WHO'nun Klinik Araştırma Sonuç Rehberi

Şeffaflık Vaadi ile Uygulama Gerçekliği Arasındaki Açığın Eleştirel Bir Değerlendirmesi

Prof. Dr. F. Cankat Tulunay

Not: Bu yazı bu konudaki 3. yazıdır. FDA ve  Avrupa'nın Klinik Araştırma Sistemi (CTIS) için:  https://klinikfarmakoloji.com/aci-ilac/klinik-arastirmalarda-sathekarliga-son  https://klinikfarmakoloji.com/aci-ilac/avrupada-klinik-arastirmalarin-50-si-eksik-bilgi-veriyor

Amaç: Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) 2025 yılında yayımladığı, klinik araştırma protokollerinin ve sonuçlarının kayıt sistemlerinde raporlanmasına ilişkin güncellenmiş rehberini, bu rehberin bilimsel dayanağı olan Chan ve arkadaşlarının Lancet Global Health'te yayımlanan makalesi ışığında eleştirel biçimde değerlendirmektir.

Yöntem: Bu çalışma, WHO rehberinin birincil kaynağı olan hakemli makale, ilgili SPIRIT 2025 protokol raporlama standardı ve konuya ilişkin tamamlayıcı kaynaklar (İngiltere düzenlemeleri, CTIS uygulama verileri, tarihsel uyum çalışmaları) taranarak hazırlanmış bir eleştirel derlemedir.

Bulgular: WHO'nun yeni rehberi, sonuç raporlaması için asgari sekiz maddelik bir çerçeve tanımlamakta ve bunu protokol düzeyinde SPIRIT 2025'in 34 maddelik kontrol listesiyle tamamlamaktadır. Ancak rehberin bağlayıcı bir yaptırım mekanizması içermemesi, kayıt sistemlerinin (ICTRP dahil) kendi kabul ettiği veri kalitesi sorunları ve CTIS gibi görece gelişmiş platformlarda dahi sonuç bildirim oranlarının düşük kalması (~%50 zamanında bildirim, ~%42 eksik bildirim), rehberin uygulanabilirliğine dair ciddi kuşkular doğurmaktadır. Yirmi yıl önce WHO'nun kendi minimum veri setine kayıt sistemi uyumunun medyan %70 (14/20 madde) düzeyinde kaldığını gösteren tarihsel veriler, bu kuşkuyu güçlendirmektedir.

Sonuç: WHO'nun 2025 rehberi metodolojik açıdan sağlam ve geniş bir paydaş uzlaşısına dayanmaktadır; ancak şeffaflığın fiilen sağlanması, ulusal düzeyde bağlayıcı mevzuat ve etkin denetim mekanizmalarının eşlik etmesine bağlıdır. Türkiye özelinde TİTCK'nin bu standardı izleme ve yaptırıma bağlama kapasitesi belirsizliğini korumaktadır.

Anahtar Kelimeler: klinik araştırma şeffaflığı, WHO, SPIRIT 2025, sonuç raporlama, kayıt sistemleri, TİTCK, yayın yanlılığı

1. Giriş

Klinik araştırmaların şeffaf raporlanması, kanıta dayalı tıbbın temel önkoşullarından biridir. Bir tedavi hakkındaki bilgimiz, yalnızca yayımlanan çalışmaların toplamından ibaret değildir; yayımlanmayan, gizlenen veya seçici biçimde raporlanan çalışmalar da o bilgi tabanının parçasıdır — üstelik genellikle gözden kaçan, ancak sonuçları en çok çarpıtan parçasıdır. Cochrane değerlendirmeleri, klinik araştırmaların yaklaşık %40–50'sinin hiçbir zaman yayımlanmadığını göstermektedir; bu oran, tek başına, mevcut kanıt sentezinin ne ölçüde eksik ve yanlı olabileceğinin bir göstergesidir.

