GİZLİ RAKAMLARI ÇARPITANLAR!

SAHTE RAKAMLARLA KANDIRANLAR!

Prof. Dr. F. Cankat Tulunay

İlaç fiyatlandırması tartışmalarında son elli yılın en sık tekrarlanan cümlesi şudur: "Yeni bir ilaç geliştirmek 2,6 milyar dolara mal oluyor." Bu rakam, kongre oturumlarında, ilaç şirketlerinin yatırımcı sunumlarında, sağlık ekonomisi ders kitaplarında ve fiyat artışlarını savunan basın açıklamalarında sayısız kez alıntılanmıştır. Rakamın kaynağı tektir: Boston'daki Tufts Üniversitesi'ne bağlı Tufts İlaç Geliştirme Çalışmaları Merkezi (Tufts CSDD) ve bu merkezin ekonomi direktörü Joseph A. DiMasi.

Bu yazının iddiası basittir: DiMasi'nin kariyerini inşa ettiği bu rakamlar, bağımsız bilimsel doğrulamaya kapalı, ilaç şirketlerinin gönüllü ve gizli olarak sağladığı verilere dayanmaktadır; metodolojisinde ilaç geliştirmeyle doğrudan ilgisi tartışmalı "fırsat maliyeti" gibi kalemler kullanılarak rakam matematiksel olarak şişirilmekte; ve bu çalışmaların yapıldığı kurum, kuruluşundan bugüne, bağımsız bir akademik merkezden giderek PhRMA başta olmak üzere ilaç endüstrisinin ticaret örgütleriyle iç içe geçmiş bir danışmanlık-lobi aygıtına dönüşmüştür. Bunu, kurumun kendi kurucusunun mirasıyla tam bir tezat oluşturacak şekilde göstermeye çalışacağız.

Bu konuyu ilk kez ele almıyorum. klinikfarmakoloji.com'da yıllar içinde yayımladığım bir dizi yazıda — "Bir İlaç Kaça Mal Olur? Araştırma Maliyeti Ne Kadardır?" yazımda DiMasi'nin Faz I-III hasta başı maliyet varsayımlarını Gleevec vakası üzerinden tek tek sınadım; "Sahtekarlık İptilası, Ar Damarı Olmayanlar ve Hitler'in İlaç Firmasındaki Faşist Torunları" başlıklı yazımda DiMasi'nin 1991 tarihli ilk çalışmasının gerçek maliyetinin, iddia edilenin çok altında, 110 milyon dolar (2000 doları) olduğunu belgeledim; "Kanser İlaçları Hastaların Ömrünü Hakikaten Uzatıyor mu?" yazımda ise 2016 rakamını Tay-Teo'nun bağımsız satış-Ar-Ge karşılaştırmasıyla yan yana koydum. Bu yazı, o yıllara yayılan eleştirinin, DiMasi'nin bu kez uluslararası akademik camiada da (Light, Warburton, Prasad, Wouters) sistematik olarak doğrulandığını göstermek amacıyla derlenmiş, kapsamlı bir güncellemedir.

I. Başlangıçtaki Bilim İnsanı: Louis Lasagna

Tufts CSDD'nin bugünkü halini anlamak için, kurumun 1976'daki kuruluş ruhuyla bugünkü işleyişi arasındaki uçurumu görmek gerekir. Merkezin kurucusu, kendisini tanımaktan onur duyduğum, Professör Louis Lasagna, klinik farmakolojinin gerçek anlamda kurucu isimlerinden biridir. 1954'te Johns Hopkins Tıp Fakültesi'nde ABD'nin ilk klinik farmakoloji bölümünü kurmuş, on altı yıl boyunca orada çalışmış, ardından Rochester Üniversitesi'nde farmakoloji ve toksikoloji bölüm başkanlığına geçmiştir.

Lasagna'nın bilim tarihindeki asıl yeri, plasebo yanıtı üzerine yaptığı öncü çalışmadır. 1954'te American Journal of Medicine'de yayımlanan "A Study of the Placebo Response" (Plasebo Yanıtı Üzerine Bir Çalışma) makalesi, ilaç etkinliğinin değerlendirilmesinde plasebo kontrollü, çift-kör çalışma tasarımının zorunluluğunu bilimsel olarak ilk kez sistematik biçimde ortaya koyan çalışmalardan biri olarak kabul edilir. Halefi Kenneth Kaitin'in ifadesiyle Lasagna, "plasebo kontrollü klinik çalışmaların gerekliliğini ilk gösteren kişi"ydi.

1962 Kefauver-Harris duruşmalarındaki tanıklığı, ABD'de ilaç etkinliğinin kontrollü klinik çalışmalarla kanıtlanması zorunluluğunu getiren yasal düzenlemenin temellerinden birini oluşturdu — yani bugün dünyanın her yerinde uygulanan modern klinik araştırma standardının kurucu figürlerinden biridir.

