmakolojik etki eden" bir madde olarak 2001/83/AT Direktifi kapsamında ilaç sınıfına almış ve reçeteli hale getirmiştir; bu yazının ilerleyen bölümlerinde sık sık karşımıza çıkacak Circadin/Melatonin Neurim örneği de bu ilaç statüsünün ürünüdür.

Türkiye, mevzuatını kurarken ABD'nin değil Avrupa'nın yolunu izlemiş, melatonini ruhsatlı beşeri tıbbi ürün kategorisine almıştır [1, 3, 4]. Bu seçimin kendisi isabetlidir; asıl mesele, seçimin gerektirdiği yükün (formülasyona özgü biyoyararlanım/biyoeşdeğerlik doğrulamasının) fiilen taşınıp taşınmadığının kamuya açık hiçbir belgeyle gösterilememesidir. Aşağıda ele alacağım "kopyala-yapıştır" görüntüsü tam olarak bu boşlukta oturuyor.

Yan etki profili de göründüğünden karmaşıktır. Kısa süreli kullanımda en sık bildirilen merkezi sinir sistemi etkileri baş ağrısı ve uyku hali/sersemliktir; ayrıca baş dönmesi, canlı/anormal rüyalar, geçici kognitif bozukluk ve letarji bildirilmiştir. Daha seyrek ama belgelenmiş etkiler arasında ajitasyon, anksiyete, konfüzyon, halüsinasyonlar, depresyonun (intihar düşüncesi dahil) alevlenmesi ve nöbetler yer alır; yüksek dozlarda (24–30 mg) bilişsel bozulma, oryantasyon kaybı ve akut psikoz bildirilmiştir [31]. Diğer hipnotik ilaçlarda olduğu gibi, uyurken araç kullanma veya yemek hazırlama gibi amnezi ile seyreden karmaşık uyku davranışları da rapor edilmiştir. Gastrointestinal (karın ağrısı, bulantı, kusma, kabızlık), dermatolojik (döküntü, aşırı terleme) ve nadiren kardiyovasküler (çarpıntı, sinüs taşikardisi) etkiler de literatürde yer alıyor; bir vaka raporunda otoimmün hepatit ile geçici bir ilişki tanımlanmış [31]. Çocuklarda buna ek olarak gece işemesi (enürezis), ajitasyon ve baş ağrısı öne çıkar; ABD'de zehir danışma merkezlerine yapılan çocuk melatonin alımı bildirimlerinde son on yılda keskin bir artış kaydedilmiştir [30].

Etkileşim profili de göz ardı edilmemelidir. Melatonin başlıca CYP1A2 enzimiyle metabolize edilir; flukvoksamin, siprofloksasin ve simetidin gibi güçlü CYP1A2 inhibitörleriyle birlikte alındığında melatonin maruziyeti kat kat artabilir; flukvoksaminle yapılan bir çalışmada AUC 23 kat, pik konsantrasyon 12 kat yükselmiştir [31]. Melatoninin diğer sedatif-hipnotiklerle (benzodiazepinler, opioidler, barbitüratlar, zolpidem, eszopiklon, suvoreksant, ramelteon) birlikte kullanımından, toplamsal sedasyon ile dikkat/hafıza/koordinasyon bozulması riski nedeniyle kaçınılması gerektiği resmi ürün bilgilerinde açıkça belirtiliyor [31]. Melatonin ayrıca kalsiyum kanal blokerlerinin etkinliğini azaltabilir (kan basıncını yükselterek), ve üreme hormonları üzerinde etki gösterebilir: yetişkinlerde testosteronu düşürüp prolaktini yükseltebilir; bu etkinin ergenlik öncesi/ergenlik dönemindeki çocuklarda ne anlama geldiği bilinmiyor; bu da kronik pediatrik kullanımın güvenliğine dair veri boşluğunun bir başka boyutu [31]. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda melatonin klirensi belirgin şekilde azaldığından kullanımı önerilmiyor [31]. Uzun süreli kullanımın (özellikle çocuk ve ergenlerde, henüz olgunlaşmakta olan endojen hormonal eksen üzerindeki) etkilerine dair veri genel olarak sınırlıdır. Bu belirsizlik, aşağıda tartışacağım ruhsat dosyalarındaki farmakokinetik doğrulama eksikliğiyle birleştiğinde, meselenin yalnızca bir "metin kopyalama" sorunundan ibaret olmadığını, gerçek bir güvenlik izlenebilirliği sorunu olduğunu gösteriyor.