Bu bağlamda WHO'nun 2025 yılında yayımladığı, klinik araştırma sonuçlarının kayıt sistemlerinde raporlanmasına ilişkin güncellenmiş rehberi önemli bir gelişme olarak değerlendirilmelidir. Rehberin bilimsel dayanağını oluşturan makale — Chan ve arkadaşlarının Lancet Global Health'te yayımladığı "Reporting summary results in clinical trial registries: updated guidance from WHO" başlıklı çalışma — konuyu yalnızca bir politika duyurusu düzeyinde değil, geniş bir danışma sürecine dayanan, metodolojisi açık bir bilimsel makale düzeyinde ele almaktadır.

Bu yazının amacı, söz konusu rehberi ve arkasındaki bilimsel gerekçeyi tanıtmakla sınırlı kalmayıp, rehberin uygulanabilirliğini eleştirel bir gözle sorgulamaktır. Zira klinik farmakoloji alanında uzun süredir gözlemlenen bir örüntü vardır: iyi tasarlanmış standartlar, bağlayıcı yaptırım ve etkin denetim mekanizmalarıyla desteklenmediği sürece, niyet beyanı düzeyinde kalmaya mahkûmdur. Bu yazıda bu örüntünün WHO'nun yeni rehberi için de geçerli olup olmadığı sorgulanmaktadır.

2. Rehberin Bilimsel Dayanağı: Chan ve Arkadaşları (2025)

Chan ve arkadaşlarının makalesi, WHO Bilim Bölümü'nden Ghassan Karam, Justin Pymento, Anna Laura Ross ve Vasee Moorthy ile birlikte, klinik araştırma metodolojisi alanının tanınmış isimleri olan Lisa Askie, Luiza da Silva, Ségolène Aymé, Christopher Marc Taylor ve Lotty Hooft'un ortak yazarlığında, Lancet Global Health'in 2025 yılı 13. cildinin 4. sayısında (e759–e768) yayımlanmıştır.

Makalenin metodolojik gücü, önerilerin araştırmacılar, hastalar, sponsorlar, fon sağlayıcılar, düzenleyici kurumlar, dergi editörleri, kayıt sistemi yöneticileri ve kamuoyunun katıldığı geniş bir danışma sürecinin ürünü olmasından kaynaklanmaktadır. Bu, standardın tek taraflı bir dayatma olmaktan çıkıp, sektörün farklı bileşenlerinin en azından ilke düzeyinde uzlaştığı bir çerçeveye dönüşmesi açısından önemlidir — nitekim standardın benimsenmesi ile standardın uygulanması arasındaki fark, aşağıda tartışılacağı gibi, bu makalenin de kabul ettiği bir zayıf halkadır.

2.1. Sonuç Raporlamasında Asgari Sekiz Madde

Makalenin en somut katkısı, bir çalışmanın sonuçlarının doğru yorumlanabilmesi için kayıt sistemlerinde asgari olarak yer alması gereken sekiz maddelik bir çerçeve tanımlamasıdır. Bu çerçeve, kayıt aşamasında zaten var olan yirmi maddelik WHO Trial Registration Data Set'ten (TRDS) ayrı, spesifik olarak sonuçların raporlanmasına yönelik bir standarttır. Öne çıkan unsurlar arasında katılımcıların temel özelliklerinin (yaş, cinsiyet ve hastalıkla ilgili diğer değişkenler) her kolda tanımlayıcı istatistiklerle raporlanması ve her önceden tanımlanmış sonlanım noktası için sonuçların ayrı ayrı, önceden belirlenmiş ölçüm değişkenleriyle sunulması yer almaktadır. Bu yaklaşım CONSORT 2025 önerileriyle örtüşmekte ve outcome switching'in — yani sonradan "başarılı" bir sonlanım noktasının öne çıkarılmasının — önünü yapısal olarak kapatmayı amaçlamaktadır.

2.2. SPIRIT 2025 ile Tamamlayıcılık

WHO'nun sonuç raporlama rehberiyle eşzamanlı olarak, protokol raporlaması için uzun süredir kullanılan SPIRIT (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials) kontrol listesi de güncellenmiştir. SPIRIT 2025, aynı yazar grubunun (Chan, Boutron, Hopewell, Moher, Schulz ve arkadaşları) katkısıyla, 317 kişinin katıldığı üç turlu bir Delphi süreci ve otuz uzmanın katıldığı bir konsensüs toplantısı sonucunda geliştirilmiş; JAMA, BMJ, Lancet, Nature Medicine ve PLOS Medicine'de eşzamanlı olarak yayımlanmıştır. SPIRIT 2025, bir araştırma protokolünde asgari olarak yer alması gereken 34 maddelik bir kontrol listesi sunmakta ve özellikle yeni bir "açık bilim" (open science) bölümü, zarar (harms) raporlamasına verilen ek vurgu ve hasta/kamu katılımına ilişkin yeni bir madde ile dikkat çekmektedir.