Lasagna hakkında yaygınlaşmış ama hatalı bir efsane vardır: onun "ilk antidepresan plasebo çalışmasını" yaptığı iddiası. Tarihsel kayıtlar bunu doğrulamıyor. Lasagna'nın gerçekten yaptığı ve psikiyatri tarihinin ilk modern randomize, çift-kör, plasebo kontrollü ilaç çalışmalarından biri sayılan araştırma, 1952-1953'te Massachusetts General Hospital'da yürütülen ve konusu antidepresan değil uyku ilaçları (hipnotikler) olan bir çalışmaydı. Çalışmada klor hidrat, pentobarbital, o dönem yeni piyasaya çıkan methylparafynol (Dormison) ve plasebo dört kola randomize edilmiş; hatta hiçbir madde verilmeyen beşinci bir kontrol grubu bile bulunuyordu. Bulgular 1953'te Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics'te yayımlandı.

Antidepresanların hikâyesi ise tamamen ayrı bir çizgide ilerledi. 1957'de İsviçreli psikiyatrist Roland Kuhn, CIBA firmasının (bugünkü Novartis) geliştirdiği trisiklik bileşik imipramini önce şizofreni tedavisinde denedi; ilaç şizofrenide işe yaramadı, ama Kuhn depresif hastalarda çarpıcı bir düzelme fark etti. Kuhn'un bu gözlemi kontrol grubu, ölçek veya körleme içermeyen, tamamen klinik gözleme dayalı bir keşifti.

Lasagna'nın bu hikâyedeki gerçek rolü, imipramin ve klorpromazin gibi ilaçların etkinliğinin kanıtlanmamış klinik izlenimlere değil, randomize plasebo kontrollü çalışmalara dayanması gerektiğini savunan öncülerden biri olmasıydı — ilk antidepresan çalışmasını bizzat yapan kişi değil. Nitekim kendisi yıllar sonra verdiği bir söyleşide bu paradoksu itiraf edecekti: bir yandan yeni ilaçların kontrollü çalışmalarla kanıtlanması gerektiğini savunuyor, öte yandan tarihin en büyük terapötik devrimlerinin (klorpromazin, imipramin) hiçbirinin bu yöntemle değil, "tarihsel kontroller" ile keşfedildiği gerçeğiyle yüzleşmek zorunda kalıyordu.

Lasagna, Tufts CSDD'nin kurucusu, kariyerini ilaç etkinliğinin nasıl doğrulanacağına adamış, kendi savunduğu standardın istisnalarını bile açıkça kabul edebilen bir bilim insanıydı. Merkezin bugünkü en tanınmış ürünü ise doğrulanmaya değil, doğrulanamazlığa dayanan rakamlar üreten, ilaç sanayinin piyonu ve destekçileridir.

II. Bağımsız Akademiden Endüstri Konsorsiyumuna

Merkez 1984'te Lasagna ile birlikte Tufts Üniversitesi'ne taşındı. Bu tarihten itibaren finansman yapısı kademeli olarak değişti: kurumun kendi resmî tarihçesine göre, başlangıçtaki "serbest (unrestricted) hibeler ve mesleki gelişim programı ücretleri" modeli, zamanla "kısıtlı hibeler ve çok şirketli sponsorluklar"a dönüştü.

Bugün Tufts CSDD'nin kendi mali açıklama sayfasında itiraf ettiği rakam nettir: Merkezin işletme giderlerinin yaklaşık yüzde 55'i özel sektörden, yüzde 45'i kamu sektöründen finanse edilmektedir. "Özel sektör" ifadesinin arkasında ise soyut bir kavram değil, isim isim sayılabilecek bir yapı var: merkezin sponsor listesinde Amerika İlaç Araştırma ve Üreticileri Derneği (PhRMA), Biyoteknoloji İnovasyon Örgütü (BIO), Sözleşmeli Araştırma Organizasyonları Derneği (ACRO) gibi doğrudan endüstri ticaret dernekleri sayılmaktadır.

Merkezin savunması şudur: "Finansman sağlayan kuruluşlar araştırma konusu önerebilir, ama araştırma gündemini merkez direktörü ve fakülte bağımsız olarak belirler." Bu cümle, bağımsızlığın kanıtı değil, yalnızca beyanıdır — ve tam da bu noktada, verinin kaynağı, toplanma şekli ve doğrulanabilirliği konusuna gelmemiz gerekiyor; çünkü "gündem bağımsızlığı" iddiası, kullanılan hammaddenin (verinin) kimin elinden geldiği sorusunu değiştirmiyor.

III. DiMasi'nin Yalan Fabrikası

Joseph A. DiMasi, doktorasını 1984'te Boston College'da ekonomi alanında tamamladı ve kariyerinin büyük bölümünü Tufts CSDD'de "Ekonomik Analiz Direktörü" sıfatıyla geçirdi. 1997 FDA Modernizasyon Yasası ve Reçeteli İlaç Kullanıcı Ücreti Yasası (PDUFA) müzakerelerinde Kongre'de tanıklık yaptı — yani doğrudan, kendi ürettiği rakamlarla mevzuat sürecine girdi sağlayan bir aktördü.