Geldiğimiz noktada asıl soru şu: Türkiye bu molekülü, isabetli bir şekilde, reçeteli ilaç olarak düzenlemeyi seçmişken, düzenleyicinin kendi standardını fiilen uygulayıp uygulamadığını nasıl bileceğiz? Aşağıdaki tablo, bu soruya kâğıt üzerinde değil, dosyaların kendi metninden verilmiş bir cevap arıyor.

Melatonin, uzun süredir "zararsız, tanıdık, kendi kendine gıda takviyesi rafından ilaç rafına geçmiş küçük bir hormon" muamelesi görüyor. Dosyaları tek tek açıp karşılaştırmalı okuduğumda gördüğüm tablo, bu rahatlığı hak etmediğimizi gösteriyor. Burada anlatacaklarım bir firmayı hedef almıyor; sorduğum soru tek bir ürünün kalitesi değil, ruhsatlandırma sürecinin kendisinin denetlenebilir olup olmadığı. Bunu iddia olarak değil, elimdeki belgelerle, adım adım kuracağım.

Başlangıç noktam kopyalanan metindi. Abdi İbrahim Melatonin 3 mg ile Empharma'nın Baymela 3 mg tabletinin Kısa Ürün Bilgilerini (KÜB) yan yana koyduğumda, iki ayrı firmanın iki ayrı ruhsat dosyasında, "3 mg'lık hemen salınan melatonin dozu plazma Cmax'ını ~3400 pg/mL'ye yükseltir, bu gece endojen Cmax'ın ~60 katıdır" cümlesinin neredeyse birebir tekrarlandığını gördüm [6, 7]. Örneklemi genişlettikçe bu cümlenin tek bir çift arasında kalmadığı ortaya çıktı: aynı paragraf, aynı rakamlarla, Gensu Pharma'nın Melogen'inde [20], Orzaks'ın Circaday'ında [22], Biofarma'nın Cozymel'inde [23] ve Biem İlaç'ın Melabiem'inde [24] de birebir tekrarlanıyor: şu ana kadar tespit edilen altı farklı firma, altı ayrı ruhsat dosyası, tek bir ortak paragraf söz konusu.

Abdi İbrahim'in 5 mg ürününde iş daha da ileri gitmiş: KÜB'ün farmakokinetik bölümü, İngiltere'de Orifarm UK Ltd adına ruhsatlı "Melatonin 4 mg Tablet" ürününün (ruhsat no PL 20254/0098, ilk ruhsat 24.10.2025) SmPC'sinin neredeyse birebir çevirisi: mutlak biyoyararlanım rakamları, Tmax aralığı, 0,25-10 mg doz-orantılılık aralığı, hatta nadir görülen "Herpes zoster" advers etkisi bile aynen orada duruyor [8, 12]. Kaynak ürün 4 mg, kopyalayan Türk ürünü 5 mg; doz bile örtüşmüyor. Aynı örtüşme, bağımsız olarak Cozymel'de de karşıma çıktı: Cozymel'in pediatrik popülasyon bölümündeki klinik çalışma (105 çocukta yürütülen 4 haftalık randomize çalışma; vücut ağırlığı 40 kg altı için 3 mg [n=44], üstü için 6 mg [n=9]), Orifarm'ın 4 mg tabletinin SmPC'sindeki DEHB'ye bağlı uykusuzluk endikasyonunu destekleyen çalışmayla (van der Heijden ve ark.) rakam rakam örtüşüyor [23, 12]. Yani sadece genel bir farmakokinetik paragraf değil, spesifik bir endikasyon ve ona bağlı klinik çalışma verisi de aynı kaynaktan geçmiş görünüyor.