Bu iki standardın — protokol tarafında SPIRIT 2025, sonuç tarafında WHO'nun yeni rehberi — birlikte düşünülmesi önemlidir: biri araştırmanın önceden ne planladığını, diğeri araştırmanın sonunda ne bulduğunu şeffaf hale getirmektedir. Aradaki fark daraldıkça, sonradan veri "oynatılabilecek" alan da daralmaktadır. SPIRIT 2025'in tam kontrol listesi, bu yazının ekinde (Ek 1) sunulmuştur.

3. Eleştirel Değerlendirme

3.1. Kayıt Sistemlerinin Kendi İtirafı: ICTRP Örneği

WHO'nun kendi platformu olan International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP), teoride dünyanın en büyük klinik araştırma veri tabanıdır: 20 farklı kayıt sisteminden veri toplamakta, 1 milyondan fazla çalışma içermekte ve her yıl yaklaşık 70.000 yeni kayıt eklenmektedir. Ancak WHO'nun kendi rehberi, mevcut sistemin eksik kayıtlar, güncellenmeyen bilgiler, yanlış veriler ve sonuç girilemeyen kayıt sistemleri barındırdığını açıkça kabul etmektedir. Bu özeleştiri değerlidir, ancak aynı zamanda rahatsız edicidir: standardı belirleyen kurumun kendi altyapısı, standardın gerektirdiği veri kalitesini sağlayamamaktadır.

Bu sorunun yeni olmadığını göstermesi açısından tarihsel bir veri çarpıcıdır: WHO'nun 2006 versiyonundaki yirmi maddelik minimum veri setine kayıt sistemlerinin uyumunu inceleyen bir araştırma, kılavuz sunan kayıt sistemlerinin medyan uyumunun yirmi madde üzerinden on dört madde düzeyinde kaldığını, bazı sistemlerin ise yalnızca altı maddeye uyduğunu ortaya koymuştur. Yani "standart var ama uygulanmıyor" sorunu, 2025 rehberiyle birlikte ortaya çıkmış yeni bir mesele değildir; neredeyse yirmi yıldır süregelen, sistemik bir uygulama açığıdır.

3.2. Gelişmiş Platformlarda Bile Süren Uyumsuzluk: CTIS Örneği

Avrupa'nın Clinical Trials Information System'i (CTIS), protokol, karar belgeleri ve değerlendirme raporlarını yayımlaması bakımından WHO'nun önerilerine oldukça yakın, teknik olarak gelişmiş bir sistemdir. Ne var ki sonuç bildirimlerinde hâlâ büyük bir eksiklik söz konusudur: çalışmaların yalnızca yaklaşık yarısı sonuçlarını zamanında bildirmekte, yaklaşık %42'si ise gerekli sonuçları tam olarak bildirmemektedir. Bu veri, sorunun teknik altyapı değil, sponsor uyumu ve yaptırım eksikliği olduğunu açıkça göstermektedir — CTIS örneği, en iyimser senaryoda bile "iyi tasarlanmış bir sistem, kendiliğinden yüksek uyum üretmez" önermesini doğrulamaktadır.

3.3. Rehberin Yapısal Zayıflığı: Bağlayıcılığın Yokluğu

WHO'nun rehberinin belki de en belirgin zayıf yönü budur: rehber, ne yapılması gerektiğini ayrıntılı biçimde tanımlarken, yapılmadığında ne olacağı konusunda hiçbir bağlayıcı yaptırım getirmemektedir. Chan ve arkadaşlarının makalesi bunu örtük biçimde kabul etmekte; rehberin etkisinin, kayıt sistemlerinin standardı fiilen uygulamasına, araştırmacı ve sponsorların geniş çaplı gönüllü uyumuna, ayrıca fon sağlayıcıların, düzenleyicilerin, yasa koyucuların, etik kurulların, hasta örgütlerinin ve dergilerin bu rehberi benimsemesine bağlı olduğunu belirtmektedir. Başka bir deyişle, rehberin kendisi bir zorunluluk değil, geniş bir ekosistemin gönüllü uyumuyla anlam kazanan bir çerçevedir.