DiMasi'nin imzasını taşıyan üç temel çalışma, ilaç geliştirme maliyeti tartışmasının referans noktaları haline geldi:

• 2003 (Journal of Health Economics): 802 milyon dolar — "The Price of Innovation"
• 2014/2016 (Journal of Health Economics): 2,558 milyar dolar (2013 doları) — "Innovation in the Pharmaceutical Industry"
• Güncel: Enflasyona göre bugün 2,7-2,9 milyar dolar olarak anılıyor

Bu rakamların üretildiği "laboratuvar" incelendiğinde ortaya çıkan tablo, standart bir bilimsel araştırmadan çok, endüstrinin kendi kendine verdiği bir anket gibidir: 2016 çalışması, davet edilen 24 ilaç şirketinden yalnızca 10'unun gönüllü olarak sağladığı, 106 rastgele seçilmiş ilacın maliyet verisine dayanmaktadır. Hangi 10 şirket olduğu, hangi ilaçlar olduğu ve ham verinin kendisi — hiçbiri kamuya açık değildir.

IV. Kapalı Kapılar Ardında: Doğrulanamayan Veri Sorunu

Bu, meselenin can alıcı noktasıdır. DrugPatentWatch'ın özetlediği gibi: "Tufts, büyük ilaç şirketlerinden oluşan bir panelden elde edilen ve kamuya açıklamadığı tescilli (proprietary) veriyi kullanıyor." Science-Based Medicine'in incelemesi de aynı noktaya parmak basıyor: yazarlar, veriyi paylaşmaya istekli olan 10 şirketten oluşan bir örneklem kullanmışlar ve yalnızca şirketlerin kendi geliştirdiği (self-originated) ilaçların maliyetlerini dahil etmişlerdir — bu da örneklemi, en pahalı ve en karmaşık geliştirme süreçlerine sahip ilaç kategorisine kasıtlı ya da kasıtsız biçimde kaydırmaktadır.

2020'de JAMA'da yayımlanan bağımsız bir çalışmanın (Wouters, McKee ve Luyten) sonuçlarını duyuran KU Leuven basın bülteni, akademik camianın DiMasi verisi hakkındaki asıl kanaatini açıkça ortaya koyuyor:

"Önceki analizlerin çoğu, endüstriyle finansal bağları olan araştırmacılara ilaç şirketlerinin gönüllü olarak sağladığı gizli veriye dayanıyordu. Bağımsız ekipler bu bulguları doğrulayamadı."  — KU Leuven / London School of Hygiene & Tropical Medicine basın bülteni, Mart 2020

Bu tek cümle, meselenin özünü özetliyor: "Bağımsız ekipler bu bulguları doğrulayamadı." Bilimsel yöntemin temel taşı tekrarlanabilirlik ve doğrulanabilirliktir; DiMasi'nin en çok atıf alan rakamı, tanım gereği bu iki kritere de kapalıdır.

2011'de Union for Affordable Cancer Treatment (UACT) adlı uluslararası bir ağ, Tufts Üniversitesi rektörü Anthony Monaco'ya açık bir mektup göndererek, merkezin "bulgularını, çalışmanın kendisini veya araştırmayı ve sonuçların yayılmasını kimin finanse ettiğine dair bilgiyi açıklamadan kamuya duyurduğunu" belirtti ve "Tufts CSDD'nin ilaç üreticilerinden finansman talep ettiği ve araştırmanın yazarlarının ilaç şirketlerine danışmanlık yaptığının bilindiği için araştırmanın objektifliği ve dengesi konusunda şüpheci olmak için iyi nedenleri olduğunu" yazdı.

Bu mektuba verilen yanıt, meselenin özünü kendi başına özetliyor. Monaco, 8 Aralık 2014'te UACT'e gönderdiği kısa yanıtta soruları bizzat cevaplamak yerine, tümünü çalışmanın asıl yazarlarına — DiMasi ve ekibine — yönlendirdi. UACT bunun üzerine 3 Şubat 2015'te doğrudan DiMasi'ye, Duke Üniversitesi'nden Henry Grabowski'ye ve Rochester Üniversitesi'nden Ronald Hansen'a yazarak veri, finansman ve çalışmanın kanser ilaçlarına uygulanabilirliği konusundaki sorularını tekrarladı. UACT'in kendi kayıtlarına göre, bu mektuba herhangi bir yanıt hiçbir zaman kamuoyuyla paylaşılmadı. Yani zincirin sonunda ortaya çıkan tablo, bir hesap verme değil, sorumluluğun sistematik olarak devredilmesi ve nihayetinde soruların uyutulması oldu.  DiMasinin "bağımsız araştırma" savunmasının, somut bir hesap sorma girişimi karşısında nasıl pratikte karşılıksız kaldığının açık olarak ortaya çıktı ama Türkiyeddki öüritleri dahil halen ayni teraneyi tekrarlıyorlar.

V. Şişirilmiş Kalemler: "Fırsat Maliyeti" ve Diğer Tartışmalı Varsayımlar

DiMasi'nin rakamlarını yükselten en tartışmalı bileşen, ilaç geliştirmenin doğrudan bir maliyeti olmayan "fırsat maliyeti" (opportunity cost / sermaye maliyeti) kalemidir. 2016 çalışmasında toplam 2,558 milyar dolarlık rakamın 1,163 milyar doları — yani neredeyse yarısı — doğrudan harcanan bir para değil, "yatırımcıların ilaç geliştirme süresince bu parayı başka yere yatırsalardı kazanacakları varsayılan getiri"dir. Bu, muhasebe açısından meşru bir kavram olabilir, ancak "bir ilacı keşfetmenin ve geliştirmenin gerçek maliyeti nedir" sorusuna kamuoyunun ve düzenleyicilerin anladığı anlamda bir yanıt değildir; halkın "2,6 milyar dolar harcanıyor" cümlesinden anladığı ile bilim insanlarının kastettiği arasında ciddi bir kavramsal makas vardır.