İlko İlaç'ın 3 mg film kaplı tabletinin KÜB'ü ise bu örüntünün dışında kaldı: Abdi İbrahim/Baymela/Melogen/Circaday/Cozymel/Melabiem'in paylaştığı "~3400 pg/mL, ~60 kat" cümlesini bulamadım; onun yerine "biyoyararlanım %15 civarında, Tmax 15-90 dakika aralığında, kinetik 1-8 mg aralığında doğrusal" gibi farklı rakamlar ve farklı bir cümle yapısı kullanılmış [9]; muhtemelen başka bir yabancı kaynaktan çevrilmiş, kendi içinde tutarlı, ayrı bir metin. Yani aşağıdaki tabloyu şu çerçevede okumak gerekiyor: örtüşme evrensel bir kural değil, tespit edilebilir ve seçici bir örüntü. Tablodaki "henüz incelenmedi" ibaresi bir suçlama ya da aklama değildir; yalnızca o ürünün KÜB'ünün 5.2 bölümünü diğerleriyle karşılaştırmadığımı gösterir.

Şimdiye kadar doğrulanan ve doğrulanması bekleyen ürünlerin durumu (kaynaklar köşeli parantez içinde, tam liste yazının sonunda):

Bu noktada ilk dürtü, "demek ki hiçbirinde BY/BE yok" sonucuna atlamaktı. Ama İngiltere'nin kendi ruhsatlandırma kayıtlarını kontrol edince tablo netleşti ve iddia biraz inceldi; zayıflamadı, tam tersine daha isabetli bir hedefe oturdu. İngiltere'nin ilaç veri tabanında aynı "~3400 pg/mL, ~60 kat" paragrafı en az beş farklı ruhsatlı üründe geçiyor [10]; ama bu beş üründen biri gerçek bir insanlı biyoeşdeğerlik çalışmasıyla, Macaristan'daki "Bio-Melatonin 3 mg filmtabletta" orijinal ürününe karşı GCP standartlarında test edilerek ruhsatlanmış [13], bir diğeri ise hiçbir klinik BE çalışması olmadan, yalnızca bir in vitro Caco-2 geçirgenlik testi ve literatür köprülemesiyle, "yerleşik tıbbi kullanım" (Direktif 2001/83/AT madde 10a) yoluyla ruhsatlanmış [11]. Paylaşılan metin, tek başına BE yapılıp yapılmadığının kanıtı değil. Asıl fark, halka açık SmPC metninde değil, İngiltere'nin ilaç kurumunun (MHRA) her ürün için ayrı ayrı yayımladığı Public Assessment Report'ta (PAR) yatıyor: hangi yoldan gidildiği, hangi verinin sunulduğu orada satır satır yazıyor.

Türkiye'de böyle bir belge yok. Ne bu yedi ürünün, ne de tabloda listelenen diğerlerinin hangi başvuru kategorisinden (tam dosya, yerleşik kullanım, eşdeğer, karma) geçtiğini, hangi köprüleme verisiyle ruhsatlandığını gösteren kamuya açık bir rapor bulunmuyor. Bu, "TİTCK hiçbir şey yapmadı" demek değil; sadece dışarıdan kimsenin ne yapıldığını göremediği anlamına geliyor. Ve bu görememe durumu, meselenin can alıcı noktası: "yerleşik tıbbi kullanım" yolunun kendisi, klinik etkinlik/güvenlik verisini literatürle ikame etmeye izin verirken, farmakokinetiği ikame etmeye izin vermiyor. EMA'nın kendi ruhsat öncesi rehberliği bunu açıkça yazıyor [14]: yerleşik kullanım başvurularında "formülasyonlar için köprüleme gerekliliklerine" ayrı bir bölüm ayrılmış durumda: başvuru sahibinin kendi ürününü, literatürdeki "yerleşik" ürünlere bağlayan bir veri sunması şart. Çünkü Cmax, Tmax, biyoyararlanım gibi değerler moleküle değil, o tabletin kendi formülasyonuna (yardımcı madde, granülasyon, çözünme hızı) aittir. Abdi İbrahim'in 5 mg tableti ve Cozymel için sunulan rakamlar, kendi tabletlerinin değil, başka bir ülkede ruhsatlı başka bir formülasyonun ölçülmüş verisi. Bu iki şeyin aynı olduğunu varsaymak, köprülemenin var olma nedenini atlamak demek.

Bu esnekliğin otomatik bir onay mekanizması olmadığını gösteren bir karşı-örnek de var. Hollanda'nın ilaç kurumu (MEB), "Melatonine TioFarma 1/3/5 mg tablet" için yapılan, İngiltere'dekiyle neredeyse aynı gerekçeli bir "yerleşik tıbbi kullanım" başvurusunu "major objections" gerekçesiyle reddetmiş, başvuru sahibi geri çekmek zorunda kalmıştır [15]. Aynı molekül, aynı hukuki yol, iki farklı Avrupa ülkesinde iki farklı sonuç. Bu, mekanizmanın gerçek bir bilimsel süzgeçten geçtiğinin kanıtı. Türkiye'de bu süzgecin nasıl işlediğine, hatta işleyip işlemediğine dair elimizde hiçbir iz yok.