Buna karşın İngiltere'nin 2025 düzenlemeleri, WHO önerilerinin ötesine geçerek somut bir yaptırım mekanizması getirmiştir: araştırmanın kaydedilmemesi ve sonuçların 12 ay içinde yayımlanmaması, gelecekte yapılacak yeni klinik araştırmaların onayını etkileyebilecek bir uyumsuzluk nedeni haline getirilmiştir. Bu karşılaştırma, şeffaflığın gerçek anlamda hayata geçirilebilmesi için gerekli olan formülü açıkça ortaya koymaktadır: şeffaflık standardı + bağlayıcı yaptırım. WHO'nun rehberi bu formülün yalnızca ilk bileşenini sağlamaktadır.

3.4. Metodolojik Bir Sınırlılık: SPIRIT'in Kendi Kabul Ettiği Sınır

SPIRIT 2025'in yazarları da kendi standartlarının bir sınırını açıkça belirtmektedir: kontrol listesi, protokolün tasarım kalitesini değil, tanımlama eksiksizliğini değerlendirmeye yöneliktir. Kötü tasarlanmış bir çalışmanın protokolü, kendi yetersiz tasarımını eksiksiz biçimde tanımlayarak SPIRIT 2025'in tüm maddelerini "karşılayabilir." Bu, standardın şeffaflık sağlamakla birlikte, araştırma kalitesini garanti etmediğini gösteren önemli bir ayrımdır — klinik farmakolojide sıklıkla vurgulanması gereken bir noktadır: doğrulanabilirlik, kalitenin yerine geçmez; yalnızca kalitenin denetlenebilir olmasını sağlar.

4. Türkiye Açısından Değerlendirme

Türkiye'de klinik araştırmaların önemli bir kısmı uluslararası çok merkezli çalışmalardır; dolayısıyla WHO standartlarının benimsenmesi, protokollerin erişilebilirliğini, istatistiksel analiz planlarının denetlenebilirliğini ve etik kurul kararlarının şeffaf değerlendirilebilirliğini artırma potansiyeli taşımaktadır. Ancak yukarıda özetlenen uluslararası deneyim, yalnızca rehberlerin benimsenmesinin yeterli olmadığını açıkça göstermektedir.

Chan ve arkadaşlarının önerdiği sekiz maddelik asgari sonuç raporlama çerçevesi, ulusal düzeyde uygulanabilir, somut ve denetlenebilir bir kontrol listesi sunmaktadır. Ancak Türkiye'de bu düzeyde bir asgari standardın — hangi kurum tarafından, hangi mekanizmayla, hangi yaptırımla izleneceği belirsiz kaldığı sürece — yalnızca "iyi niyet beyanı" olmaktan öteye geçmesi zor görünmektedir. TİTCK'nin klinik araştırma mevzuatını ve uygulamalarını bu ilkeler doğrultusunda güçlendirmesi, sonuç bildirimlerini aktif olarak izlemesi ve uyumsuzluk durumunda etkili yaptırımlar uygulaması gerekmektedir. Ülkemizde bir EPAR-benzeri kamuya açık değerlendirme raporu sisteminin bulunmaması, bu şeffaflık açığının yalnızca klinik araştırma sonuçlarıyla sınırlı olmadığını, ilaç değerlendirme sürecinin bütününe yayıldığını göstermektedir.

5. Sonuç ve Öneriler

WHO'nun 2025 rehberi ve bu rehberin arkasındaki Chan ve arkadaşlarının Lancet Global Health'te yayımlanan makalesi, SPIRIT 2025'in protokol tarafındaki güncellemesiyle birlikte değerlendirildiğinde, klinik araştırma şeffaflığında önemli bir paradigma değişikliğini temsil etmektedir. İlk kez yalnızca sonuçların değil, protokollerin, istatistiksel analiz planlarının ve asgari sekiz maddelik bir sonuç raporlama çerçevesinin sistematik biçimde kamuya açılması küresel bir standart olarak tanımlanmıştır.