Kalem	Cepten Ödenen	Sermayelendirilmiş	Sermayelendirmenin Farkı
Preklinik aşama	430 milyon $	1.098 milyon $	+668 milyon $
Klinik aşama (Faz I-III)	965 milyon $	1.460 milyon $	+495 milyon $
TOPLAM	1.395 milyon $	2.558 milyon $	+1.163 milyon $

Tablo 2: DiMasi, Grabowski ve Hansen (2016) çalışmasının cepten ödenen ile sermayelendirilmiş maliyet dökümü (2013 doları). Kaynak: Journal of Health Economics, Cilt 47.

Bu dökümün birkaç okuması var. Birincisi, cepten ödenen gerçek harcama 1,395 milyar dolardır — şirketlerin fiilen imzaladığı çekleri temsil eder. Bu rakam, %10,5'lik bir reel iskonto oranıyla sermayelendirilerek 2,558 milyar dolara çıkarılır; aradaki 1,163 milyar dolarlık fark, toplam rakamın tam olarak yüzde 45,5'ini oluşturur yani halkın duyduğu "2,6 milyar dolar" rakamının neredeyse yarısı hiçbir zaman harcanmamış, yalnızca varsayımsal bir fırsat maliyetidir.

İkincisi, preklinik ve klinik aşamalar arasındaki oransal çarpıklığa dikkat etmek gerekir: preklinik harcamalar cepten ödenenin yalnızca yüzde 32'sini oluştururken, sermayelendirilmiş toplamın yüzde 42'sini oluşturur. Bunun nedeni basittir Bu para geliştirme sürecinin en başında harcandığı için, sermayelendirme yönteminde en uzun süre boyunca "faiz işletilir". Yani iskonto yöntemi, en erken aşamada harcanan parayı orantısız biçimde şişirmektedir; bu da metodolojinin kendisinin, hangi aşamanın ne kadar "pahalı" göründüğünü ciddi ölçüde etkileyebildiğini gösterir.

Üçüncüsü, DiMasi ve ekibi bu 2,558 milyar dolarlık rakama bir de onay-sonrası (post-approval) Ar-Ge maliyeti olarak 312 milyon dolar daha eklemektedir; bu dahil edildiğinde nihai rakam 2,870 milyar dolara çıkar. Kamuoyunda ve basında en sık dolaşan "2,6 milyar dolar" ifadesi, bu ek olmadan hesaplanan ana rakamdır, yani zaten kendi içinde seçici bir sunumdur.

Donald Light (sosyolog) ve Rebecca Warburton'ın (ekonomist, Victoria Üniversitesi) BioSocieties dergisinde yayımladığı sistematik eleştiri, bu %30-40 küsurluk sermaye maliyeti kalemini "efsanevi" ilan etmiştir ve DiMasi ile bu konuda uzun süredir devam eden bir polemiğin merkezindedir.

İkinci tartışmalı varsayım, "temel araştırma" (basic research) maliyetiyle ilgilidir. Eleştirmenlerin belirttiğine göre, temel/keşif araştırmasının yaklaşık yüzde 84'ü devlet (esas olarak NIH) tarafından finanse edilmektedir; buna rağmen Tufts modeli, ilaç şirketlerinin ortalama 121 milyon dolar temel araştırma harcadığını varsaymaktadır — bu da endüstrinin toplam satışlarının yalnızca yüzde 1,2'sini temel araştırmaya ayırdığı gerçeğiyle örtüşmemektedir. Bu soyut yüzde 84'lük rakamın somut bir örneği, ilaç endüstrisinin en çok övündüğü başarı hikâyelerinden biri olan Gleevec (imatinib, STI571) vakasında görülebilir. FDA, Mayıs 2001'de bu ilaca rekor bir hızla — yalnızca dört ayda — ruhsat verdi ve Novartis o tarihten sonra bu ilaçtan milyarlarca dolar kazandı. Ancak asıl soru şudur: bu buluşun sahibi Novartis mıydı? Hayır. Novartis, ilacın formülasyonuna ve klinik araştırmalarına katkıda bulunmuştur, ama asıl Ar-Ge'ye katkısı yalnızca yüzde 10'dur. İlacın esas geliştiricisi Dr. Brian Druker'ın 2002'de yaptığı açıklamaya göre, Gleevec'in geliştirildiği yıllarda laboratuvarının finansman kaynakları şöyleydi: yüzde 50 ABD Ulusal Kanser Enstitüsü (National Cancer Institute — devlet), yüzde 30 Lösemi ve Lenfoma Cemiyeti (Leukemia and Lymphoma Society — sivil toplum), yüzde 10 Novartis (endüstri) ve yüzde 10 Oregon Health and Science University (Druker'ın kendi kurumu). Yani ilacı bugünkü haliyle var eden temel bilimsel keşfin yüzde 80'i kamu ve hayır kurumu kaynaklarından finanse edilmişken, Novartis yalnızca son aşamada devreye girmiş ve ilacın ticari getirisinin neredeyse tamamını kendi üzerine almıştır. Bu, DiMasi'nin "temel araştırma maliyetinin" endüstri tarafından karşılandığı varsayımının, en çarpıcı vakalardan birinde bile gerçeği yansıtmadığını göstermektedir.