Bu titizliğin yalnızca 3-5 mg hızlı salınım grubuyla sınırlı kalmadığını, 2 mg uzatılmış salınım grubunu da kapsadığını gösteren çok taze bir gelişme var. Avrupa İlaç Ajansı, 16 Şubat 2026'da, özellikle "melatonin 2 mg uzatılmış salımlı tablet" için ürüne özgü bir biyoeşdeğerlik kılavuzu (EMA/226444/2025) kabul etti; kılavuz 1 Ekim 2026'da yürürlüğe girecek [16]. Kılavuz, standart AUC0-t/Cmax karşılaştırmasının tek başına yeterli olmadığını söylüyor: uzatılmış salınımın "şeklini" doğrulamak için ayrıca kesim noktası 3 saat olan kısmi AUC'lerin (AUC0-3sa ve AUC3sa-t) hesaplanması, hem aç hem tok karnına ayrı tek doz çalışması yapılması ve tabletin gündüz (örneğin sabah 08:00'de) verilmesi şart koşuluyor.

Bu kılavuzun arkasında somut, isim isim belgelenmiş bir anlaşmazlık var [17]. "Melatomed 2 mg" adlı jenerik başvurusu, Circadin'e karşı üç ayrı insanlı biyoeşdeğerlik çalışmasıyla başvurmuş; kâğıt üzerinde iyi bir dosya. Ama referans üye ülke ile İsveç arasında anlaşmazlık çıkmış: tok karnına yapılan çalışmanın geç dönem kısmi AUC'sinin (3,5-24 saat) güven aralığı çok geniş çıkmış (%74,27-119,54, kabul aralığı %80-125 olması gerekirken), ve İsveç bunu "halk sağlığı açısından potansiyel ciddi risk" olarak nitelendirip başvuruyu onaylanamaz bulmuş; dosya CHMP'ye taşınmış. CHMP sonunda onaylamış; ama süreç öğretici: üç gerçek insanlı BE çalışmasıyla gelen bir dosya bile, bir AB üye ülkesinin itirazıyla en üst bilimsel kurula taşınabiliyor ve sonuç kamuya açık, gerekçeli bir metinle açıklanıyor. Türkiye'deki Melafor ve Insovef 2 mg için bu sorunun cevabı yok.

Soruyu Doğrudan Kuruma Sorduk

Bu tabloyu ve yukarıdaki analizi TİTCK'ye kapalı kapılar ardında bırakmak istemedim. 28 Temmuz 2026'da, CİMER üzerinden Kuruma sekiz maddelik bir bilgi edinme başvurusu yönelttim (başvuru no: 2603804196). Talebim, herhangi bir firmanın ruhsat dosyasının içeriğini değil, Kurumun kendi idari sürecini hedefliyordu: 2025 yılında ruhsatlandırılan melatonin ürünlerinin hangi başvuru kategorisi (tam dosya, yerleşik tıbbi kullanım, eşdeğer/jenerik, karma) altında değerlendirildiği; "yerleşik tıbbi kullanım" kategorisindeki ürünler için hangi tür köprüleme verisinin sunulduğu; hiçbir insanlı BY/BE çalışması yoksa bunun hangi biyomuafiyet gerekçesine dayandığı; Kurumun MHRA'nın PAR'ına veya EMA'nın EPAR'ına benzer bir değerlendirme raporunu kamuya açmayı planlayıp planlamadığı; Abdi İbrahim 3 mg ile Baymela 3 mg KÜB'lerindeki örtüşmenin ruhsatlandırma sırasında fark edilip edilmediği; ve Abdi İbrahim 5 mg'ın verilerinin Orifarm'ın 4 mg ürününden alınıp alınmadığıydı.

18 Ağustos 2026'da gelen cevap tek cümleydi: Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği'nin 40. maddesindeki "başvuru sahibi tarafından Kuruma sunulan bilgiler gizlidir" hükmüne dayanılarak, talep edilen bilgilerin tarafıma sunulmasının "uygun olmadığı" bildirildi. Sekiz sorudan hiçbiri madde madde değerlendirilmedi; tek bir gerekçe, tek bir cümleyle, sorulan sekiz farklı sorunun tamamına birden uygulandı.