Bununla birlikte, bu yazıda ortaya konan eleştirel değerlendirme, tek başına bir şeffaflık çağrısının yeterli olmadığını göstermektedir. Hem CTIS gibi teknik olarak gelişmiş platformlarda sonuç raporlamasının istenen düzeye ulaşamaması, hem de yirmi yıl önceki WHO minimum veri setine uyumun bugüne kadar hâlâ tam sağlanamamış olması, standardın varlığının uygulamayı garanti etmediğini göstermektedir. Gerçek ilerleme ancak zorunlu raporlama, etkin izleme ve uygulanabilir yaptırımların birlikte hayata geçirilmesiyle mümkün olacaktır.

Bu çerçevede, Türkiye için şu öneriler öne çıkmaktadır:

• TİTCK'nin, WHO'nun sekiz maddelik sonuç raporlama çerçevesini ve SPIRIT 2025'in 34 maddelik protokol kontrol listesini, klinik araştırma başvuru ve onay süreçlerine resmi bir gereklilik olarak dahil etmesi;
• Sonuç bildirim oranlarının ulusal düzeyde izlenmesi ve düzenli olarak kamuoyuyla paylaşılması;
• Bildirim yükümlülüğüne uyulmamasının, yeni araştırma onaylarını etkileyebilecek bir uyumsuzluk kriteri haline getirilmesi (İngiltere örneğinde olduğu gibi); yani sonuçları açık olarak bildirmeyenlere klinik araştırma yapmalarının önlenmesi.
• EPAR-benzeri bir kamuya açık değerlendirme raporu sisteminin oluşturulması.

Bu adımlar atılmadığı sürece, WHO'nun güçlü ve bilimsel olarak sağlam rehberi, uluslararası literatürde sıkça rastlanan bir kalıbı tekrarlama riski taşımaktadır: iyi tasarlanmış ama uygulanmayan standart.

Kaynaklar

• Chan AW, Karam G, Pymento J, Askie LM, da Silva LR, Aymé S, Taylor CM, Hooft L, Ross AL, Moorthy V. Reporting summary results in clinical trial registries: updated guidance from WHO. Lancet Glob Health. 2025;13(4):e759–e768. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(24)00514-X
• Chan AW, Boutron I, Hopewell S, Moher D, Schulz KF, Collins GS, et al. SPIRIT 2025 statement: updated guideline for protocols of randomised trials. BMJ. 2025;389:e081660 (eşzamanlı yayın: PLOS Med. 2025;22(4):e1004589). https://doi.org/10.1136/bmj-2024-081660
• TranspariMED. New WHO rules: Protocols and results of all clinical trials must be published within 12 months. https://www.transparimed.org/single-post/new-who-rules-protocols-and-results-of-all-clinical-trials-must-be-published-within-12-months
• TranspariMED. New UK law will require all clinical trials to rapidly report results. https://www.transparimed.org/single-post/uk-clinical-trial-law
• UK Parliament Committees, written evidence. https://committees.parliament.uk/writtenevidence/40973/html/
• GOV.UK. Clinical trials for medicines: ending a clinical trial. https://www.gov.uk/guidance/clinical-trials-for-medicines-ending-a-clinical-trial
• Compliance of clinical trial registries with the World Health Organization minimum data set: a survey. PMC2734552.
• World Health Organization. WHO Trial Registration Data Set (TRDS). https://www.who.int/clinical-trials-registry-platform

Ek 1. SPIRIT 2025 Protokol Kontrol Listesi — Özet Tablo

Aşağıdaki tablo, SPIRIT 2025'in 34 maddelik kontrol listesinin bölüm ve madde başlıkları düzeyinde özetlenmiş, yazar tarafından Türkçeleştirilmiş bir uyarlamasıdır. Tam madde metinleri, örnekler ve açıklamalar için SPIRIT 2025 Açıklama ve Ayrıntılandırma belgesine (consort-spirit.org) başvurulması önerilir.