Üçüncü sorun, örneklem seçimidir: davet edilen 24 şirketten yalnızca 10'u veri paylaşmayı kabul etmiştir. "Merkezin ve konunun önemi" göz önüne alındığında bu düşük katılım oranı, eleştirmenlerce örneklemin daha yüksek Ar-Ge maliyetli şirketlere ve ilaçlara doğru "çarpık" olabileceği şüphesini doğurmuştur.

DiMasi'nin bu eleştirilere yanıtı sert ve kişiselleştirici olmuştur. Sözlerinin kaynağı, sağlık pazarlaması alanında yayın yapan gazeteci John Mack'in "Tufts Hangs Tough on Opportunity Cost Analysis" (Tufts Fırsat Maliyeti Analizinde Direniyor) başlıklı yazısına verdiği yorumdur. Mack, DiMasi'nin çalışmasının "tartışmalı" olduğunu yazdığında, DiMasi kendisine şu yanıtı vermiştir: "Bu doğru, ama benim görebildiğim kadarıyla, bu eleştirinin nihai kaynakları, açık siyasi gündemleri olan ve uygun uzmanlıktan yoksun kişiler... Metodolojiye yönelik gerçek bir ekonomistten (bona fide economist) gelen bir eleştiri hiç görmedim."

Bu ifadenin ironisi birkaç ay içinde iki kat katlanarak ortaya çıktı. Light ve Warburton'ın BioSocieties'te yayımladığı "Demythologizing the High Costs of Pharmaceutical Research" makalesinin baş yazarı Donald Light, gerçekten de ekonomist değil, bir sağlık sosyoloğuydu — Stanford Üniversitesi'nde misafir öğretim üyesi ve UMDNJ'de (bugünkü Rutgers) karşılaştırmalı sağlık hizmetleri profesörüydü. Ama ikinci yazar Rebecca Warburton, tam olarak DiMasi'nin "yok" dediği kişiydi: Victoria Üniversitesi'nde (Kanada) ekonomi doktoralı bir akademisyen. Yani DiMasi'nin "gerçek bir ekonomistten eleştiri görmedim" iddiası, kelimenin tam anlamıyla, iddiayı çürütecek makale henüz yayımlanmadan birkaç ay önce söylenmiş; makale yayımlandığında ise iddia kendi kendini geçersiz kılmıştır.

Ayrıca sayısal farkın büyüklüğü de göz ardı edilmemeli: Light ve Warburton'ın ulaştığı medyan rakam (59,4 milyon dolar), DiMasi'nin tahmininden 14 kattan fazla düşüktü. DiMasi'nin buna yanıtı ise metodolojisini gözden geçirmek değil, eleştirmenlerin uzmanlığını ve niyetini sorgulayarak akademik bir itirazı, kişisel bir güvenilirlik tartışmasına çevirme stratejisi oldu. İşin üzüntü verici tarafı, bilgilerini DiMasi ile parlaşmayan ilaç firmalarının bu rakalmları ilaçlarının çok büyük maliyete mal olduğunu ispat için kullandılar ve kullanmaya devam ediyorlar. Maalesef Türkiyede de durum farklı değil. Başta AIFD ve ilaç sektörünün desteklediği dernek, kuruluş ve bilim adamları bu yalanı sürdürkelte beis görmemekte.

VI. Bağımsız Hesaplamalar Neden Hep Daha Düşük Çıkıyor?

DiMasi'nin verisine erişimi olmayan, kamuya açık kaynaklarla (SEC — ABD Menkul Kıymetler Komisyonu dosyaları gibi) çalışan her bağımsız araştırma ekibi, sistematik olarak çok daha düşük rakamlara ulaşmıştır. Bu, tek bir aykırı çalışmadan değil, farklı ülkelerden, farklı metodolojilerle, farklı zamanlarda yapılan tekrarlanan bir örüntüden söz ediyoruz:

Çalışma	Yıl / Yöntem	Veri Kaynağı	Sonuç (medyan)
DiMasi ve ort. (Tufts CSDD)	2016 / Gizli endüstri anketi	10 şirket, kamuya kapalı	~2,6 milyar $
Light & Warburton	2011 / Bağımsız yeniden hesaplama	Kamuya açık ikincil kaynaklar	~43-59 milyon $
Prasad & Mailankody	2017 (JAMA Intern Med) / SEC verisi	10 tek-ürünlü kanser ilacı şirketi	648 milyon $
Wouters, McKee & Luyten	2020 (JAMA) / SEC verisi	63 ilaç, 47 şirket, kamuya açık	985 milyon $
RAND Corporation	2025 (JAMA Netw Open) / Firma verisi	268 ABD'de işlem gören ilaç şirketi	708 milyon $

Tablo 1: DiMasi/Tufts CSDD rakamı ile bağımsız, kamuya açık veriyle yapılan hesaplamaların karşılaştırması. Kaynaklar metin içinde ve kaynakça bölümünde belirtilmiştir.