Bu cevabı dikkatle okumak gerekiyor, çünkü 40. maddenin metni, Kurumun ona yüklediği kapsamı taşımıyor. Madde açıkça "başvuru sahibi tarafından ... sunulan bilgiler"i korumayı amaçlıyor: yani bir firmanın kendi formülasyonuna, üretim yöntemine veya ticari sırlarına ait, üçüncü kişilerin erişimine kapatılması gereken veriyi. Ama sorduğum sekiz sorudan altısı, doğrudan doğruya Kurumun kendi idari işlemine, sınıflandırma kararına ve süreç yönetimine ilişkindi: hangi kategoriye sokulduğu, biowaiver gerekçesinin ne olduğu, bir kamuoyu raporu yayımlamayı planlayıp planlamadığı, KÜB örtüşmesinin fark edilip edilmediği, sürecin hangi takvimde işlediği. Bunların hiçbiri "başvuru sahibinin sunduğu bilgi" değil; Kurumun kendi kararının ve kendi sürecinin bilgisi. 4982 sayılı Bilgi Edinme Hakkı Kanunu'nun 24. maddesi, bir talebin bir kısmı gizlilik kapsamına girse dahi girmeyen kısımların ayrıştırılarak verilmesini ("kısmi bilgi edinme") zorunlu kılıyor; Kurum bu ayrıştırmayı hiç yapmadan, tek bir madde numarasıyla, sekiz sorunun tamamını kapı dışarı etti.  Tabii ki bu cevaba CİMER nezdinde itiraz veya konuyu Danıştaya taşımak ta  bir çözüm olabilir.

Bu, benim için yeni bir deneyim değil. 2014 yılında, Apranax Plus (naproksen sodyum + kodein fosfat sabit doz kombinasyonu) ruhsat aldıktan kısa bir süre sonra, bu kombinasyona özgü herhangi bir biyoyararlanım/biyoeşdeğerlik çalışması yapılıp yapılmadığını yine CİMER üzerinden sormuştum; esasen aynı gerekçeyle, aynı üslupla reddedilmiştim. On iki yıl ve tamamen farklı bir molekül arasında, cevabın yapısı tek bir noktada bile değişmedi: hangi soruyu sorarsanız sorun, hangi ürünü hedef alırsanız alın, düzenleyicinin ilk refleksi gizlilik hükmünü öne sürmek oluyor. Bu süreklilik, meselenin tek bir dosyaya, tek bir firmaya ya da tek bir on yıla özgü olmadığını; kurumun kendi ruhsatlandırma kararlarının bilimsel gerekçesini paylaşma konusunda yapısal bir isteksizlik taşıdığını gösteriyor.

İşte tam bu noktada, yukarıdaki tablo ile bu ret cevabı birbirini tamamlıyor. Firmaların KÜB'lerinde birbirine kopyalanmış paragraflar bulmak, meselenin yalnızca yarısı; asıl mesele, bu örtüşmenin ruhsatlandırma sırasında sorgulanıp sorgulanmadığını hiçbir yolla öğrenemiyor olmamız. Kurum, kendi süreçlerinin şeffaf olup olmadığı sorusuna dahi "gizlilik" hükmüyle cevap veriyorsa, geriye kalan tek kanıt kaynağı, halka açık KÜB metinlerinin kendisi oluyor; bu yazı da tam olarak onun üzerine kurulu.