Tablodaki görüntü açıktır: DiMasi'nin gizli endüstri verisine dayanan rakamı, kamuya açık ve denetlenebilir verilerle yapılan her yeniden hesaplamanın 2,5 ila 40 katı arasındadır. Bu, tesadüfle açıklanabilecek bir sapma değildir; sistematik bir yön göstermektedir ve bu yön her zaman, verinin kaynağıyla finansal bağı olan tarafın lehinedir.

2020 JAMA tartışmasının kendisi de bunu doğruluyor: Wouters ve ekibinin çalışması yayımlandığında, doğrudan DiMasi'nin kendisi dergiye bir "yanıt" yazmak zorunda kaldı (JAMA, Ağustos 2020) — yöntemini savunmak için. Bu, akademik bir mutabakattan çok, sürmekte olan bir cephe savaşının göstergesidir.

Bu yazışmanın ayrıntıları, tartışmanın niteliği hakkında çok şey söylüyor. JAMA'nın 4 Ağustos 2020 tarihli sayısında (Cilt 324, Sayı 5), Wouters ve ekibinin orijinal makalesine karşı iki ayrı eleştiri mektubu yayımlandı — biri Dominguez ve Willis'ten, diğeri doğrudan DiMasi'den. DiMasi'nin mektubu, 2011'deki sert ve kişiselleştirici üsluptan belirgin bir geri çekilme sergiliyordu: eleştirmenlerin uzmanlığını sorgulamak yerine, bu kez Wouters'ın ortalama 1,3 milyar dolarlık rakamıyla kendi 2,8 milyar dolarlık rakamı (2018 doları) arasındaki farkı "örneklem farkına" bağladı — Wouters'ın örnekleminin ağırlıklı olarak küçük şirketlerden, kendisininkinin ise orta-büyük ölçekli şirketlerden oluştuğunu belirterek iki çalışmanın "birbiriyle çelişmek yerine tamamlayıcı olarak görülebileceğini" öne sürdü.

Wouters ve ekibinin "In Reply" başlıklı yanıtı ise tartışmanın asıl can alıcı noktasını ortaya çıkardı. DiMasi'nin "örneklem temsil gücü düşük" eleştirisini doğrudan kendisine çevirerek şöyle yazdılar: "Bu konudaki önceki hiçbir çalışmanın — DiMasi ve ekibinin, yalnızca 10 orta-büyük ölçekli şirketi kapsayan çalışması dahil — temsil gücüne sahip olduğunu düşünmüyoruz." Ardından asıl farkı vurguladılar: kendi verileri kamuya açık SEC (ABD Menkul Kıymetler Komisyonu) dosyalarından geliyordu; önceki çalışmalar — DiMasi'nin çalışması dahil — ise şirketlerin gönüllü olarak paylaştığı, kamuya açıklanmayan gizli veriye dayanıyordu.

VII. PALADIN ve PACT: Aynı Model, Yeni Ambalaj

Tufts CSDD'nin endüstriyle ilişkisi, tekil çalışmaların ötesine geçip kurumsallaşmış "konsorsiyum" yapılarına dönüşmüştür. Bunların incelenmesi, merkezin bugünkü iş modelini DiMasi'nin tarihsel rakamlarından bile daha net gösteriyor.

PALADIN Konsorsiyumu

2023'te kurulan PALADIN (Patient Advocacy Leaders and Drug Development Industry Network), doğrudan Sanofi'nin finansmanıyla başlatılmış bir yapıdır. Sanofi'nin kendi basın açıklamasında bu açıkça yazılıdır: konsorsiyum "Sanofi'nin düşünce liderliği ve finansmanıyla" kurulmuştur. Tufts CSDD bu yapıda proje yönetimi, yönetişim desteği ve toplantı kolaylaştırıcılığı sağlayan operasyonel omurgadır.

Konsorsiyumun kendi SSS (FAQ) sayfasında finansman modeli açıkça tarif ediliyor: "Sponsor şirketler finansal destek sağlar, hasta savunuculuk grupları ayni (in-kind) destek sağlar." Yani parayı veren taraf ilaç şirketleridir; hasta örgütleri ise "gönüllü emek ve itibar" karşılığında masaya oturmaktadır ki bu klasik bir asimetrik ortaklık modelidir. Şu anda 25 sponsor ve hasta savunuculuk grubu üyesi bulunuyor; kurucu üyeler arasında Sanofi'nin yanı sıra Susan G. Komen Vakfı ve Michael J. Fox Parkinson Araştırma Vakfı gibi büyük hasta örgütleri de yer alıyor.

Dikkat çekici bir ayrıntı: PALADIN'in kendi tanıtım materyallerinde "hastaların yalnızca yüzde 18'i ilaç endüstrisine güveniyor" istatistiği paylaşılıyor — yani konsorsiyumun kendisi, tam da bu güven açığını kapatmak için hasta örgütlerini endüstriyle aynı masaya oturtan bir halkla ilişkiler/meşrulaştırma mimarisi olarak okunabilir.

PACT Konsorsiyumu

2023'te kurulan PACT (Partnership for Advancing Clinical Trials), sanal/uzaktan klinik araştırma çözümlerinin etkisini incelemek amacıyla, Reagan Udall Vakfı (FDA'ya bağlı) ve Medable şirketinin finansmanıyla kuruldu. Şu anda 34 sponsor ve CRO (sözleşmeli araştırma organizasyonu) şirketi üye. Burada dikkat edilmesi gereken nokta, finansmanın FDA'ya bağlı bir vakıf üzerinden gelmesi — yani düzenleyici kurumla dolaylı bir finansal bağ kurulması ihtimalidir; bu, düzenleyici-endüstri sınırının bulanıklaştığı bir başka örnektir.

Ortak Model

Her iki konsorsiyumda da yapı aynıdır: (1) tek bir büyük ilaç şirketi veya endüstri bağlantılı vakıf finansmanı sağlar; (2) Tufts CSDD "tarafsız akademik kolaylaştırıcı" kimliğini ödünç verir; (3) ortaya çıkan "bulgular" ve "en iyi uygulama rehberleri", akademik bir merkezin damgasıyla yayımlanır ve dolayısıyla, doğrudan bir şirketin kendi yayımladığı bir belgeden çok daha fazla itibar ve güvenilirlik kazanır. Bu, DiMasi'nin maliyet çalışmalarında gördüğümüz modelin — endüstri verisi + akademik marka = güvenilirlik ithali — kurumsallaşmış, çoğalmış hâlidir.

Nitekim merkezin kendi güncel çalışma listesinde, tam da bu yazının konusu olan "Tek Bir Başarılı İlacın Sermayelendirilmiş Maliyetine İlişkin Tahminlerin Güncellenmesi" (Updating Estimates on the Capitalized Cost to Develop a Single Successful Drug) başlıklı bir çalışma, şu anda "veri toplama" aşamasında ve katılıma açık olarak listeleniyor. Yani DiMasi'nin 2016 rakamının halefi, tam bu satırların yazıldığı sırada, aynı kapalı-kapılar yöntemiyle üretilmektedir.

VIII. Yapısal Bir Paralellik: PhRMA ve AİFD

Türkiye bağlamında bu tabloyu okumanın en doğru yolu, PhRMA'nın Türkiye'deki işlevsel karşılığına bakmaktır: Araştırmacı İlaç Firmaları Derneği (AİFD). AİFD, çoğunluğu yabancı ilaç şirketi olan 35 üyeye sahip, Uluslararası İlaç Üreticileri ve Dernekleri Federasyonu (IFPMA) ile Avrupa İlaç Sanayi ve Dernekleri Federasyonu'nun (EFPIA) üyesi bir çatı kuruluştur. Amacı kendi tüzüğünde şöyle tarif edilir: "Türkiye'deki araştırma bazlı ilaç sanayi için birlikte çalışmak... gerekli yasal başvuruları gerçekleştirmek."

PhRMA ile AİFD arasındaki yapısal benzerlik dikkat çekicidir: her ikisi de (a) araştırma bazlı, yani jenerik değil orijinal ilaç üreten çok uluslu şirketlerin bir araya geldiği; (b) düzenleyici kurumlar nezdinde ortak pozisyon geliştiren; (c) kendi finansmanlarıyla "bilimsel"/"politika" raporları ürettiren ticaret dernekleridir. PhRMA'nın ABD'de Tufts CSDD'yi doğrudan finanse etmesi ile AİFD'nin Türkiye'de TİTCK nezdindeki ruhsatlandırma ve fiyatlandırma süreçlerine dair "eğitim" ve "politika raporu" faaliyetleri (örneğin Lokman Hekim Üniversitesi ile ortak yürütülen "Hasta Temsilciliği Eğitim Programı" veya değer bazlı geri ödeme sistemleri üzerine yayımladığı analiz raporları) aynı işlevsel kategoriye girer: endüstrinin kendi çıkarına hizmet eden pozisyonları, akademik/eğitsel bir görünüm altında kamuoyuna ve düzenleyiciye sunmak.

Aradaki fark ölçektedir, türde değil: PhRMA'nın finansman gücü ve Tufts markasının küresel itibarı, DiMasi'nin rakamlarını dünya çapında bir "gerçek" statüsüne yükseltebilecek kadar büyüktür. AİFD'nin Türkiye'deki karşılık gelen girişimleri henüz aynı küresel referans gücüne ulaşmamış olsa da, kurumsal mantık, finansman sağlayan tarafın çıkarına hizmet eden çıktıların akademik/uzmanlık kisvesiyle sunulması, birebir aynıdır. Bu, daha önceki yazılarımızda defalarca belirttiğimiz bir görünümdür. Verinin kaynağı ile verinin "tarafsız" sunumu arasındaki mesafenin sistematik olarak gizlenmesi.

IX. Sonuç: Değerlendirmek ≠ Doğrulamak

Tufts CSDD vakası, ilaç düzenlemesi ve fiyatlandırması tartışmalarında sıkça karşılaşılan bir kalıbın ders kitabı örneğidir: akademik bir kurumun itibarı, endüstrinin kendi verisini kendi lehine sunmasının aracı hâline gelmektedir. Kurumun kurucusu Louis Lasagna'nın mirası, "ilaç etkinliği varsayılamaz, kontrollü çalışmalarla kanıtlanmalıdır" ilkesi, bugün tam tersi bir uygulamayla, "ilaç geliştirme maliyeti sorgulanamaz, çünkü Tufts öyle diyor" mantığına dönüşmüş durumdadır.