Sonuç

Sonuç olarak elimdeki tablo şu: en az altı firmanın KÜB'ünde birebir örtüşen, ürüne özgü olmayan bir farmakokinetik paragraf var; bunlardan ikisinde (Abdi İbrahim 5 mg, Cozymel) örtüşme endikasyon ve klinik çalışma verisine kadar uzanıyor ve izi İngiltere'ye kadar sürülebiliyor; bir başka firma (İlko) tamamen farklı bir metin kullanmış; "yerleşik tıbbi kullanım" yolunun kendi kuralı tam da bu tür bir aktarımı köprüleme verisiyle doğrulamayı şart koşuyor; 2 mg uzatılmış salınım grubu için bile AB, 2026'da yeni ve daha sıkı bir kılavuz yayımlamayı gerekli görmüş; komşu bir Avrupa ülkesi benzer bir başvuruyu reddetmiş; ve tüm bunların Türkiye'deki karşılığının kamuya açık hiçbir belgesi yok. Firmaların "yanlış bilgi verdiğini" iddia etmek için TİTCK'nin dosyasını görmek gerekir; o dosya bize kapalı. Ama firmaların kamuya açık KÜB'lerinde kendi ürünlerine ait olmayan veriyi kendi ürünlerininmiş gibi sunduklarını, bunun da düzenleyicinin kendi mevzuatındaki köprüleme şartıyla bağdaşmadığını söylemek için TİTCK'nin dosyasına ihtiyacımız yok; bu, halka açık belgelerin kendisinden okunabiliyor. Sorulması gereken soru artık "firmalar hile mi yapıyor" değil: TİTCK, kendi yönetmeliğinin öngördüğü köprüleme şartını bu başvurularda arayıp aramadığını, aradıysa neyle tatmin olduğunu, ve neden bunu (İngiltere'nin, Hollanda'nın ve nihayet Avrupa İlaç Ajansı'nın yaptığı gibi) kamuoyuyla paylaşmadığını açıklamak zorunda. Bu soruyu Kuruma doğrudan sorduk; aldığımız cevap, sorunun kendisini haklı çıkardı. Kalitenin ve güvenliğin varsayılamayacağı, ancak doğrulanabilir kanıtla tesis edilebileceği ilkesi, burada da geçerliliğini koruyor.

Kaynaklar

1. T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, "Melatonin İçeren Takviye Edici Gıdaların Satışının Yapılmaması Hakkında", E-24931227-520.99-572252 sayılı ve 2.9.2025 tarihli yazı.

2. Danıştay Onuncu Dairesi Başkanlığı, 2022/7193 Esas No'lu Karar (yürütmeyi durdurma kararı).

3. Takviye Edici Gıdaların İthalatı, Üretimi, İşlenmesi ve Piyasaya Arzına İlişkin Yönetmelik, madde 12/5.

4. Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği ve eki (yerleşik tıbbi kullanım, eşdeğer ürün ve karma başvurulara ilişkin Bölüm II hükümleri).

5. İlacabak.com, TİTCK Ruhsatlı Ürünler Listesi'nden derlenen melatonin etken maddeli ürünler listesi (fiyat, firma, doz ve ruhsat bilgileri).

6. Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş., "Abdi İbrahim Melatonin 3 mg Tablet" Kısa Ürün Bilgisi, ruhsat no 2025/332, ilk ruhsat tarihi 30.7.2025, abdiibrahim.com.tr.

7. Empharma İlaç Ltd. Şti., "Baymela 3 mg Tablet" Kısa Ürün Bilgisi, empharmailac.com.

8. Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş., "Abdi İbrahim Melatonin 5 mg Tablet" Kısa Ürün Bilgisi, ruhsat no 2025/333, ilk ruhsat tarihi 30.7.2025, abdiibrahim.com.tr.

9. İlko İlaç San. ve Tic. A.Ş., "İlko Melatonin 3 mg Film Kaplı Tablet" Kısa Ürün Bilgisi, ruhsat no 2024/506, ilk ruhsat tarihi 24.12.2024, ilko.com.tr.

10. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), "Melatonin 3 mg film-coated tablets", "Melatonin 1mg/ml oral solution" (iki ayrı ürün), "Melatonin 5mg Hard Capsules" ve "Melatonin 2mg Hard Capsules" Summary of Product Characteristics belgeleri, medicines.org.uk (emc).

11. MHRA, "Melatonin 3 mg film-coated tablets" Public Assessment Report (yerleşik tıbbi kullanım başvurusu).

12. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, "Melatonin 4 mg Tablet" (Orifarm UK Ltd) Summary of Product Characteristics, ruhsat no PL 20254/0098, medicines.org.uk (emc), ürün no 102123.

13. MHRA, "Melatonin 2 mg Hard Capsules" Public Assessment Report (jenerik başvuru, Bio-Melatonin 3 mg filmtabletta referans ürününe karşı biyoeşdeğerlik çalışması).

14. European Medicines Agency, "Pre-authorisation guidance": yerleşik tıbbi kullanım başvurularında formülasyon köprülemesi gerekliliğine ilişkin açıklama, ema.europa.eu.

15. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (Hollanda MEB), "Melatonine TioFarma 1 mg, 3 mg ve 5 mg Tablet" Public Assessment Report (başvuru reddedilmiş/geri çekilmiştir), cbg-meb.nl.

16. European Medicines Agency, "Melatonin prolonged release tablets 2 mg product-specific bioequivalence guidance", EMA/226444/2025, kabul tarihi 16.2.2026, yürürlük tarihi 1.10.2026, ema.europa.eu.

17. European Medicines Agency, "Melatomed" Article 29(4) Referral, Annex II, Scientific conclusions, ema.europa.eu.

18. European Medicines Agency, Circadin / Melatonin Neurim 2 mg uzatılmış salımlı tablet, Summary of Product Characteristics (EPAR ürün bilgisi), ema.europa.eu.

19. Vefa İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş., "Insovef 2 mg Uzatılmış Salımlı Tablet" ve "Insovef 1 mg/ml Oral Çözelti" Kısa Ürün Bilgileri, vefailac.com.tr/KUB/.

20. Gensu Pharma İlaç San. ve Tic. A.Ş., "Melogen 1 mg/ml Oral Çözelti" Kısa Ürün Bilgisi, ruhsat no 2024/153, ilk ruhsat tarihi 29.5.2024, TİTCK EBYS (titck.gov.tr).

21. T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, ruhsatlandırma dönemsel değerlendirme takvimi (Şubat/Mayıs/Ağustos/Kasım), titck.gov.tr.

22. Orzaks İlaç ve Kimya San. Tic. A.Ş., "Circaday 3 mg Tablet" Kısa Ürün Bilgisi, ruhsat no 2026/25, ilk ruhsat tarihi 3.2.2026, TİTCK EBYS (titck.gov.tr).

23. Biofarma İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş., "Cozymel 3 mg Tablet" Kısa Ürün Bilgisi, ruhsat no 2024/272, ilk ruhsat tarihi 2.8.2024, TİTCK EBYS (titck.gov.tr).

24. Biem İlaç San. ve Tic. A.Ş., "Melabiem 3 mg Tablet" Kısa Ürün Bilgisi, ruhsat no 2026/33, ilk ruhsat tarihi 12.2.2026, TİTCK EBYS (titck.gov.tr).

25. National Center for Complementary and Integrative Health (NCCIH), "Melatonin: What You Need To Know", nccih.nih.gov.

26. Dietary Supplement Health and Education Act of 1994 (DSHEA), Pub. L. 103-417, ABD.

27. U.S. Food and Drug Administration, "Dietary Supplements", fda.gov.

28. Savage RA, Zafar N, Yohannan S, Miller JM, "Melatonin", StatPearls [Internet], Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2026.

29. Cohen PA, Avula B, Wang YH, Katragunta K, Khan I., "Quantity of Melatonin and CBD in Melatonin Gummies Sold in the US", JAMA, 2023;329(16):1401-1402.

30. Lelak K, Vohra V, Neuman MI, Toce MS, Sethuraman U., "Pediatric melatonin ingestions, United States, 2012-2021", MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022;71(22):725-729.

31. Elsevier/Gold Standard Drug Database, "Melatonin" monograph, MSD Manual Professional Version, msdmanuals.com, 2026.

32. T.C. Cumhurbaşkanlığı İletişim Merkezi (CİMER), F. Cankat Tulunay başvurusu, başvuru no 2603804196, başvuru tarihi 28.7.2026, TİTCK cevabı tarihli 18.8.2026 (Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği m. 40 gerekçesiyle ret).

33. Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği, Resmî Gazete tarih 11.12.2021, sayı 31686, madde 40 ("Gizlilik").

34. 4982 sayılı Bilgi Edinme Hakkı Kanunu, madde 11 (cevap süresi) ve madde 24 (kısmi bilgi edinme hakkı).

35. F. Cankat Tulunay, T.C. Cumhurbaşkanlığı İletişim Merkezi (CİMER) başvurusu, Apranax Plus (naproksen sodyum + kodein fosfat) biyoyararlanım/biyoeşdeğerlik verisi talebi, 2014 (ret cevabı, ilgili düzenleyici kurum tarafından gizlilik gerekçesiyle verilmiştir).