Sonuç olarak elimizdeki tablo şudur: (1) merkezin gelirlerinin yarısından fazlası endüstriden ve endüstri ticaret derneklerinden gelmektedir; (2) en çok atıf alan bulgusu, kaynağı doğrulanamaz gizli endüstri verisine dayanmaktadır; (3) bu bulguyu bağımsız, kamuya açık verilerle yeniden üretmeye çalışan her araştırma ekibi, sistematik olarak çok daha düşük rakamlara ulaşmıştır; (4) merkezin son on yılda kurduğu konsorsiyum yapıları (PALADIN, PACT), aynı endüstri-finansman-akademik-marka modelini kurumsallaştırmaktadır. Bu, tek bir yanlış hesaplamadan değil, yapısal bir çıkar çatışmasından söz ediyoruz.

Kalite ve güvenlik nasıl varsayılamıyor ve doğrulanmayı gerektiriyorsa, maliyet rakamları da varsayılamaz — doğrulanmalıdır. Doğrulama, kapalı kapılar ardında saklanan veriyle değil, açık, denetlenebilir ve tekrarlanabilir yöntemlerle mümkündür. Tufts CSDD'nin elli yıllık tarihi, bu iki yaklaşım arasındaki farkın en çarpıcı örneklerinden birini sunmaktadır.

BİR BİLİM ADAMININ KURDUĞU GÜVENİLİR BİR KURUM NASIL İLAÇ SEKTYÖRÜNÜN PİYONU OLDU???

Kaynakça

Tufts CSDD, "Research Overview", "Financial Disclosure", "Research Grants & Center Sponsors", "Single Sponsors, Working Groups & Consortia", "Our History", "Joseph DiMasi" sayfaları — csdd.tufts.edu

Wikipedia, "Tufts Center for the Study of Drug Development" ve "Louis Lasagna" maddeleri

DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG. "The Price of Innovation: New Estimates of Drug Development Costs." Journal of Health Economics, 2003.

DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW. "Innovation in the Pharmaceutical Industry: New Estimates of R&D Costs." Journal of Health Economics, 2016.

Light DW, Warburton R. "Demythologizing the High Costs of Pharmaceutical Research." BioSocieties, 2011.

Mack J. "Tufts Hangs Tough on Opportunity Cost Analysis" ve "A New Estimate of Drug Development Cost." Pharma Marketing Blog, pharma-mkting.com.

Prasad V, Mailankody S. "Research and Development Spending to Bring a Single Cancer Drug to Market." JAMA Internal Medicine, 2017.

Wouters OJ, McKee M, Luyten J. "Estimated Research and Development Investment Needed to Bring a New Medicine to Market, 2009-2018." JAMA, 2020.

DiMasi JA. "Research and Development Costs of New Drugs." (Letter) JAMA, 2020;324(5):517.

Wouters OJ, McKee M, Luyten J. "Research and Development Costs of New Drugs—Reply." JAMA, 2020;324(5):518.

Mulcahy A, Rennane S, Schwam D, ve ark. "Use of Clinical Trial Characteristics to Estimate Costs of New Drug Development." RAND / JAMA Network Open, 2025.

James Lind Library, "Louis Lasagna (1923-2003)"; The Lancet, Lasagna anma yazısı, 2003

Lasagna L, ve ark. "A Comparison of Hypnotic Agents." Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1954 (kabul: Kasım 1953).

Shorter E. "A Brief History of Placebos and Clinical Trials in Psychiatry." Canadian Journal of Psychiatry, 2011 (PMC3714297).

Kuhn R. "The Treatment of Depressive States with G22355 (Imipramine Hydrochloride)." American Journal of Psychiatry, 1958; Annual Review of Clinical Psychology, "History of Psychopharmacology".

Union for Affordable Cancer Treatment (UACT), Tufts Üniversitesi Rektörü'ne açık mektup, 2014; aktaran: Bioanalysis Zone

PALADIN Consortium (sites.tufts.edu/paladinconsortium) ve PACT Consortium (sites.tufts.edu/pactconsortium) resmî siteleri; Sanofi basın açıklaması, Mart 2023

Araştırmacı İlaç Firmaları Derneği (AİFD) — aifd.org.tr, kuruluş ve üyelik sayfaları

Science-Based Medicine, "What Does a New Drug Cost?"; DrugPatentWatch, ilaç Ar-Ge maliyeti karşılaştırma analizi; KU Leuven / LSHTM basın bültenleri, Mart 20

Druker BJ. Michael Palmedo'ya (CPTech) yazışma, 2 Şubat 2002 — "Development of Gleevec R&D Funding." cptech.org/ip/health/gleevec/drucker.html

Tulunay FC. "Bir İlaç Kaça Mal Olur? Araştırma Maliyeti Ne Kadardır?" klinikfarmakoloji.com.
Tulunay FC. "Sahtekarlık İptilası, Ar Damarı Olmayanlar ve Hitler'in İlaç Firmasındaki Faşist Torunları." klinikfarmakoloji.com.
Tulunay FC. "Yeni İlaç Keşfi Var mı?" klinikfarmakoloji.com.
Tulunay FC. "Kanser İlaçları Hastaların Ömrünü Hakikaten Uzatıyor mu?" klinikfarmakoloji.com, 2019.

NOT: BU YAZININ HAZIRLANMASINDA AI DESTEĞİ ALINMIŞTIR.